Анализ экспрессии иммуногистохимических первичным гиперпаратиреозом маркеров в ткани околощитовидных желез у больных

Рогозин Д.С.; Сергийко С.В.; Рогозина А.А.

2017, том 20, №3 УДК: 616.447-089.87

АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ТКАНИ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ

Рогозин Д. С., Сергийко С. В., Рогозина А. А.

Кафедра общей хирургии, ФГБОУ ВО «Южно-уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Челябинск, 454092, Россия

Для корреспонденции: Рогозин Дмитрий Сергеевич, ассистент кафедры Общей хирургии, Южно-Уральский государственный медицинский университет; адрес: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, д.64, e-mail: [email protected] For correspondence: Rogozin Dmitriy Sergeevich, assistant of General surgery department, FGBOU VO "South Ural State Medical University"; Adress: 454092, Chelyabinsk, Vorovskogo st., 64, e-mail: [email protected]

Information about authors: Rogozin D. S. http://orcid.org/0000-0002-6199-2141 Sergiyko S. V. https://orcid.org/0000-0001-6694-9030 Rogozina A. A. https://orcid.org/0000-0003-2112-3862

РЕЗЮМЕ

Цель исследования. Изучить выраженность экспрессии иммуногистохимических маркеров в ткани околощитовидных желёз (ОЩЖ) при первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ), а также связь экспрессии маркеров с гистологическим вариантом ОЩЖ.

В проспективное исследование включены 77 больных, оперированных по поводу ПГПТ. Проведено патоморфологическое исследование удалённых ОЩЖ. Оценивали морфологический вариант ОЩЖ и экспрессию иммуногистохимических маркеров Ki-67, циклина Д1, p53, виментина и CD4.

Наиболее часто, в 50 (64,9%) случаях выявляли аденому из главных паратиреоцитов. Гиперплазия ОЩЖ обнаружена у 8 (10,4%) больных. Светлоклеточная аденома выявлена у 6 (7,8%), темноклеточная у 1 (1,3%), оксифильная у 2 (2,6%), смешанного состава у 8 (10,4%), солидно-трабекулярная аденома - у 2 больных (2,6%). Экспрессия Циклина Д1 в ткани ОЩЖ равнялась 70%, р53 - 11%, ki-67 - 1%, CD4 - 10%. Экспрессия виментина составила: 1 степень - 6,7%, 2 степень - 40%, 3 степень - 51,1%, 4 степень - 2,2%. Экспрессия циклина Д1 при аденоме из главных паратиреоцитов составила 80%, при гиперплазии ОЩЖ - 1% (р=0,02). Экспрессия ki-67 при аденоме из главных паратиреоцитов превышала данный показатель при аденоме смешанного строения (2% против 0,75%, р=0,02). При аденоме из главных паратиреоцитов экспрессия виментина была выше, чем при светлоклеточной аденоме (р=0,047).

Наиболее распространёнными морфологическими вариантами ОЩЖ при ПГПТ являются аденома из главных паратиреоцитов и гиперплазия. Морфологическим признаком, позволяющим различить аденому и гиперплазию ОЩЖ, является большая экспрессия ИГХ-маркера Циклина-Д1 в ткани аденом ОЩЖ, что может использоваться в качестве дифференциально-диагностического критерия, позволяющего прогнозировать рецидивы и эффективность хирургического лечения больных ПГПТ.

Ключевые слова: аденома околощитовидной железы, гиперплазия околощитовидных желёз, иммуногистохимия, первичный гиперпаратиреоз, циклин Д1;

EXPRESSION OF IMMUNOHISTOCHEMICAL MARKERS IN THE TISSUE OF PARATHYROID GLANDS IN PATIENTS WITH PRIMARY HYPERPARATHYROIDISM

Rogozin D. S., Sergiyko S. V., Rogozina A. A.

South Ural State Medical University, General surgery department, Chelyabinsk, Russia

SUMMARY

Purpose. Analysis of the expression of immunohistochemical markers in the tissue of parathyroid glands (PTG) with primary hyperparathyroidism (PHPT), as well as the relationship of expression of markers with the histological variant of the PTG.

A prospective study included 77 patients surgically treated for PHPT. Pathomorphological examination of PTG was carried out. The morphological variant of the PTG and the expression of the immunohistochemical markers Ki-67, cyclin D1, p53, vimentin and CD4 were evaluated.

Most often, in 50 (64.9%) cases, chief-cell adenoma was detected. Hyperplasia of the PTG was found in 8 (10.4%) patients. The light-cell adenoma was detected in 6 (7.8%), dark-cell - in 1 (1.3%), oxyphilic in 2 (2.6%), mixed composition in 8 (10.4%), solid-trabecular adenoma - in 2 cases (2.6%). Expression of Cyclin D1 in the PTG tissue was 70%, p53 - 11%, ki-67 - 1%, CD4 - 10%. Expression of vimentin was: 1 degree - 6.7%, 2 degree - 40%, 3 degree - 51.1%, 4 degree - 2.2%. Expression of cyclin D1 in the chief-cell adenoma was 80%, in the hyperplasia of the PTG - 1% (p = 0.02). Expression of ki-67 in the chief parathyroid cells exceeded this marker for the adenoma of mixed structure (2% vs. 0.75%, p = 0.02). In the chief-cell adenoma vimentin expression was significantly higher than in the clear cell adenoma (p = 0.047).

The most common morphological variants of the PTG in PHPT are chief-cell adenoma and hyperplasia. The

morphological sign, which makes it possible to distinguish between adenoma and hyperplasia of the PTG, is a large expression of the Cyclin-D1 in the adenoma tissue, which can be used as a differential diagnostic criterion that predicts relapses and the effectiveness of surgical treatment of PHPT patients.

Key words: cyclin D1, immunohistochemistry, parathyroid adenoma, parathyroid hyperplasia, primary hyperparathyroidism;

Эффективность хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) достаточно высока и составляет 95-98%, а частота осложнений не превышает 1-2% [1]. Среди факторов, влияющих на результаты операции, особое место занимают морфологические изменения гиперсекретирую-щих околощитовидных желёз. При одиночной аденоме ОЩЖ частота неэффективных операций минимальна и составляет 1,3%, при синхронной гиперплазии ОЩЖ операция оказывается неэффективной в 2,2% случаев, при наличии двух самостоятельных аденом ОЩЖ симптомы ПГПТ после операции сохраняются у 4% больных [2].

Морфологическая картина ОЩЖ при ПГПТ достаточно хорошо изучена, равно как и разнообразные варианты клинической картины заболевания. Однако ясного понимания взаимосвязи морфологии ОЩЖ и патогенеза ПГПТ на данный момент не достигнуто. В особенности это касается объяснения причин разнообразия клинических форм ПГПТ. В большинстве наблюдений основным гистологическим вариантом ПГПТ является аденома из главных паратиреоцитов (80-90% случаев). Гиперплазия ОЩЖ встречается у 10-20% пациентов [3]. Обнаружение при морфологическом исследовании гиперплазии ОЩЖ коррелирует с большей частотой неэффективности оперативного вмешательства, что объясняется, вероятно, не выявленным вовлечением в патологический процесс оставшихся околощитовидных желез [4]. Учитывая этот факт, очевидна потребность в определении надёжных критериев, позволяющих морфологически отличить аденому от гиперплазии ОЩЖ.

Гистологические отличия аденомы ОЩЖ от гиперплазии незначительны. Главными из них являются наличие чётко выраженной капсулы, клеточный полиморфизм, наличие узелков и митозов [5]. Считается, что аденома, как правило, представляет собой моноклональную истинную опухоль, тогда как гиперплазия ОЩЖ в основе своей имеет поликлональный рост, развиваясь под действием различных внешних факторов [6].

Особый интерес представляет изучение связи клинической формы ПГПТ с молекулярно-генети-ческим составом ткани аденомы ОЩЖ. Генетическая детерминированность развития ПГПТ была продемонстрирована ранее [7]. При этом связь различных молекулярно-генетических особенностей с клиническим фенотипом ПГПТ подробно не изучалась. Технология выявления отдельных антигенов в тканях иммуногистохимическим методом

на сегодняшний день достаточно совершенна. Однако значение отдельных ИГХ-маркеров и их соотношения известно не всегда. Так, ранее уже отмечалось, что набор нуклеиновых кислот и белков в здоровой и аденоматозно изменённой ткани ОЩЖ существенно отличается [8].

Циклин Д1 играет важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток и жизненно необходим для нормального развития органов, повышенная же его экспрессия определяется при злокачественных новообразованиях [9]. Гиперэкспрессия CD1 по данным разных авторов выявляется в 5-85% случаев спорадического ПГПТ [10], отвечая за увеличение частоты митозов и рост аденоматоз-ной ткани.

p53-тумор-супрессорный ген кодирует синтез белка, угнетающего пролиферацию клеток и защищающего ткани от развития новообразований. Его накопление в ядрах клеток является ответом на гиперпролиферацию и выявляется при самых различных неопластических процессах [11]. Сообщений о взаимосвязи экспрессии р53 в ткани ОЩЖ с клинической картиной ПГПТ в литературе не обнаружено.

CD4 - трансмембранный гликопротеин, являющийся отличительной чертой Т-хелперов. Роль CD4 в патогенезе неопластических заболеваний ОЩЖ практически не изучена. Антиген CD4 определялся как в нормальных, так и изменённых ОЩЖ. Хотя функциональное значение CD4 в ОЩЖ не известно, авторы полагают, что этот фактор может играть роль в Са-регулируемом высвобождении паратгормона [12].

Виментин представляет собой протеин, входящий в состав промежуточных филаментов. Обнаружение виментина, а не кератина в эпителиальных тканях считается признаком эпителиально-мезенхимальной трансформации и характерна для злокачественных опухолей. В ткани ОЩЖ вимен-тин обнаруживается только в стромальных клетках [13]. Ю-67 также является маркером клеточной пролиферации, наблюдаясь только в ядрах клеток, вовлечённых в митоз. Поэтому оценка экспрессии данного маркера широко используется для оценки выраженности пролиферации, в особенности при злокачественных опухолях [14].

Целью нашего исследования было изучить выраженность экспрессии иммуногистохимических маркеров в ткани ОЩЖ при ПГПТ, а также связь экспрессии маркеров с гистологическим вариантом ОЩЖ.

2017, том 20, №3

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа выполнена на кафедре общей хирургии ЮУГМУ на базе МАУЗ ОТКЗ Челябинской городской клинической больницы №1. В проспективное исследование включены 77 больных, оперированных по поводу ПГПТ.

Обследование больных и хирургическое лечение проводили во II хирургическом отделении МАУЗ ОТКЗ ГКБ №1 г. Челябинска (Областной центр эндокринной хирургии). Операции выполняли с использованием доступа, аналогичного доступу при операциях на ЩЖ. Проводили ревизию зон типичного расположения ОЩЖ. После локализации поражения, удаляли одну или несколько патологически изменённых ОЩЖ.

Патоморфологическое и иммуногистохими-ческое исследование проводили на базе ОГУЗ Челябинского областного патологоанатомического бюро. Патоморфологическое исследование было осуществлено с использованием окраски гематоксилин эозин.

Иммуногистохимическое исследование выполнено на депарафинизированных срезах вручную с использованием моноклональных антител фирмы Dako (Дания) — Ki-67 (MIB-1), Cyclin D1 (EP12), p53 (DO-7), и моноклональных антител фирмы Cell Marque (США) — Vimentin (V9), CD4 (SP35). Обработка материала осуществлена с использованием раствора Antigen Retrival Buffer (Spring Biosciences) в водяной бане ULAB (UT-4311) в течение 30 минут при температуре 93°C. Иммуногистохимическое окрашивание проведено в соотвествии с рекомендуемым протоколом для каждого антитела. Анализ результатов иммуногистохимического исследования ядерных маркеров выполнен с использованием шкалы Allred scoring system. Мембранные и цитоплазматические маркеры оценивались по интенсивности экспрессии.

Статистический анализ полученных результатов производили с помощью программного комплекса STATISTICA 11. Принадлежность распределения признаков к нормальному теоретическому распределению определяли при помощи критерия Шапиро-Уилка. Для описательной статистики при распределении, отличном от нормального определяли медиану и интерквартильный размах. Для долей оценивали доверительный интервал (доверительная вероятность 0,95). Для сравнения двух независимых выборок при распределении отличном от нормального применяли U-критерий Манна-Уитни. Для сравнения более двух независимых выборок, распределение признака в которых не соответствовало нормальному, применяли ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование вошли 77 пациентов, у которых в ходе предшествовавшего обследования установили диагноз первичного гиперпаратиреоза. Количество женщин среди них составило 69 (89,6%) (ДИ, 79,2-92,7%), мужчин - 8 (10,4%) (ДИ, 7,3-20,8%) человек.

При световой микроскопии наиболее часто, в 50 (64,9%) (ДИ, 53,2-75,5%) случаях выявляли аденому из главных паратиреоцитов. У женщин данный гистологический вариант аденомы ОЩЖ был встречен в 43 (62,3%) (ДИ, 49,8-73,7%) случаях, тогда как среди мужчин аденомы из главных пара-тиреоцитов обнаружены у 7 из 8 пациентов (87,5%) (ДИ, 47,4-99,7%), но данное отличие не стало статистически значимым (р=0,3).

Гиперплазия ОЩЖ обнаружена у 8 (10,4%) (ДИ, 4,6-19,5%) больных. Среди женщин гиперплазию ОЩЖ выявили у 7 (10,1%) (ДИ, 4,2-19,8%) пациенток, среди мужчин гиперплазия выявлена только у 1 (12,5%) (ДИ, 0,3-52,7%) больного; данное отличие не стало статистически значимым (р=0,69).

Другие гистологические варианты у мужчин в отличие от женщин не встречались. Светлокле-точная аденома выявлена у 6 (7,8%) (ДИ, 2,9-16,2%) пациенток, у 1 пациентки выявлена темноклеточ-ная аденома (1,3%) (ДИ, 0,03-7%), у 2 - оксифильная аденома (2,6%) (ДИ, 0,3-9,1%). Аденомы смешанного состава выявлены у 8 больных (10,4%) (ДИ, 4,619,5%). Солидно-трабекулярные аденомы выявлены у 2 больных (2,6%) (Ди, 0,3-9,1%).

Относительно морфологического варианта патологически изменённых околощитовидных желёз наши данные соответствуют литературным, согласно которым аденома из главных паратиреоци-тов преобладает среди морфологических вариантов ПГПТ, встречаясь в 80-90% случаев [3].

С целью определения иммуногистохимическо-го профиля ткани околощитовидных желёз при первичном гиперпаратиреозе нами определена экспрессия следующих маркеров: циклин Д1, р53, СБ4, УтепИп, Н-67. Данные исследования были выполнены у 44 пациентов.

Распределение показателя экспрессии цикли-на Д1 у больных ПГПТ отличалось от нормального (р<0,001), поэтому для анализа применялись непараметрические статистические методы. Показатель варьировал от 0 до 100% с медианой 70% (ИР, 2580%).

Экспрессия р53 варьировала от 0 до 90%, медианой стало значение 11%, интерквартильный размах - 1-30%. Маркер Н-67 в целом присутствовал в ткани околощитовидных желёз в незначительном количестве. Показатель его экспрессии варьировал от 0 до 5%, медиана равнялась 1%, интерквартиль-ный размах - 0,2-2%. Экспрессия маркера СБ4 в

ткани околощитовидных желёз варьировала от 0 до 90%. Медианой данного показателя стало значение 10%, интерквартильный размах - 0-31,5%.

Экспрессия Виментина, характеризующая мезенхимальный компонент ткани ОЩЖ, оценивалась нами полуколичественным способом; выраженность экспрессии оценивали при помощи порядковой шкалы, состоящей из 4 степеней выраженности (1 - отсутствие экспрессии, 2 - слабая экспрессия, 3 - умеренная экспрессия, 4 - сильная экспрессия). Была установлена следующая частота выраженности экспрессии виментина: 1 степень - 3 (6,7%; ДИ - 1,4-18,3%) пациента, 2 степень - 18 (40%; ДИ - 25,7-55,7%), 3 степень - 23 (51,1%; ДИ - 35,866,3%), 4 степень - 1 (2,2%; ДИ - 0,06-11,8).

Также нами были рассмотрены иммуногисто-химические характеристики ткани ОЩЖ в зависимости от варианта гистологического строения удалённой ОЩЖ по данным световой микроскопии. Экспрессия циклина Д1 при наличии аденомы из главных паратиреоцитов в среднем (медиана) составила 80% (ИР, 40-90%). При гиперплазии ОЩЖ медиана экспрессии циклина Д1 была значительно меньше и составила 1% (ИР, 0-2%). При светлокле-точной, тёмноклеточной и оксифильной аденомах медиана равнялась 65% (ИР, 60-98%), 20% (1 наблюдение) и 75% (ИР, 70-80%) соответственно. При смешанной аденоме медиана равнялась 65% (ИР, 31-77,5%). Статистически значимым в отношении экспрессии циклина Д1 стало отличие между аденомой из главных паратиреоцитов и гиперплазией ОЩЖ (р=0,02), при аденоме из главных паратирео-цитов она была статистически значимо выше.

Медиана экспрессии Н-67 при аденоме из главных паратиреоцитов равнялась 2% (ИР, 1-3%), при гиперплазии ОЩЖ данный показатель составил 2,5% (ИР, 0-5%), при светлоклеточной аденоме -1,05% (ИР, 0,1-2,5%), при темноклеточной аденоме - 2% (1 наблюдение), при оксифильной аденоме -1,05% (ИР, 0,1-2%), при смешанной аденоме - 0,75% (ИР, 0,1-1%). Обнаружено статистически значимое отличие между аденомой из главных паратиреоци-тов и аденомой смешанного строения - при аденоме из главных паратиреоцитов данный показатель был значимо выше (р=0,02).

Экспрессия p53 при аденоме из главных паратиреоцитов составила в среднем 11,5% (ИР, 1-45%), при гиперплазии ОЩЖ - 0% (ИР, 0-0%), при свет-локлеточной аденоме - 16,75% (ИР, 6,25-24%), при темноклеточной аденоме - 40% (1 наблюдение), при оксифильной аденоме - 25% (ИР, 10-40%), при аденоме смешанного строения - 8% (ИР, 3-27,5%). Статистически значимых отличий между гистологическими вариантами в отношении экспрессии р53 выявлено не было, хотя на уровне тенденции

можно отметить полное отсутствие экспрессии показателя среди больных с гиперплазией ОЩЖ.

Маркер CD4 обнаружил следующую экспрессию в зависимости от гистологического варианта: при аденоме из главных паратиреоцитов медиана составила 10% (ИР, 0-30%), при гиперплазии ОЩЖ

- 17,5% (5-30%), при светлоклеточной аденоме -80% (ИР, 15-80%), при темноклеточной аденоме

- 5% (1 наблюдение), при оксифильной аденоме

- 20% (ИР, 0-40%), при смешанной аденоме - 16% (ИР, 2,5-31,5%). Статистически значимых отличий между гистологическими вариантами в отношении экспрессии CD4 выявлено не было.

Экспрессия виментина при аденоме из главных паратиреоцитов была распределена следующим образом: 1 степень - 2 (7,7%; ДИ - 1-25,1%), 2 степень - 8 (30,8%; ДИ - 14,3-51,8%), 3 степень - 15 (57,7%; ДИ - 36,9-76,7%), 4 степень - 1 (3,8%; ДИ -0,1-19,6%). При гиперплазии: 2 степень - 1 (50%; ДИ

- 1,3%-98,7%), 3 степень - 1 (50%; ДИ - 1,3%-98,7%). При светлоклеточной аденоме: 1 степень - 1 (25%; ДИ - 0,6%-80,6%), 2 степень - 3 (75%; ДИ - 19,4%-99,4%). При темноклеточной аденоме: 2 степень - 1 наблюдение. При оксифильной аденоме: 3 степень

- 2 (100%; ДИ - 15,8-100%). При смешанной аденоме: 2 степень - 4 (50%; ДИ - 15,7%-84,3%), 3 степень

- 4 (50%; ДИ - 15,7%-84,3%). При аденоме из главных паратиреоцитов экспрессия виментина была значимо выше, чем при светлоклеточной аденоме (р=0,047), других значимых отличий не было.

Таким образом, при анализе экспрессии им-муногистохимических маркеров в ткани ОЩЖ у больных ПГПТ была обнаружена большая выраженность Циклина Д1 в ткани аденом из главных паратиреоцитов по сравнению с гиперплазией ОЩЖ.

Обнаруженные среднее значение и высокая вариабельность экспрессии Циклина Д1 соответствуют литературным данным, согласно которым гиперэкспрессия Циклина Д1 определяется в 5-85% случаев спорадического ПГПТ [10, 15]. При этом экспрессия циклина Д1 была намного выше при аденоме из главных паратиреоцитов, чем при гиперплазии. В отношении экспрессии Циклина Д1 в ткани гиперплазии ОЩЖ данные литературы противоречивы. По данным одних авторов частота гиперэкспрессии маркера при гиперплазии достаточно высока и составляет 61% [16], тогда как другие не определяют данный маркер вовсе [15]. Наши данные подтверждают вторую точку зрения, которая объясняется с позиции патологии опухолевого роста, в которой Циклин Д1 принимает активное участие, отвечая за пролиферацию, митозы и другие факторы опухолевого роста [9]. В то же время известно, что только аденома ОЩЖ является истинной опухолью, что и объясняет большую

2017, том 20, №3

экспрессию циклина Д1 в ткани аденом и отсутствие - при гиперплазии.

В отношении маркера р53 литературные данные сообщают о значительно более высокой экспрессии p53 в ткани ОЩЖ, чем было установлено нами. Она выявлялась в 36-52% аденом ОЩЖ и в 42-67% диффузных гиперплазий [17], что вероятно связано с различием в методиках измерения и трактовки результатов исследований. Между тем, Szende B. и соавторы сообщают о том, что цито-плазматическая экспрессия р53 обнаруживается в 6% аденом ОЩЖ, и 4% диффузных гиперплазий, а ядерная экспрессия р53 выявлена в 8% аденом и 6% диффузных гиперплазий [18].

Экспрессия маркера ki-67 выявлена нами у 1% больных. По данным литературы, при аденоме ОЩЖ данный показатель составляет 3-4%, а в нормальной ткани ОЩЖ не определяется вовсе [19]. Другие авторы также отмечали большую выраженность экспрессии ki-67 при патологических процессах ОЩЖ по сравнению со здоровой тканью, но не выявили существенных отличий гиперплазии от аденомы [20], что подтверждается и нашими данными.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наиболее распространёнными морфологическими вариантами ОЩЖ при ПГПТ являются аденома из главных паратиреоцитов и гиперплазия. Морфологическим признаком, позволяющим различить аденому и гиперплазию ОЩЖ, является большая экспрессия ИГХ-маркера Циклина-Д1 в ткани аденом ОЩЖ, что объясняется патогенезом опухолевого роста, в котором циклин Д1 отвечает за пролиферацию. Данный признак может использоваться в качестве дифференциально-диагностического критерия, позволяющего прогнозировать рецидивы и эффективность хирургического лечения больных ПГПТ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Quiriny M, Moreau M, Alexiou J, Andry G. Parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism: retrospective study of 167 patients, experience in Jules Bordet Institute. Acta Chir Belg. 2014;114(2):118-24.

2. Russell CFJ, Dolan SJ, Laird JD. Randomized clinical trial comparing scan-directed unilateral versus bilateral cervical exploration for primary hyperparathyroidism due to solitary adenoma. Br J Surg. 2006 Apr;93(4):418-21.

3. Grimelius L, Johansson H. Pathology of parathyroid tumors. Semin Surg Oncol. 1997;13(2):142-54.

4. Madsen AR, Rasmussen L, Godballe C. Risk factors for treatment failure in surgery for primary

hyperparathyroidism: the impact of change in surgical strategy and training procedures. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016 Jun;273(6):1599-605.

5. Ghandur-Mnaymneh L, Kimura N. The parathyroid adenoma. A histopathologic definition with a study of 172 cases of primary hyperparathyroidism. Am J Pathol. 1984 Apr;115(1):70-83.

6. Corrado KR, Andrade SC, Bellizzi J, D'Souza-Li L, Arnold A. Polyclonality of Parathyroid Tumors in Neonatal Severe Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res. 2015 Oct;30(10):1797-802.

7. Dwight T, Twigg S, Delbridge L, Wong FK, Farnebo F, Richardson AL. Loss of heterozygosity in sporadic parathyroid tumours: involvement of chromosome 1 and the MEN1 gene locus in 11q13. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Jul;53(1):85-92.

8. Varshney S, Bhadada SK, Arya AK, Sharma S, Behera A, Bhansali A. Changes in parathyroid proteome in patients with primary hyperparathyroidism due to sporadic parathyroid adenomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 0ct;81(4):614-20.

9. Sicinski P, Donaher JL, Parker SB, Li T, Fazeli A, Gardner H. Cyclin D1 provides a link between development and oncogenesis in the retina and breast. Cell. 1995 Aug 25;82(4):621-30.

10. Varshney S, Bhadada SK, Saikia UN, Sachdeva N, Behera A, Arya AK. Simultaneous expression analysis of vitamin D receptor, calcium-sensing receptor, cyclin D1, and PTH in symptomatic primary hyperparathyroidism in Asian Indians. Eur J Endocrinol. 2013 Jul;169(1):109-16.

11. Levine AJ, Finlay CA, Hinds PW. P53 is a tumor suppressor gene. Cell. 2004 Jan 23; 116(2 Suppl):S67-9, 1 p following S69.

12. Hellman P, Karlsson-Parra A, Klareskog L, Ridefelt P, Bjerneroth G, Rastad J. Expression and function of a CD4-like molecule in parathyroid tissue. Surgery. 1996 Dec;120(6):985-92.

13. Hoefler H, Denk H, Lackinger E, Helleis G, Polak JM, Heitz PU. Immunocytochemical demonstration of intermediate filament cytoskeleton proteins in human endocrine tissues and (neuro-) endocrine tumours. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1986;409(5):609-26.

14. Dowsett M, Nielsen TO, A'Hern R, Bartlett J, Coombes RC, Cuzick J. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer working group. J Natl Cancer Inst. 2011 Nov 16;103(22):1656-64.

15. Hemmer S. Cytogenetic and molecular genetic alterations in thyroid and parathyroid tumors. University of Helsinki; 2002. 83 p.

16. Vasef MA, Brynes RK, Sturm M, Bromley C, Robinson RA. Expression of cyclin D1 in parathyroid carcinomas, adenomas, and hyperplasias: a paraffin immunohistochemical study. Mod Pathol. 1999 Apr;12(4):412-6.

17. Ricci F, Mingazzini PL, Sebastiani V, D'Erasmo E, Letizia C, De Toma G. P53 as a marker of differentiation between hyperplastic and adenomatous parathyroids. Ann Diagn Pathol. 2002 Aug;6(4):229-35.

18. Szende B, Farid P, Vegso G, Perner F, Kopper L. Apoptosis and P53, Bcl-2 and Bax gene expression in parathyroid glands of patients with hyperparathyroidism. Pathol Oncol Res. 2004;10(2):98-103.

19. Zhao L, Liu J-M, He X-Y, Zhao H-Y, Sun L-H, Tao B. The changing clinical patterns of primary hyperparathyroidism in Chinese patients: data from 2000 to 2010 in a single clinical center. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):721-8.

20. Paydas S, Acikalim A, Kaya B, Bicer BH, Ulker M, Demircan O. Expression of p53, Ki67, epidermal growth factor receptor, transforming growth-factora, and p21 in primary and secondary hyperparathyroidism. Indian J Endocrinol Metab. 2014 Nov;18(6):826-30.

REFERENCES

1. Quiriny M, Moreau M, Alexiou J, Andry G. Parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism: retrospective study of 167 patients, experience in Jules Bordet Institute. Acta Chir Belg. 2014;114(2):118-24.

2. Russell CFJ, Dolan SJ, Laird JD. Randomized clinical trial comparing scan-directed unilateral versus bilateral cervical exploration for primary hyperparathyroidism due to solitary adenoma. Br J Surg. 2006 Apr;93(4):418-21.

3. Grimelius L, Johansson H. Pathology of parathyroid tumors. Semin Surg Oncol. 1997;13(2):142-54.

4. Madsen AR, Rasmussen L, Godballe C. Risk factors for treatment failure in surgery for primary hyperparathyroidism: the impact of change in surgical strategy and training procedures. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016 Jun;273(6):1599-605.

5. Ghandur-Mnaymneh L, Kimura N. The parathyroid adenoma. A histopathologic definition with a study of 172 cases of primary hyperparathyroidism. Am J Pathol. 1984 Apr;115(1):70-83.

6. Corrado KR, Andrade SC, Bellizzi J, D'Souza-Li L, Arnold A. Polyclonality of Parathyroid Tumors in Neonatal Severe Hyperparathyroidism. J Bone Miner Res. 2015 Oct;30(10):1797-802.

7. Dwight T, Twigg S, Delbridge L, Wong FK, Farnebo F, Richardson AL. Loss of heterozygosity in sporadic parathyroid tumours: involvement of chromosome 1 and the MEN1 gene locus in 11q13. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Jul;53(1):85-92.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Varshney S, Bhadada SK, Arya AK, Sharma S, Behera A, Bhansali A. Changes in parathyroid proteome in patients with primary hyperparathyroidism due to sporadic parathyroid adenomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Oct;81(4):614-20.