CC BY
13УДК: 616-008.9:616-091
ОЦЕНКА ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ АДЕНОМ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Александров Ю. К., Колобанов А. А., Оралов Д. В.
Кафедра хирургических болезней педиатрического факультета, ФГОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», 15000, ул. Революционная, д.5, Ярославль, Россия
Для корреспонденции: Александров Юрий Константинович, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой хирургических болезней педиатрического факультета, ФГОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», е-mail: yka2000@mail.ru
For correspondence: Yuriy K. Aleksandrov, M. D., head of the Department of Surgical diseases of the Pediatrics faculty, Yaroslavl State Medical University, е-mail: yka2000@mail.ru
Information about authors:
Aleksandrov Yu. K., http://orcid.org/0000-0001-7581-1543 Kolobanov A. A., http://orcid.org/0000-0003-0586-146X Oralov D. V., http://orcid.org/0000-0002-8076-3061
РЕЗЮМЕ
Изучены морфометрические особенности аденом околощитовидных желез, клеточный состав, относительная плотность ядер и цитоплазмы, стромы и сосудов, ядерно-цитоплазматическое отношение. Определены возможные морфологические факторы гормональной активности аденом околощитовидных желез. Проведен сравнительный анализ морфометрических показателей аденом и нормальных околощитовидных желез. Определена их корреляция с показателями гормонального статуса и клинической картиной первичного гиперпаратиреоза.
Установлено, что уровень секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) определяется несколькими факторами: изменением клеточного состава, гиперплазией и пролиферацией паратиреоцитов, изменениями в ядрах и цитоплазме клеток. Наиболее значимым является изменение ядерно-цитоплазменного соотношения
Установлено, что в зависимости от объема опухоли секреторная активность определяется различными механизмами. При небольших опухолях (менее 1 см3) повышенная секреция ПТГ обусловлена перестройкой на уровне ядра клеток (его увеличение). При опухолях большого размера уровень ПТГ в основном зависел от их объема (массы функционирующей паренхимы).
Ключевые слова: околощитовидная железа, морфология, гиперпаратиреоз.
EVALUATION OF FACTORS INFLUENCING THE FUNCTIONAL ACTIVITY OF PARATHYROID ADENOMAS
Alexandrov Yu. K., Kolobanov A. A., Oralov D. V.
Yaroslavl State Medical University, Yaroslavl, Russia
SUMMARY
One studied morphological features of adenomas of the parathyroid glands, cellular composition, the relative density of nuclei and cytoplasm, stroma and blood vessels, the nuclear-cytoplasmic ratio. Possible morphological factors the parathyroid adenomas hormonal activity are determined. The comparative analysis of morphometric indices of adenomas and normal parathyroid glands was done. Their correlation with the indicators of hormonal status, and clinical signs of primary hyperparathyroidism was determined.
It is established that the level of secretion of parathyroid hormone depends on several factors: a change in the cellular composition of hyperplasia and proliferation of parathyrocytes, changes in the nuclei and cytoplasm of cells. the change in nuclear-cytoplasmic ratio is the most significant.
It was found that depending on the volume of the tumor secretory activity is determined by different mechanisms. For small tumors (less than 1 cm3) increased secretion of parathyroid hormone is due to restructuring at the level of nuclei (increase). In tumors of large size, the level of parathyroid hormone was largely dependent on their volume (the mass of functioning parenchyma).
Key words: parathyroid, morphology, hyperparathyroidism
Гиперпаратиреоз (ГПТ), обусловленный высоким уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ), имеет различные клинические проявления, связанные в основном с гиперкальциемией [1, 2]. Причиной первичного ГПТ (ПГПТ) чаще всего являются аденомы околощитовидных желез (АОЩЖ). При большой вариабельности клинических проявлений и лабораторных показателей для ПГПТ характерны
достаточно однотипные морфологические изменения в ОЩЖ. До сих пор нет четкого понимания, какие факторы и в какой степени влияют на интенсивность секреторной активности измененных ОЩЖ. Ряд публикации [3, 4] доказывают, что уровень ПТГ зависит от выраженности морфологических изменений в ОЩЖ. По мнению других [5] морфологические изменения в АОЩЖ тесно свя-
2017, том 20, №3
заны с их функциональной активностью, которая реализуется, в том числе и в способности опухолей ОЩЖ в разной степени накапливать и выводить радиофармпрепараты. Морфологические изменения при ПГПТ влияют на гормональный статус больных [6, 7]. Вместе с тем, связь морфофункцио-нальных перестроек в организме, характерных для ПГПТ, таких как уровень ПТГ, уровень кальция, размер аденомы ОЩЖ, с определенной гистологической картиной, в настоящее время остается не ясной.
Цель исследования - изучить связь объема и морфологического строения АОЩЖ с их секреторной активностью, а также оценить влияние данных параметров на выраженность клинических проявлений ПГПТ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Изучены данные патоморфологического исследования препаратов измененных ОЩЖ, удаленных в ходе операций в 2006-2014 годах у 166 пациентов с ПГПТ. Во всех случаях по клиническим признакам и данным лабораторных исследований был подтвержден ПГПТ. При морфологическом исследовании у 116 пациентов были верифицированы аденомы ОЩЖ (у 93 больных - темноклеточные, у 23 - светлоклеточные), а у 8 - гиперплазия ОЩЖ.
Контрольную группу составили 15 неизмененных ОЩЖ, изъятых при аутопсий в отделении судебной медицинской экспертизы. Сроки изъятия материала 16±8,17 часов с момента смерти (5-24 часа). Причиной смерти во всех случаях согласно результатам аутопсии была острая сердечно - сосудистая недостаточность. Критерии включения для контрольной группа: 1) пол - женский, 2) возраст от 35-55 лет (средний возраст умерших - 43,4±7,2 лет); 3) отсутствие признаков морфологической манифестации ПГПТ (конкременты в почках, каль-циноз крупных сосудов, выраженный остеопороз); 4) соответствие размеров и макроскопических признаков ОЩЖ нормальным при оценке визуальной оценке. Уровень ПТГ в контрольной группе не изучался, предполагалось, что лабораторные показатели в данных случаях не входили за границы референтных значений.
С целью стандартизации исследования критериями включения для исследуемой группы были приняты: 1) пол - женский; 2) возраст 35-55 лет;
3) ПГПТ, установленный по данным лабораторного исследования (высокое содержание ПТГ и ионизированного кальция в сыворотке крови. Уровень ПТГ и Са++ в сыворотке крови определяли с помощью автоматической модульной аналитической платформы COBAS 8000 фирмы Roche Diagnostics GmbH (Germany) и тестами того же производителя;
4) наличие клинических признаков одной из форм ПГПТ - костной, почечной или висцеральной; 5)
заключение патоморфологического исследования «Темноклеточная аденома ОЩЖ».
Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту. Согласно критериям включения в исследуемую группу вошли 48 пациенток с диагнозом ПГПТ, средний возраст которых составил 49,1±6,3 лет. Средний уровень ПТГ в исследуемой группе составил 367,7±31,7 пг/мл. Средний уровень Са++ до операции был 1,37±0,15 ммоль/л. Средний объем удаленных аденом ОЩЖ составил 2,44±0,34 см3. Контрольную группу составили 15 неизмененных ОЩЖ.
Образцы ткани помещали в 40% раствор формалина. Гистологические препараты изготавливали через 48 часов после забора материала. Окраска материала выполнялась по стандартной методике гематоксилином и эозином. Количество изученных препаратов для каждого человека составляло 3-8. Морфологическое изучение препаратов исследуемой и контрольных групп больных проводилось с помощью светового микроскопа МББ 1А с увеличением х400 и использованием в окуляре микроскопа специальной прозрачной измерительной сетки [8]. Проводилась оценка клеточного пула.
Проанализировано около 10 000 клеток паренхимы отдельно для каждого человека. Количество просматриваемых полей зрения находилось в прямой зависимости от числа в них клеток паренхимы и составило в среднем 70±17,3 (40-100). Поля просматривали последовательно, т.е. сторона одного прямоугольника являлась стороной соседнего.
Среднее количество клеток паренхимы в 1 поле зрения высчитывалось по следующей формуле: среднее количество клеток = Z/n. Где: Z - число клеток в одном препарате; n - число просмотренных полей зрения.
Для вычисления процентного содержания главных и оксифильных клеток применялся метод построения стандартной математической пропорции. За 100% принималась сумма всех клеток паренхимы.
Учитывалось число точек («маркеров»), попавших на паренхиму (цитоплазму и ядро) и строму (сосуды (артерии и вены), коллагеновые волокна). Количество точек («маркеров») отражало относительную плотность одного из названных структурных компонентов ОЩЖ. Показателем соотношения площади ядра и цитоплазмы являлось ядерно-плазменное соотношение, которое рассчитывали по формуле: ЯПС = Я/Ц, где: Я - число маркеров ядер паратироцитов; Ц - число маркеров цитоплазмы паратироцитов. Вычисление относительной плотности паренхимы и стромы также выполнялось методом построения прямой математической пропорции. За 100% принималась сумма всех «маркеров», попавших на ядра и цитоплазму паратиро-цитов, сосуды и коллагеновые волокна.
Полученные результаты сравнивали с лабораторными показателями (уровень ПТГ, ионизированный кальций), а также данными УЗИ (размеры и объем ОЩЖ).
Математическая обработка данных проводилась методами вариационной статистики. Рассчитывали среднее значение и его доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания показателя. Значимость различий оценивалась при помощи t-критерий Стью-дента. Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Вычисления проводили с помощью программ Microsoft Excel и STATISTICA 10. Значимыми считали различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При всех анатомо-морфологических особенностях и индивидуальной вариабельности строения и гетерогенности периферических и центральных участков в нормальных ОЩЖ основными клеточными элементами всех ОЩЖ являются паратиро-циты - эпителиальные железистые клетки. Паренхима, образованная главными и оксифильными клетками, занимает 64,5%. Сосуды и коллагеновые волокна составляют 19,6% и 15,9% стромы нормальных ОЩЖ, соответственно. Популяция главных клеток неоднородна, обнаруживаются темные и светлые клетки, находящиеся в разных фазах секреторного цикла. Соотношение между темными и светлыми вариантами главных клеток варьирует, но темные клетки значительно преобладают по числу и составляют основную часть паренхимы.
В АОЩЖ объем паренхимы значительно больше, чем в нормальных ОЩЖ. Главные клетки в АОЩЖ крупнее, чем в нормальных ОЩЖ. Они располагаются, плотно прилегая друг к другу, организуясь в гнезда, столбики (струны), тяжи и розетки (рис.1).
Рис. 1. Нормальная ткань (слева) и аденома околощитовидной железы (справа). Об. 10, ок. 10. Окраска гематоксилин-эозином.
Отличительной чертой главных клеток в АОЩЖ являются увеличенные, овальные, центрально расположенные ядра с плотным хроматином. Главные клетки в АОЩЖ составляют 67,5% объема ткани, оксифильные клетки лишь 0,6%. Размеры клеток паренхимы АОЩЖ имели значительные колебания, что выглядело в виде резких переходов фрагментов ткани с большим количеством ядер в участки, где плотность ядер в поле зрения значительно меньше. Так же клетки образовывали скопления на небольших участках, чередующиеся с полями большой разреженности. Сосуды и коллагеновые волокна стромы составляют 15% и 17,1% ткани АОЩЖ, соответственно. Жировые клетки в аденомах ОЩЖ были немногочислены, поэтому в расчет в ходе морфометрического анализа не принимались. При сравнительном морфометрическом анализе аденом и нормальных ОЩЖ (табл. 1) установлено, что в ткани нормальных ОЩЖ среднее число паратиреоцитов в 1 поле зрения больше, чем в АОЩЖ (р > 0,05). Количество главных клеток в АОЩЖ больше, чем в нормальных ОЩЖ (р>0,05), а количество оксифильных клеток в нормальных ОЩЖ больше (р < 0,05), чем в АОЩЖ.
При сравнительной оценке относительной плотности ядер и цитоплазмы паратиреоцитов установлено, что относительная плотность ядер паратирецитов в АОЩЖ статистически значимо (р<0,05) превышает относительную плотность ядер паратиреоцитов нормальных ОЩЖ, а относительная плотность цитоплазмы паратиреоцитов нормальных ОЩЖ статистически значимо (р<0,05) превышает относительную плотность цитоплазмы паратиреоцитов АОЩЖ. Относительная плотность паренхимы (суммарная - ядер и цитоплазмы паратиреоцитов) в АОЩЖ составила - 68,1%; нормальных ОЩЖ - 64,5 (р>0,05).
При изучении ядерно-плазменного соотношения установлено, что в паратиреоцитах АОЩЖ средний показатель составлял 1,32±0,6, а в нормальных ОЩЖ - 1,0±0,3 (р>0,05). В обеих группах ядерно-плазменное отношение превышает значение 1,0, что свидетельствует о том, что большую часть клетки занимает ядро. В нормальных ОЩЖ ядерно-плазменный индекс равен 1,0, что свидетельствует о нормальном пропорциональном отношении ядерного и цитоплазматического компонента. В АОЩЖ размах колебаний имеет большие значения, максимальный уровень достигает 2,6, что свидетельствует о довольно крупном размере ядра.
При изучении нормальной ткани ОЩЖ получены статистически значимые (р<0,05) данные о связи удельного веса паренхимы со средним количеством клеток в поле зрения. Однако зависимость среднего количества клеток паренхимы от удельного веса ядерного
2017, том 20, №3
и цитоплазматического компонента не установлена (р>0,05). При сопоставлении ядерно-плазменного отношения в ткани нормальных ОЩЖ со средним количеством клеток, расположенном в порядке возрастания, не выявлено статистической значимости (р>0,05). Подобное взаимоотношение основных составляющих паратиреоцита (ядра и цитоплазмы) способствует нормальной активности клетки с адекватной секрецией ПТГ.
При увеличении среднего количества пара-тиреоцитов в АОЩЖ отмечены четкие положительные изменения, связанные с возрастанием удельной массы ядерного аппарата (коэф-
Клетки паренхимы аденом и нор
фициент Пирсона 0,71; р<0,001). Вместе с тем, при росте удельного веса паренхимы в АОЩЖ размеры клеточных органелл меняются незначительно, что выражается в отсутствии четкой корреляции между увеличением удельного веса ее ядерного (коэффициент Пирсона 0,21; р>0,05) и сокращением цитоплазматического аппарата (коэффициент Пирсона 0,23; р>0,05)).
При сравнительном морфометрическом анализе стромы относительная плотность кол-лагеновых волокон при АОЩЖ была выше, чем в нормальных ОЩЖ (р>0,05), а относительная плотность сосудов в АОЩЖ была меньше, чем в нормальных ОЩЖ (р<0,05).
Таблица 1
шьных околощитовидных желез
Клетки паренхимы ОЩЖ Средние значения Диапазон P
min Max
Среднее число паратиреоцитов в 1 поле зрения аденомы ОЩЖ 154,6±57,5 74,7 259,7 >0,05
нормальные ОЩЖ 193,3±82,9 64,8 271,4
Главные клетки аденомы ОЩЖ 10264±770 9049 11600 >0,05
нормальные ОЩЖ 9951,6±410,1 9604 10642
Оксифильные клетки аденомы ОЩЖ 97,5±59,2 29 247 <0,05
нормальные ОЩЖ 238,4±194,9 101 577
При анализе, направленном на выявление взаимосвязи уровня ПТГ и удельного веса ядерного аппарата паренхимы, установлена их прямая зависимость (коэффициент Пирсона 0,56; р<0,05). Помимо указанной корреляции, установлена также и обратная связь ПТГ с удельным весом цитоплазма-тического компонента паренхимы (р<0,05); коэффициент Пирсона - 0,56). При оценке корреляции ПТГ от среднего количества клеточных элементов паренхимы в поле зрения явно выраженной подобной взаимосвязи обнаружено не было (р>0,05; коэффициент Пирсона 0,27), что говорило о незначительных сдвигах повышения концентрации ПТГ при увеличении среднего количества паратиреоци-тов железистой ткани. Результаты свидетельствовали о второстепенном значении количества ядер в паренхиме для возрастания уровня ПТГ. В ходе проведения статистического анализа ядерно-плазменного отношения выявлена связь роста уровня ПТГ от качественных изменений ядер паренхимы, связанных с увеличением их в размере (р<0,05; коэффициент Пирсона 0,51).
Низкие удельные сдвиги ядерного и цитоплазматического аппарата при увеличении объема паренхимы приводят к незначительному увеличению ПТГ, что и подтверждается слабыми положительными сдвигами ПТГ в результате роста удельного веса паренхимы в АОЩЖ (р>0, 05), коэффициент корреляции Пирсона 0,13). Подобные результаты говорят о том, что при незначительном росте удельного веса ядра и снижении удельного веса цитоплазмы паренхимы, увеличение уровня ПТГ будет также малым.
При изучении корреляции уровня ПТГ и объема АОЩЖ были получены положительные, статистически значимые результаты, свидетельствующие о прямой зависимости этих двух переменных: р<0,001 и коэффициент Пирсона 0,72. При детальном изучении связи уровня ПТГ с объемом АОЩЖ отмечено отсутствие линейной зависимости этих переменных. Особенно явно это проявляется в группе аденом малого размера. В группе АОЩЖ с объемом менее 1 см3, подобные связи являются несостоятельными, или даже отрицательными: ко-
эффициент Пирсона - 0,25; р - уровень составляет 0,47 (р>0,05). В АОЩЖ с объемом, превышающим 1 см3, изменения уровня ПТГ при увеличении образования в размере были более значимыми: коэффициент Пирсона 0,55; р<0,05).
ОБСУЖДЕНИЕ
Основной составляющей паренхимы аденом и нормальных ОЩЖ являются главные клетки, ок-сифильные клетки встречаются значительно реже. Паренхима образует большую часть ткани аденом и нормальных ОЩЖ, строма - меньшую. Основной составляющей стромы аденом и нормальных ОЩЖ являются сосуды (артерии, вены, капилляры) и коллагеновые волокна. Таким образом, аденомы и нормальные ОЩЖ имеют схожее общее морфологическое строение.
При ПГПТ происходят выраженные изменения в клеточном пуле ОЩЖ. В частности установлено преобладание в ткани нормальных ОЩЖ окси-фильных клеток в сравнении с АОЩЖ. Статистически значимыми являются преобладание относительной плотности цитоплазмы паратиреоцитов нормальных ОЩЖ и более высокая относительная плотность ядер паратиреоцитов в АОЩЖ. Также в нормальных ОЩЖ статистически значимо преобладает относительная плотность стромы (за счет сосудов), по сравнению с АОЩЖ. Вначале изменения касаются структурного изменения клеток, а в последующем происходит нарастание массы функционирующей паренхимы опухоли. Оба эти процесса в различной степени обеспечивают усиление секреции ПТГ. Оба эти процесса проистекают из особенностей опухолевой ткани ОЩЖ.
При изучении корреляции уровня ПТГ от основных морфометрических параметров установлено отсутствии подобной взаимосвязи (р>0,05) со средним количеством клеток паренхимы в поле зрения, удельным весом главных главных и ок-сифильных клеток, объемом паренхимы, стромы и ее составляющими: сосудами и коллагеновыми волокнами. Установлены положительная, высокая сила связи уровня ПТГ с относительной плотностью ядер паратиреоцитов, положительная, умеренная сила связи уровня ПТГ с относительной плотностью паренхимы АОЩЖ и уровня ПТГ с ядерно-плазменным соотношением. Установлена умеренная положительная сила связи объема АОЩЖ с относительной плотностью ядер парати-реоцитов, объема АОЩЖ с ядерно-плазменным соотношением.
Причиной статистически значимой положительной силы связи относительной плотности ядер паратиреоцитов с уровнем ПТГ и объемом ОЩЖ является увеличение среднего числа пара-тиреоцитов в поле зрения и, как следствие, увеличение относительной плотности ядер паратирео-
цитов. Однако, анализ силы связи среднего числа паратиреоцитов в 1 поле зрения и относительной плотностью ядер паратиреоцитов, показал низкую положительную силу связи. Поэтому, увеличение относительной плотности ядер паратиреоцитов, вероятно, может свидетельствовать об увеличении размера ядер паратиреоцитов и, как следствие этого - возрастание уровня ПТГ и объема АОЩЖ.
При изучении взаимосвязи объема АОЩЖ и уровня ПТГ была выявлена прямая умеренная положительная сила связи. У АОЩЖ объемом менее 1 см3 прямая связь с уровнем ПТГ слабая (г=+0,06). У АОЩЖ объемом более 1 см3 прямая сила связи с уровнем ПТГ является высокой (г=+0,8). Высокая положительная связь уровня ПТГ с относительной плотностью ядер паратиреоцитов равнозначно сохраняется у всех АОЩЖ не зависимо от их объема. В АОЩЖ менее 1 см3 сила связи уровня ПТГ с объемом слабая (г=+0,06) и меньше силы связи уровня ПТГ с относительной плотностью ядер паратирео-цитов (г=+0,7). Таким образом, в АОЩЖ менее 1 см3, основное значение для роста уровня ПТГ имеет относительная плотность ядер паратиреоцитов АОЩЖ. В АОЩЖ более 1 см3 прямая сила связи относительной плотности ядер паратиреоцитов с уровнем ПТГ (г=+0,7) меньше прямой силы связи уровня ПТГ и объема АОЩЖ (г=+0,8). Соответственно, в АОЩЖ объемом более 1 см3 первостепенное влияние на уровень ПТГ имеет объем паренхимы АОЩЖ, второстепенное - относительная плотность ядер паратиреоцитов.
Таким образом, при изучении связи морфо-метрических показателей АОЩЖ наиболее высокая сила связи обнаружена между относительной плотностью ядер паратиреоцитов и уровнем ПТГ. Более высокое ядерно-плазменное соотношение в паратиреоцитах АОЩЖ позволяет предположить, что увеличении размера ядер паратиреоцитов возрастает уровень ПТГ. В АОЩЖ объемом менее 1 см3 увеличение относительной плотности ядер паратиреоцита имеет основное значение в образовании ПТГ. Это подтверждается низкой силой связи объема паренхимы АОЩЖ с уровнем ПТГ. По мере увеличения размера АОЩЖ, возрастает объем ее паренхимы, увеличивается сила связи объема АОЩЖ и ПТГ. Этот факт необходимо учитывать при планировании хирургического лечения ПГПТ [9, 10].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При аденомах ОЩЖ корреляции уровня пар-тиреоидного гормона подвержены изменениям только при сдвигах удельного веса ядер и цитоплазмы паренхимы опухоли и не находятся в явной зависимости от увеличения среднего количества клеток. Исходя из этого, можно предположить, что возрастание уровня ПТГ при росте удельной
2017, том 20, №3
ядерной массы в изученных препаратах, в первую очередь, связано с увеличением в размере ядра клетки, а во вторую очередь с ростом их количества. В аденомах ОЩЖ менее 1 см3 на увеличения секреции ПТГ влияет увеличение размеров ядер паратиреоцитов. В аденомах ОЩЖ объемом более 1 см3 первостепенное влияние на уровень ПТГ имеет объем паренхимы АОЩЖ. Причем, при увеличении размеров аденомы ОЩЖ и ее объема пропорционально увеличивается секреция ПТГ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Заривчацкий М.Ф., Блинов С.А., Денисов С.А., Колеватов А.П., Дильман А.Б., Теплых Н.С. Диагностика и лечение первичного и вторичного гиперпаратиреоза. Пермский медицинский журнал. 2015; 32 (46): 13-18.
2. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: современная лабораторная диагностика и дифференциальный диагноз. Международный эндокринологический журнал. 2014; 6:174- 181.
3. Киселева Т.П., Шубина Е.Ф., Абрамова Ф.А. Ретроспективный клинико-морфологический анализ первичного гиперпаратиреоза. Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения; 2010: 45-48.
4. Dugonjic S, Cerovic S, Jankovic Z, Ajdinovic B. Correlation of subtraction parathyroid scintigraphy with weight, pathohistologic finding and oxyphil cell content of parathyroid glands in parathyroid hyperplasia. Vojnosanit Pregl. 2012; Apr;69(4): 345-52.
5. Ye^im Erbil, Yersu Kapran, Halim I^sever, Umut Barbaros, I§ik Adalet, Ferhunde Dizdaroglu, Alp Bozbora, Sel^uk Ozarmagan, Serdar Tezelman The positive effect of adenoma weight and oxyphil cell content on preoperative localization with 99mTc-sestamibi scanning for primary hyperparathyroidism. Am. J. Surg. 2008; 195: 34-39.
6. Howson P, Kruijff S, Aniss A, Pennington T, Gill AJ, Dodds T, Delbridge LW, Sidhu SB, Sywak MS. Oxyphil Cell Parathyroid Adenomas Causing Primary Hyperparathyroidism: a Clinico-Pathological Correlation. Endocr Pathol. 2015; Sep;26(3): 250-4. doi: 10.1007/s12022-015-9378-3.
7. Arvai K, Nagy K, Barti-Juhasz H, Petak I, Krenacs T, Micsik T, Vegso G, Perner F, Szende B. Molecular profiling of parathyroid hyperplasia, adenoma and carcinoma. Pathol Oncol Res. 2012; Jul;18(3): 607-14.
8. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. - М.: Медицина, 1980.
9. Долидзе Д.Д., Мумладзе Р.Б., Рябинская Г.В., Сиукаев О.Н. Особенности хирургического ле-
чения больных с первичным гиперпартиреозом. Медицинский вестник Башкортостана. 2012; 7(1): 131-134.
10. Калинин А.П., Казанцева И.А., Котова И.В., Богатырев О.П., Астахов П.В Ошибки и трудности в хирургическом лечении первичного гиперпара-тиреоза. Анналы хирургии. 2007; 6: 5-7.
REFERENCES
1. Zarivchatsky M.F., Blinov S.A., Denisov S.A., Kolevatova A.P., Dilman A.B., Teplykh N.S. Diagnosis and treatment of primary and secondary hyperparathyroidism. Permskyi medical journal. 2015; 32 (46): 13-18. (In Russ.)
2. Cherenko S.M. Primary hyperthyroidism: modern laboratory diagnostics and differential diagnosis. International Endocrinological Journal. 2014; 6: 174-181. (In Russ.)
3. Kiseleva T.P., Shubina E.F., Abramova F.A. Retrospective clinical-morphological analysis of primary hyperparathyroidism. Parathyroid Pathology: modern principles of diagnostics and treatment; 2010: 45-48. (In Russ.)
4. Dugonjic S, Cerovic S, Jankovic Z, Ajdinovic B. Correlation of subtraction parathyroid scintigraphy with weight, pathohistologic finding and oxyphil cell content of parathyroid glands in parathyroid hyperplasia. Vojnosanit Pregl. 2012; Apr;69(4): 345-52.
5. Ye^im Erbil, Yersu Kapran, Halim I^sever, Umut Barbaros, I§ik Adalet, Ferhunde Dizdaroglu, Alp Bozbora, Sel^uk Ozarmagan, Serdar Tezelman The positive effect of adenoma weight and oxyphil cell content on preoperative localization with 99mTc-sestamibi scanning for primary hyperparathyroidism. Am. J. Surg. 2008; 195: 34-39.
6. Howson P, Kruijff S, Aniss A, Pennington T, Gill AJ, Dodds T, Delbridge LW, Sidhu SB, Sywak MS. Oxyphil Cell Parathyroid Adenomas Causing Primary Hyperparathyroidism: a Clinico-Pathological Correlation.// Endocr Pathol. 2015; Sep;26(3):250-4. doi: 10.1007/s12022-015-9378-3.
7. Arvai K, Nagy K, Barti-Juhasz H, Petak I, Krenacs T, Micsik T, Vegso G, Perner F, Szende B. Molecular profiling of parathyroid hyperplasia, adenoma and carcinoma. Pathol Oncol Res. 2012; Jul;18(3): 607-14.
8. Avtandilov G.G. Introduction to quantitative pathological morphology. -M.: Medicine, 1980. (In Russ.)
9. Dolidze D.D., Mumladze R.B., Ryabinskaya G.V., Siukaev O.N. Specifics of surgical treatment of patients with primary hyperthyroidism. Medicinskiy Vestnik Bashkortostana.2012; 7(1): 131-134. (In Russ.)
10. Kalinin A.P., Kazantseva I.A., Kotova I.V., Bogatyrev O.P., Astakhov P.V. Difficulties and mistakes in primary hyperthyroid surgery. Annals of surgery.2007; 6: 5-7. (In Russ.)
