УДК 616.441 - 038:616.12
АМИОДАРОН-АССОЦИИРОВАННЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ
Крутиков Е. С., Чистякова С. И., Цветков В. А., Глушко А. С.
Кафедра пропедевтики внутренней медицины, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского», 295006, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Чистякова Светлана Игоревна, ассистент кафедры пропедевтики внутренней медицины, Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В. И. Вернадского», E-mail: sve-chistyakova@yandex.ru For correspondence: Svetlana Chistyakova, department of internal medicine propaedeutic, Medical Academy named after S. I. Georgievsky of Vernadsky CFU, E-mail: sve-chistyakova@yandex.ru
Information about authors:
Krutikov E. S., http://orcid.org/0000-0002-5754-4418 Chistyakova S. I., http//:orcid.org/0000-0002-3505-2658 Tsvetkov V. A., http//:orcid.org/0000-0003-0477-0435 Glushko A. S., http://orcid.org/0000-0002-1715-0350
РЕЗЮМЕ
Амиодарон - один из наиболее часто назначаемых антиаритмических препаратов, однако его назначение связано с высоким риском поражения щитовидной железы. Частота амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза составляет около 3-10%. Возможные проявления тиреотоксикоза при лечении амиодароном включают в себя рецидив нарушений ритма сердца, например фибрилляции предсердий, развитие желудочковой тахикардии, нарастание стенокардии или сердечной недостаточности.
При назначении амиодарона необходим мониторинг показателей структуры и функции щитовидной железы, при развитии тиреоидных осложнений показана отмена препарата и в ряде случаев назначение тиреостатической терапии.
Ключевые слова: щитовидная железа, амиодарон, тиреотоксикоз.
AMIODARONE-ASSOCIATED THYROTOXICOSIS
Krutikov E. S., Chistyakova S. I., Tsvetkov V. A., Glushko A. S.
Medical Academy named after S. I. Geargievsky CFU, Simferopol, Russia
SUMMARY
Amiodarone - one of the most frequently prescribed antiarrhythmic drugs, but its use is associated with a high risk of thyroid impairment. Frequency of amiodarone-induced thyrotoxicosis is about 3-10%. Possible symptoms of amiodarone-induced hyperthyroidism include recurrence of cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, ventricular tachycardia, and increase in angina or heart failure.
Prescriptions of amiodarone requires monitoring of thyroid structure and function indicator. The development of thyroid complications idicates removal of the drug, and in some cases the appointment of thyreostatic therapy.
Key words: thyroid gland, amiodarone, thyrotoxicosis.
Амиодарон - один из наиболее эффективных антиаритмических препаратов, широко используемый в настоящее время для лечения рецидивирующих тяжелых желудочковых аритмий, пароксиз-мальной предсердной тахикардии, фибрилляции предсердий и поддержание синусового ритма после кардиоверсии фибрилляции предсердий. На долю амиодарона приходится около 25 % среди общего числа назначений всех антиаритмических препаратов [1]. В тоже время, прием амиодарона даже в низких дозах вызывает значимые побочные эффекты, а риск их развития возрастает по мере увеличения срока приема препарата. Побочные эффекты развиваются примерно у 15 % пациентов в течение первого года лечения, а при постоянном приеме — более чем у 50 % больных. Необходимость в от-
мене амиодарона возникает у 5-25 % больных [2]. К основным побочным эффектам амиодарона относятся: фотосенсибилизация и изменение цвета кожи, поражение щитовидной железы (с развитием как гипотиреоза, так и гипертиреоза), повышение активности аминотрансфераз, периферические нейропатии, мышечная слабость и тремор, атаксия, растройства зрения [3].
Частота амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза составляет около 3-10% среди всех пациентов, получающих терапию амиодароном. Тиреотоксикоз может развиться в любые сроки после начала лечения, а также после прекращения антиаритмической терапии [4,5].
Развитие амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза обусловлено наличием йода в амиода-
2017, том 20, №1
роне. Молекула амиодарона по структуре сходна с тироксином (Т4) и содержит 37% йода (т.е. в состав одной таблетки 200 мг входит около 75 мг йода). При метаболизме амиодарона в печени высвобождается около 10% йода. То есть, в зависимости от дозы препарата (200-600 мг/сут.) количество свободного йода, попадающего в организм, достигает 7,2-20 мг/сут., что значительно превышает суточное потребление, рекомендованное экспертами ВОЗ (0,15-0,3 мг/сут). Амиодарон является липо-фильным препаратом и может накапливаться в жировой ткани, сердечной и скелетных мышцах, а также в щитовидной железе. При длительном лечении, может происходить увеличение содержания йода в плазме крови до 40 раз, период полувыведения которого достигает от 50 до 100 дней [6,7].
Выделяют два варианта тиреотоксикоза вызванного амиодароном, которые отличаются по механизмам развития и подходам к лечению [8]. Тиреотоксикоз 1 типа развивается у пациентов с предшествующими заболеваниями щитовидной железы, в том числе узловым зобом или субклиническим вариантом токсического зоба. Его причиной считают избыточное поступление йода, входящего в состав амиодарона и стимулирующего синтез гормонов щитовидной железы [9,10]. В связи с этим, тиреотоксикоз 1 типа чаще встречается в географических регионах с недостаточностью йода в почве и воде [11]. Тиреотоксикоз 2 типа развивается у пациентов, не страдавших ранее заболеваниями щитовидной железы, и связан с прямым токсическим эффектом амиодарона, который вызывает подострый деструктивный тиреоидит и выброс тиреоидных гормонов в кровоток [9,12,13]. Выделяют также смешанный тиреотоксикоз, который сочетает черты обоих вариантов [9].
Классические симптомы тиреотоксикоза, такие как зоб, потливость, тремор рук, снижение массы тела при гиперфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном, могут быть выражены незначительно или вообще отсутствовать, в то время как на первое место в клинической картине выходят сердечно-сосудистые симптомы, в том числе сердцебиение, перебои, одышка при физической нагрузке [6,14]. Возможные проявления тиреотоксикоза при лечении амиодароном включают в себя рецидив нарушений ритма сердца, например, фибрилляции предсердий, развитие желудочковой тахикардии, нарастание стенокардии и сердечной недостаточности [15,16].
Для правильного выбора тактики лечения необходимо дифференцировать тиреотоксикоз 1 и 2 типа [4,10]. Как указано выше, важное значение имеет исходное состояние щитовидной железы, прежде всего наличие узлового зоба, который обычно выявляется при ультразвуковом исследовании [8]. Для дифференциальной диагностики
варианта тиреотоксикоза, индуцированного амиодароном, применяют также сцинтиграфию с 1311, 99тТс или 99шТе-М1Б1. Тиреотоксикоз 1 типа характеризуется нормальным или повышенным накоплением радиоактивного препарата, в то время как при тиреотоксикозе 2 типа оно значительно снижено в результате деструкции ткани щитовидной железы [17]. Также, для определения характера функционального нарушения щитовидной железы всем больным показано определение тиреотропно-го гормона (ТТГ) и Т4 [4,8].
Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз -это опасное состояние, которое потенциально связано с повышенной смертностью, особенно у больных пожилого возраста с нарушенной функцией левого желудочка [7]. В связи с этим необходимо как можно быстрее достигать и поддерживать эу-тиреоидное состояние [6,12]. При невозможности установить тип тиреотоксикоза следует одновременно воздействовать на разные механизмы поражения щитовидной железы, особенно при тяжелом тиреотоксикозе, хотя комбинированная терапия сопровождается увеличением частоты побочных эффектов [12,18]. При легком тиреотоксикозе, прежде всего 2 типа, возможно спонтанное восстановление функции щитовидной железы после отмены амиодарона [18]. При тиреотоксикозе 1 типа вероятность ответа на отмену амиодарона низкая [13]. Для подавления синтеза тиреоидных гормонов у больных тиреотоксикозом 1 типа применяют антитиреоидные препараты в высоких дозах (метимазол 40-80 мг или пропилтиоурацил 400800 мг). Эутиреоз, как правило, восстанавливается через 6-12 недель. После лабораторной компенсации тиреотоксикоза дозу тиреостатика постепенно снижают. При тиреотоксикозе 2 типа применяют кортикостероиды или комбинированную терапию (тиреостатики с глюкокортикоидами). Преднизо-лон назначают в дозе 30-40 мг/сут, с последующим снижением через 2-4 недели в зависимости от клинического ответа. Длительность лечения обычно составляет 3 месяца [4,12,18]. Состояние пациентов нередко улучшается уже в течение первой недели после начала терапии глюкокортикоидами [10]. Тионамиды при тиреотоксикозе 2 типа менее эффективны. Лечение тионамидами обосновано у пациентов тиреотоксикозом 2 типа, не отвечающих на лечение кортикостероидами (вероятность смешанной формы заболевания), а также у пациентов, у которых диагностическое обследование не позволяет дифференцировать тип тиреотоксикоза. В этом случае назначают комбинацию тионамида и преднизолона и через 2 недели определяют уровень тиреоидных гормонов [19]. Если они снижается на 50% (деструктивный тиреоидит), то можно отменить тиреостатик и продолжить прием преднизо-лона. При снижении уровня тиреоидных гормонов
менее чем на 50% продолжают тиреостатическую терапию и отменяют преднизолон [7,8,18].
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
Пациент К., 64 года получал амиодарон в дозировке 200 мг в сутки по поводу заболевания - ИБС: атеросклеротического кардиосклероз. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Состояния после РЧА аритмогенных зон. По ЭхоКГ - фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) - 65%, размеры левого предсердия - 4,1 см. До проведения терапии амиодароном определялось функциональное состояние щитовидной железы (ТТГ - 0,82 мМе/л , Т4 - 0,9 пг/мл ).
На фоне проводимой терапии через 1,5 года появились жалобы на сердцебиение, частые (до 2-3 р в неделю) короткие пароксизмы фибрилляции предсердий. По ЭхоКГ - ФВ ЛЖ - 67%, размеры левого предсердия - 4,1 см. По Холтеровскому монитори-рованию ЭКГ - частые суправентрикулярные экстрасистолы, короткие пароксизмы фибрилляции предсердий. К лечению добавлен бисопролол 2,5 мг в сутки. Через 2 недели после коррекции терапии состояние без положительной динамики - сохранялись жалобы на сердцебиение, частые пароксизмы фибрилляции предсердий. Проведена оценка функционального состояния щитовидной железы (ТТГ - 0,001 мМе/л , Т4 - 2,9). По результатам сцин-тиограммы было выявлено сниженное накопление радиофармпрепарата. У больного диагностирован амиодарон - индуцированный тиреотоксикоз 2 тип. В лечении пациент переведен на сотагексал 160 мг в сутки, отменен амиодарон и бисопролол. Дополнительная терапия не назначалась. Через 3 недели - положительная клиническая динамика -уменьшение сердцебиения, пароксизмов фибрилляции предсердий не отмечалось. Через 1,5 месяца стабилизированы показатели функционального состояния щитовидной железы, пароксизмов фибрилляции предсердий не наблюдалось. Ретроспективно через 1 год - показатели функционального состояния щитовидной железы в пределах нормы (ТТГ - 2,82 мМе/л , Т4 - 1,4 пг/мл), пароксизмы фибрилляции предсердий не отмечались.
Пациент А., 48 лет получал амиодарон в дозировке 200 мг по поводу приобретенного ревматического порока сердца: стеноз отверстия митрального клапана. Состояние после протезирования митрального клапана 14.05.12. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. По ЭхоКГ - ФВ ЛЖ - 54%, размеры левого предсердия - 4,3 см. До проведения терапии амиодароном оценивалось функциональное состояние щитовидной железы (ТТГ - 1,82 мМе/л , Т4 - 1,6 пг/мл ).
На фоне проводимой терапии через 8 месяцев лечения появились жалобы на сердцебиение, перебои в работе сердца, повышенную потливость,
дрожь в теле, раздражительность. При оценке функции щитовидной железы - ТТГ - 0,001, Т4 -2,3. По результатам сцинтиограммы было выявлено сниженное накопление радиофармпрепарата и диффузные изменения щитовидной железы по типу тиреоидита. В лечении пациент переведен на сотагексал 160 мг в сутки, отменен амиодарон. Дополнительная терапия не назначалась. Через 2 недели - состояние без положительной динамики, сохранялись жалобы на дрожь в теле, потливость, раздражительность. В лечении добавлен мерказолил 20 мг/сут., преднизолон 30 мг/сут. На фоне проводимой терапии состояние пациента с положительной динамикой - уменьшение сердцебиения, перебоев в работе сердца, раздражительности, потливости не отмечалось. В последующем постепенно отменены преднизолон и мерказао-лил. Через 3 месяца стабилизированы показатели функционального состояния щитовидной железы, пароксизмов фибрилляции предсердий не наблюдалось. Ретроспективно через 1,5 года - показатели функционального состояния щитовидной железы в пределах нормы (ТТГ - 1,82 мМе/л, Т4 св. - 1,6 пг/мл), пароксизмы фибрилляции предсердий не отмечались.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Всем пациентам, которым планируется назначение амиодарона, необходима оценка функционального состояния и структуры щитовидной железы. Это позволяет не только выявить наличие тиреоидной патологии, но и прогнозировать возможное развитие осложнений после начала терапии. Определение уровня тиреоидных гормонов следует повторить через 3 мес. от начала терапии, а затем через каждые 6 мес. При нормальных показателях мониторинг осуществляется по уровню ТТГ 1-2 раза в год, особенно у пациентов с измененной щитовидной железой.
Наличие сопутствующей патологии щитовидной железы является безусловным фактором риска нарушения ее функции. Развитие тиреотоксикоза может сопровождаться утратой антиаритмической активности амиодарона и приводить к рецидиви-рованию нарушений ритма сердца. Ухудшение течения предшествующей аритмии, частичная утрата антиаритмической активности препарата должны насторожить кардиолога и направить его поиск на выяснение возможной эндокринной причины неэффективности лечения.
Выявление амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза является показанием к назначению тиреостатической терапии. При неэффективности монотерапии тиреостатиками к лечению добавляют глюкокортикоиды. В тех случаях, когда амиодарон назначается для первичной или вторичной профилактики фатальных желудочковых наруше-
2017, том 20, №1
ний ритма сердца или когда отмена препарата невозможна по иным причинам, компенсацию тиреотоксикоза проводят на фоне продолжения приема амиодарона. Вопрос об отмене или продолжении лечения амиодароном должен решаться индивидуально для каждого пациента совместно кардиологом и эндокринологом.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Graifer A.V., Reshet'ko A.V., Furman A.V. Pharmacoepidemiological analysis of the treatment of paroxysmal and persistent atrial fibrillation in every day clinical practice. Rational Pharmacotherapy in Cardiology, 2016;7(2):177-184.
2. Gaisenok O.V. The use of amiodarone in clinical practice: the problem of side effects. Rational Pharmacotherapy in Cardiology, 2010;6(6):823-827. DOI:10.20996/1819-6446-2010-6-6-823-827.
3. Choy A.M. 65 Incidence and monitoring of adverse drug reactions in long-term amiodarone therapy: a retrospective analysis in Tayside, Scotland. Heart, 2015; 101(4):A35-A36.
4. Bogazzi F. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. Journal of endocrinological investigation, 2012; 35(3):340-348.
5. Беловол А.Н., Бобронникова Л.Р., Ильченко И.А. Амиодарон-ассоциированные тиреопатии в практике кардиолога и эндокринолога. Кардиология Узбекистана, 2016; 3 (41):40-47.
6. Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Мо-лашенко Н.В. Эндокринные аспекты применения амиодарона в клинической практике (Алгоритм наблюдения и лечения функциональных расстройств щитовидной железы). Российский кардиологический журнал, 2012; 2: 63-71.
7. Ahmed S., Van Gelder I., Wiesfeld A. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2011;75(3):388-394.
8. Платонова Н.М. Современные аспекты диагностики и лечения амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза. Поликлиника. 2016;1-2:45-50.
9. Tavares M. B. Thyroid function disorders induced by amiodarone. Salus, 2016;2(2): 39-47.
10. Danzi S., Klein I. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. Journal of intensive care medicine, 2015;30(4):179-185.
11. Zosin I. Balas M. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in an iodine-replete area: epidemiological and clinical data. Endokrynol. Pol., 2012;63(1):2-9.
12. Моисеев С.В., Свириденко Н.Ю. Дисфункция щитовидной железы, вызванная амиодароном. Клинико-фармакологическая терапия, 2012; 21(3):33-39.
13. Tomisti L. The onset time of amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) depends on AIT type. European Journal of Endocrinology, 2014;171(3):363-368.
14. Дробышева Е.С., Семынина Н.М., Чернов А.В. Распространенность и клинические аспекты кордарон-ассоциированных тиреопатий у женщин в постменопаузе с фибрилляцией предсердий и сопутствующей патологией. Молодой ученый, 2014; 5:141-143.
15. Тавровская Т.В. Амиодарон-индуцирован-ный тиреотоксикоз у пациентов с фибрилляцией предсердий: клинические примеры. Вестник арит-мологии, 2013; 71:68-78.
16. Diederichsen S. Z. Short-term amiodarone treatment for atrial fibrillation after catheter ablation induces a transient thyroid dysfunction: Results from the placebo-controlled, randomized AMIO-CAT trial. European journal of internal medicine, 2016; 33: 36-41.
17. Patel N.R., Tamara L.A., Lee H. 99mTc Sestamibi thyroid scan in amiodarone-induced thyrotoxicosis type I. Clinical nuclear medicine, 2016; 41(7):566-567.
18. Eskes S.A., Endert E., Fliers E. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2: a randomized clinical trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012; 97(2):499-506.
19. Benjamens S. The dinical value of regular thyroid function tests during amiodarone treatment. European Thyroid Journal, 2016;5: 98.
REFERENCES
1. Graifer AV, Reshet'ko AV, Furman AV. Pharmacoepidemiological analysis of the treatment of paroxysmal and persistent atrial fibrillation in every day clinical practice. Rational Pharmacotherapy in Cardiology, 2016; 7(2):177-184.
2. Gaisenok OV. The use of amiodarone in clinical practice: the problem of side effects. Rational Pharmacotherapy in Cardiology, 2010; 6(6): 823-827. D0I:10.20996/1819-6446-2010-6-6-823-827.
3. Choy AM. 65 Incidence and monitoring of adverse drug reactions in long-term amiodarone therapy: a retrospective analysis in Tayside, Scotland. Heart, 2015; 101(4):A35-A36.
4. Bogazzi F. Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. Journal of endocrinological investigation, 2012; 35(3):340-348.
5. Belovol AN, Bobronnikova LR, Ilchenko IA. Amiodarone-associated thyropathy in cardiologist and endocrinologist practice. Uzbekistan Cardiology, 2016;3(41):40-47. (In Russ.)
6. Sviridenko NU, Platonova NM, Malaschenko NV. Endocrine aspects of amiodarone use in clinical practice (Algorithm of monitoring and treatment of functional thyroid disorders). Russian cardiological jornal, 2012; 2:63-71. (In Russ.)
7. Ahmed S., Van Gelder I., Wiesfeld A. Determinants and outcome of amiodarone-associated thyroid dysfunction. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2011; 75(3):388-394.
8. Platonova NM. The modern aspects of amiodarone-induced thyrotoxicosis diagnostics and treatment. Polyclinic. 2016;1-2:45-50. (In russ.)
9. Tavares MB. Thyroid function disorders induced by amiodarone. Salus, 2016;2(2):39-47.
10. Danzi S., Klein I. Amiodarone-induced thyroid dysfunction. Journal of intensive care medicine, 2015; 30(4):179-185.
11. Zosin I. Balas M. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in an iodine-replete area: epidemiological and clinical data. Endokrynol. Pol., 2012;63(1):2-9.
12. Moiseev SV, Sviridenko NU. Thyroid dysfunction induced by amiodarone. Clin-pharm. therapy, 2012; 21(3):33-39. (In Russ.)
13. Tomisti L. The onset time of amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT) depends on AIT type. European Journal of Endocrinology, 2014;171(3):363-368.
14. Drobysheva ES, Semynina NM, Chernov AV. Widespread and clinical aspects of cordarone-
induced thyropathy in postmenopausal women with atrial fibrillation and concomitant diseases. Yong scientist, 2014;5:141-143. (In Russ.)
15. Tavrovskaya TV. Amiodarone-associated thyrotoxicosis in patients with atrial fibrillation: clinical examples. Herald of arithmology, 2013;71:68-78. (In Russ.)
16. Diederichsen S. Z. Short-term amiodarone treatment for atrial fibrillation after catheter ablation induces a transient thyroid dysfunction: Results from the placebo-controlled, randomized AMIO-CAT trial. European journal of internal medicine, 2016;33:36-41.
17. Patel N.R., Tamara L.A., Lee H. 99mTc Sestamibi thyroid scan in amiodarone-induced thyrotoxicosis type I. Clinical nuclear medicine, 2016; 41(7): 566-567.
18. Eskes S.A., Endert E., Fliers E. Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2: a randomized clinical trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012; 97(2):499-506.
19. Benjamens S. The clinical value of regular thyroid function tests during amiodarone treatment. European Thyroid Journal, 2016;5:98.