CC BY
143
Аллергия: инновации представлений, диагностики, лечения и подготовки врачей
Новиков Д.К., Аляхнович Н.С., Выхристенко Л.Р., Величинская О.Г., Минина Е.С., Ищенко О.В., Новиков П.Д., Семенова И.В., Титова Н.Д., Янченко В.В., Щурок И.Н.
Витебский государственный медицинский университет, Беларусь
Novicau D.K., Aliakhnovich N.S., Vykhristsenko L.R., Velichinskaya O.G., Minina E.S., Ishchanka A.V., Novicau P.D., Siamionava I.V., Titova N.D., Yanchanka U.V., Shchurok I.N.
Vitebsk State Medical University, Belarus Allergy: innovations in representation, diagnosis, treatment and doctors' training
Резюме. Аллергия - глобальная угроза здоровью. Для диагностики аллергии разработаны новые клеточные методы: тест активации базофилов аллергенами с оценкой экспрессии CD203c и CD63 рецепторов после провокации; нейтрофил-зависимые аллергенспецифические реакции - выброса миелопероксидазы, ионов калия и цитокинов под влиянием аллергенов. Разработаны низкодозовые клинически бессимптомные провокационные орально-фарингеальные тесты для диагностики астмы и выделены ее иммунологические феноэндотипы. Для лечения аллергических заболеваний (астма, крапивница, пыльцевая аллергия) предложены аутосерогистаминотерапия и низкодозовые перо-ральные аллерговакцины. Доказаны иммуномодулирующие свойства распространенных красителей пищи и лекарств. Предложены инновации обучения студентов и врачей на кафедре клинической иммунологии и аллергологии Витебского государственного медицинского университета. Ключевые слова: аллергия, диагностика, аллергенспецифические реакции, аутосерогистаминотера-пия, аллерговакцины, пищевые красители.
Summary. Allergy is a global health threat. For the diagnosis of allergy, new cellular methods have been developed such as allergens basophils activation test with an assessment of CD203c and CD63 antigens expression after the challenge; neutrophil-dependent allergen-specific reactions wtth the determination of myeloperoxidase, potassium ions and cytokines release under the allergen influence. Low-dose clinically asymptomatic provocative oral-pharyngeal tests for the asthma diagnosis have been developed and immunological phenoendotypes of asthma have been identified. Autoserogistaminotherapy and low-dose oral allergy vaccines were proposed for the treatment of allergic diseases (asthma, urticaria, pollen allergy). The immunomodulating properties of common food and drug dyes have been proven. Innovations in students and doctors teaching at the Department of Clinical Immunology and Allergology in Vitebsk State Medical University were proposed.
Keywords: allergy, diagnosis, allergen-specific reaction, autoserohistamine therapy, allergy vaccines, food colors.
Распространенность ся Всемирный конгресс по аллер-
«Аллергия: глобальный вы- гии и астме Всемирной аллерго-зов здоровью (Allergy: A Global логической организации (WAO) и Health Challenge)» - под таким де- Европейской академии аллерго-визом в Милане (2013) состоял- логии и клинической иммуноло-
гии (EAACI). На этом конгрессе Белорусская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов была принята в полноправные члены WAO. Новые возможности общения с учеными и участие в обсуждениях достижений мировой аллергологии в 2019 году на конгрессе WAO в Лионе (Франция) позволяют нам судить о ее состоянии в мире и в Беларуси, а также оценить наши новые разработки и сделать предложения по их применению и развитию.
Как отмечено на конгрессе и изданной WAO «Белой книге по аллергии», распространенность аллергических заболеваний во всем мире приобретает катастрофические масштабы, причем как в развитых, так и развивающихся странах (30-40% населения). Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, во всем мире только от аллергического ринита страдают сотни миллионов людей, а от астмы -порядка 300 миллионов. Каждый год из-за астмы умирает примерно 250 000 человек. В Беларуси астмой болеют более 60 000 человек по данным обращаемости, но реально может быть больше в 3-4 раза.
За рубежом распространено мнение, что рост аллергической заболеваемости в развитых странах по сравнению с африканскими и проч. обусловлен гигиенической чистотой их окружающей среды, мень-
шим распространением инфекционных и паразитарных заболеваний, которые обычно в итоге стимулируют активность Тгед лимфоцитов 1-го типа в противовес Т-хелперам 2-го типа, ответственным за аллергию. Но вряд ли этим можно объяснить обнаруженный ранее факт меньшей распространенности аллергии в Восточной (ермании по сравнению с Западной. Однако четко можно проследить различие в насыщенности аллергенами промышленного производства между странами: наличие в развитых высокой химизации сельского хозяйства, быта и даже добавок в лекарствах (консервантов, красителей). Каждое новое химическое вещество любого назначения находит себе потенциальных аллергиков: чем больше этих веществ в окружающей человека среде, воздухе, пище, воде, тем больше вероятность развития на них аллергии у разных людей [17, 21].
Аллергия - виды и сущность аллергических реакций
Термин «аллергия» предложил К. Пирке (1906), который под этим понятием понимал «измененную реактивность организма» [цит. 17, 21]. Однако со временем и в связи с успехами изучения повышенной гиперчувствительности она стала синонимом аллергии. Между тем гиперчувствительность является лишь первой фазой (стадией) аллергии,
которая заканчивается выделением медиаторов, действующих на окружающие ткани (сосуды, нервы, клетки), что приводит ко 2-й фазе аллергии - гиперреактивности, а последняя - к клиническим проявлениям: отеку, спазму гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, выделению нейромедиаторов и пр. [17, 21].
Существует два вида аллергии с повышенной реактивностью организма: иммунная - аллергенспеци-фическая и неиммунная, неспецифическая [17, 21].
Аллергия иммунная - это специфическая повышенная вторичная иммунная реакция на аллерген, которая сопровождается гиперреактивностью и повреждением тканей [17, 21].
Специфичность аллергической реакции зависит от появления в организме антител (обычно иммуноглобулинов класса Е, реже - G) а также иммунных Т-лимфоцитов (Тх1, Тх2) или В-лимфоцитов к определенному аллергену. Они возникают после первого контакта с антигеном (аллергеном), а количество их увеличивается при новых контактах. Это приводит к появлению гиперчувствительности, выделению медиаторов и развитию на них гиперреактивности [21, 25].
Наследственная, генетическая предрасположенность определяет развитие аллергии на конкретный
аллерген. Наследственную аллергию называют атопией, а болезни -атопическими (астма, дерматит). Группа генов, ответственных за аллергию, локализуются в 5-й и 11-й хромосомах. Они контролируют синтез ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и др., то есть цитокинов, участвующих в аллергических реакциях. У «атопиков» активность проаллергических генов и ее эпигенетических факторов (ми-кроРНК и др.) повышена, что приводит к избыточной продукции 1дЕ -антител и цитокинов аллергического воспаления.
По механизму развития различают немедленные аллергические реакции и замедленные аллергические реакции. Оба вида - результат иммунного аллергического воспаления.
Немедленные аллергические реакции зависят от наличия 1дЕ - или ^-антител к аллергену и развиваются быстро: от нескольких секунд (анафилактический шок) до 12 часов (крапивница), а чаще всего - через 30 минут. Это повышенная чувствительность и гиперактивность немедленного типа. К реакциям немедленного типа относятся анафилактические, цитотоксические (многие лейкопении), иммунокомплексные (васкулиты и др.), антирецептор-ные (болезни эндокринных желез), гранулоцит- и тромбоцитопосредо-ванные (поражения органов и си-
стем). Реакции, развивающиеся через 4-12 часов после контакта с аллергеном, называют отсроченными, поздними.
Замедленные аллергические реакции развиваются через 24-72 часа и обусловлены взаимодействием аллергена с сенсибилизированными, иммунными Т-лимфоцитами - это повышенная чувствительность и гиперреактивность замедленного типа (туберкулез, дерматиты, инфекционно-аллергиче-ские хронические процессы).
Аллергены - причинные агенты иммунной аллергии. К неинфекционным аллергенам относятся: вещества растений (пыльца - пыльцевая аллергия, плоды - пищевая аллергия); животных и птиц - пищевые аллергены (молоко, яйцо, рыба), эпи-дермальные (шерсть, перо); бытовые аллергены - домашняя пыль (постельные клещи - дерматофа-гоиды, библиотечная пыль, шерсть домашних животных, синтетические изделия и др.); лекарственные и медикаментозные - практически все лекарства и медикаменты; аллергены насекомых (яды и др.); профессиональные - различные химические вещества, синтетические изделия, лаки, краски, неорганическая и органическая пыль и др.; пищевые и лекарственные добавки (красители, консерванты и др.) - около 1000.
Инфекционными аллергенамияв-ляются структуры бактерий, грибов,
вирусов и паразитов. Практически все инфекции сопровождаются аллергией на эти антигены-аллергены, однако при этом наблюдается и недостаточность иммунитета [17].
Неспецифические агенты - пол-лютанты (холод, тепло, аэрозоли веществ, выхлопные газы и др.) могут индуцировать и провоцировать неспецифические аллергические реакции.
Неспецифическая, неиммунная аллергия - это повышенные, гиперчувствительные, гиперреактивные реакции на агенты-индукторы (холод, тепло и др. агенты), которые протекают также, как истинные аллергические, и могут их сопровождать или быть самостоятельными (например, холодовая аллергия).
Разнообразие механизмов аллергических реакций обусловливает их различные клинические проявления и фенотипы заболеваний. Поражения любого органа и системы могут иметь аллергическую природу. Часто поражаются покровные ткани, так как содержат много тучных клеток. Кожа - крапивницы, отеки Квинке, дерматиты и токсикодермии; слизистые оболочки: носа (риниты), уха (отиты), глаза (конъюнктивиты), трахеи и бронхов, легочной системы (трахеобронхиты,астма,альвеолиты, пневмонии); ЖКТ (гастриты, колиты), мочеполовой системы (циститы, уретриты и пр.). Эндотелий и в целом
сосудистая стенка - важные мишени медиаторов аллергии, которые могут индуцировать анафилактический шок, сывороточную болезнь (как на сыворотки, так и на лекарства). Органопатология во многих случаях - следствие аллергической реакции, которая может быть причиной воспаления любых органов и тканей: эндомиокардиты, гепатиты, панкреатиты, гломерулонефриты, менингиты, невриты, аднекситы и проч. Основой атеросклероза и инсультов, по нашему мнению, служат аллергические реакции - замедленные при формировании атерогенных бляшек и немедленные - при инсультах. Сердечно-сосудистые катастрофы -следствие разных видов аллергических реакций, нередко на пищевые аллергены.
Все болезни, при которых есть аномальные реакции лейкоцитов (инфильтрация и др.), отражают измененную реактивность и зависят от системы иммунитета. Если к ним добавить нарушения реакций (активация, угнетение) гуморальных факторов иммунитета (комплемента и др.), то окажется, что измененные реакции системы иммунитета - повышенные и сниженные - являются основными при всех видах клинической патологии (кардиологической, аутоиммунной, онкологической и проч.). Между тем доминирующей в ней причиной считают микроорганизмы
и инфекции, а также нарушения обмена из-за вредных воздействий на организм.
Иммунодефицитные болезни, как и аллергия, тоже сопровождаются измененной, но часто сниженной иммунной реактивностью, но иногда и повышенной, то есть аллергией и аутоаллергией (аутоиммунными болезнями).
Для аллергических заболеваний характерна цикличность течения: периоды относительной или полной ремиссии сменяются регулярными обострениями. Это во многих случаях обусловлено контактами с соответствующими индукторами заболевания и аллергенами. Длительно пер-систирующая аллергия может привести к самоподдерживающемуся хроническому воспалению органов и тканей, как обычно и бывает в клинической практике.
Красители пищи и лекарств как иммунопатогены
Среди различных аллергенов и неспецифических индукторов аллергии важное место занимают пищевые добавки и, в частности, красители [1-3]. Синтетические азокраси-тели - тартразин (Е102), кармуазин (Е122), сансет (110), понсо (Е124), а также белый пигмент титана диоксид (Е171) и другие - разрешены к применению [СанПиН 13-10 РБ, 2002] и постоянно поступают в организм человека в составе пищевых про-
дуктов, напитков, жевательных резинок, а также в капсулах и таблетках лекарственных средств и в зубных пастах [1]. Широкое их распространение и повсеместное употребление взрослыми и детьми расширяют проб-лему аллергии на пищу до вопроса биобезопасности пищевых продуктов [1-3].
Регламентирующие документы не учитывают суммарное поступление пищевых добавок разными путями (пищу, воду, воздух), не имеют критериев, оценивающих влияние их на систему иммунитета здоровых и людей с сопутствующими аллергическими и неаллергическими заболеваниями, особенно пациентов, принимающих лекарства. Более того, капсулы и таб-летки лекарств содержат несколько кра-сителей,стабилизаторов и консервантов, а влияние этого комплекса добавок даже на здоровых - не изучено (!). Оценка иммунотропности пищевых красителей (ПК) является важным направлением современных исследований [37].
Нами обследованы 109 человек, средний возраст - 35 [31; 40] лет; 70 человек имели аллергическое заболевание вне обострения (40 -аллергическую бронхиальную астму (БА), 15 - аллергический ринит (АР), 14 - хроническую крапивницу, 27 - пищевую аллергию (ПА) с клиникой бронхоспаз-
ма, высыпаний либо ПА в сочетании с БА и/или АР 39 человек отрицали наличие аллергических реакций в прошлом).
Проведены пероральные провокационные тесты (ППТ) с 2 мг тар-тразина (Т) и/или ТЮ2, а также контрольные пробы без красителей. Ни у одного пациента не отмечались явные клинические признаки аллергической реакции после ППТ.
Пероксидазная активность ротовой жидкости (ПАРЖ) до провокации в группах больных и здоровых не различалась, после ППТ с Т -была достоверно выше (1,980) у аллергиков, чем в контрольной группе (1,203) (р=0,03). Прирост ПАРЖ после провокационной пробы с тарт-разином у аллергиков составил 37,0 [19,7; 54,4]%, тогда как в группе контроля - 1,6 [0,3; 5,6]% (р=0,025); после ППТ с ТЮ2 - 23,9 [5,7; 42,2]%, по сравнению с контрольной группой - 5,5 [0,4; 10,7]% (р=0,046). Контрольные пробы без аллергена не вызывали увеличения ПАРЖ. Количество положительных ППТ у лиц с аллергией было выше, чем в контрольной группе [2].
Орально-фарингеальная провокация с раствором смеси ТЮ2, Т, кармуазина, понсо и сансе-та приводила к приросту ПАРЖ в исследуемой группе (+33%), но не в контрольной (р=0,037). Гиперчувствительность к ПК в ППТ
выявлена в 34% случаев (11 человек из 32 обследованных), в группе лиц с аллергией - в 44% [3].
При фенотипировании лейкоцитов крови оказалось, что экспрессия 1дЕ и CD203c повышена у пациентов с аллергическими заболеваниями. При наличии пищевой аллергии количество 1дЕТО203с+ базофилов, а также CD203c+ базофилов среди всех 1дЕ+ клеток было выше, чем у обследованных контрольной группы (р<0,05).
После ППТ с Т и/или ТЮ2 наблюдалось как повышение, так и снижение экспрессии CD203c и 1дЕ на лейкоцитах: изменения от исходного более 30% - в 83% случаев. У всех обследованных степень изменения количества IgE+CD203c+ базофилов была обратно пропорциональна исходному их числу (ANOVA: F=20, р=0,0001): при вы-
соком первоначальном значении уровень снижался, при низком -повышался. Выраженность кожных проб с бытовыми, пыльцевыми, пищевыми аллергенами прямо коррелировала с изменением количества IgE+CD203c+ клеток после ППТ с аллергеном (Factorial ANOVA: F=9,6, p=0,01) [4, 5].
3-часовая инкубация цельной крови с 0,001% раствором смеси TiO2, Т кармуазина, понсо и сансета (FD) в 100% и с 0,01% раствором -в 42% случаев стимулировала секрецию ИЛ-17 по сравнению с физиологическим раствором (0,9% NaCl), уровень ИЛ-17 увеличивался от 0-14,5 до 1,4-23,2 пг/мл. 0,001% раствор FD стимулировал секрецию ИЛ-17 наравне с конканавалином А (Con A) и превышал таковую в пробе с 0,9% NaCl (рис. 1).
Il 17 INFy
Stimulation agents, 3 hours Stimulation agents, 24 hours
Примечание: * - р<0,05, **- р<0,01, ***- р<0,001 в тесте парная ANOVA.
Рис. 1. Секреция ИЛ-17 под действием 3-часовой (слева) и ИФН-у под действием 24-часовой (справа) инкубации с растворами пищевых красителей (FD), конканавалина А (Con A), физиологического раствора (0,9% NaCl)
После 24-часовой инкубации крови с 0,001% раствором Т (в 80%) и с 0,01% раствором Т (в 50%) увеличивалась секреция ИЛ-17; обе концентрации Т чаще ингибирова-ли, чем стимулировали секрецию ИФН-y (в 46-54% против 8% случаев соответственно), по сравнению с 0,9% NaCl. 0,01% раствор Т инги-бировал секрецию ИФН-у, по сравнению с 0,9% NaCl и Con А (р<0,05) [5]. Таким образом, обнаружена им-муноаллергомодулирующая активность пищевых красителей диоксида титана, тартразина и других в провокационных пробах in vivo и в реакциях in vitro у больных аллергическими заболеваниями.
Установлено, что диоксид титана и тартразин при пероральной провокации, как и раствор смеси диоксида титана, тартразина, кармуазина, понсо и сансета при орально-фа-рингеальной провокации, вызывают повышение пероксидазной активности ротовой жидкости более чем на 30% у лиц с гиперчувствительностью к пищевым красителям, которая преобладает у людей с установленной аллергопатологией и превышает таковую у обследованных в контрольной группе (p=0,03). Пищевые красители после пероральной провокации изменяют количество IgE+CD203c+ базофилов обратно пропорционально от исходного уровня этих клеток (p=0,0001).
Таким образом, растворы пищевых и лекарственных красителей в допустимых гигиеническими нормами концентрациях вызывают немедленные и замедленные реакции клеток периферической крови in vitro и in vivo (в провокационных тестах), что у больных может служить причиной развития хронической патологии.
Оптимальная и инновационная диагностика аллергии
Диагностика аллергии включает сбор аллергологического анамнеза, клиническое и лабораторное обследование. Основная задача ал-лергоанамнеза - выяснить связь заболевания с действием аллергенов, провоцирующих факторов и наследственной предрасположенностью (наличие аллергии у близких родственников). Выясняют влияние окружающей среды на заболевание (климат, сезонность и др.), бытовых факторов (жилище, контакты с животными, птицами, влияние косметики и проч.), профессиональных вредностей, связь с пищей, с приемом лекарств. Наличие отягощенного анамнеза и характерные клинические признаки для конкретного заболевания, особенно элементов высыпаний на коже, позволяет заподозрить аллергию. Дополнительными критериями ее могут служить: пароксизмальное, приступообразное течение и бы-
стро наступающая ремиссия после элиминации провоцирующих агентов и аллергенов; эозинофилия крови, мокроты и других биологических жидкостей организма, эффективность антигистаминной терапии.
Любой врач должен уметь поставить предварительный диагноз аллергии и при необходимости назначить адекватную неотложную помощь. После этого необходимо направить больного на консультацию к аллергологу, который проводит аллергологическое обследование. Оно включает лабораторные тесты и провокационные тесты на больном. Предпочтительно, чтобы лабораторное обследование предшествовало кожным и другим пробам на больном, которые могут вызвать десенсибилизацию и отрицательный лабораторный результат.
Оптимальным и полным лабораторным обследованием при иммунной аллергии является выявление к аллергенам: 1) 1дЕ -антител (иногда в сыворотке крови и/ или в секретах (слюна и др.); 2) антител, связанных с лейкоцитами (базофилы, нейтрофилы, тромбоциты); 3) лимфоцитов, сенсибилизированных к аллергену. Только такое полное обследование позволяет сделать достоверный вывод о наличии аллергии. Все лабораторные тесты необходимо ставить после элиминации аллер-
генов и отмены лекарств. Реклама и недостаточная осведомленность врачей о механизмах аллергии, имевшиеся ранее трудности использования клеточных методов диагностики привели к тому, что в настоящее время используется лишь определение IgE -антител к аллергенам с помощью дорогих импортных тест-систем. Выявление IgG-антител имеет значение только при инфекционной и паразитарной аллергии, но не пищевой. Однако наличие в крови свободных IgE -антител указывает на их избыток, но не всегда на аллергию. По данным WAO у 20% больных наличие IgE -антител к аллергенам не коррелирует с клиникой аллергии, а представление о IgE -зависимости аллергии устарело, так как в ней участвуют иммунные клетки.
Более того, только IgE -антитела, будучи связанные с клетками, участвуют в аллергической реакции. Но если они связались с ними, то могут не определяться в сыворотке крови. Вот поэтому необходимо определение антител, связанных с лейкоцитами крови. На поверхности всех гранулоцитов имеются FcsRII, а у аллергиков и FcsRI - то есть низко- и высокоаффинные рецепторы для IgE, а также FcyRI для IgG, которые могут связывать эти иммуноглобулины, то есть антитела, а последние после связывания ал-
лергена индуцируют дегрануляцию не только базофилов, но и нейтро-филов, которые выделяют медиаторы и ферменты (рис. 2). Такие достаточно простые тесты были нами разработаны и утверждены Министерством здравоохранения Республики Беларусь как инструкции по применению: «Реакция анти-гениндуцированного повреждения лейкоцитов» №047-0508, «Реакция выброса миелопероксидазы» №1221103, «Определение сенсибилизации лейкоцитов к антигенам и аллергенам для диагностики заболеваний» №081-0907 и другие [4].
Важными являются тесты активации и дегрануляции базофилов с определением маркеров CD203, CD63 и других [5, 17] после стимуляции аллергенами. Клеточные методы [19, 20] позволяют определять сенсибилизацию разных лейкоцитов к различным аллергенам: лекарств, эпи-дермальных и пищевых аллергенов, стоматологических материалов [1, 11]. К сожалению, кроме Витебска, в Минске и в других регионах эти методы почти не используются из-за отсутствия желания, умения и знаний у лиц, ответственных за их применение.
Рис. 2. Реакции выброса миелопероксидазы и ионов калия из нейтрофилов 44 МЕЖДУНАРОДНЫЕ ОБЗОРЫ: клиническая практика и здоровье 1 2020
Положительные лабораторные тесты позволяют точнее ориентироваться в необходимости конкретных кожных проб или других провокационных тестов (интраназальных, ингаляционных), доказывающих наличие аллергии на конкретный аллерген. Последнее особенно необходимо для решения вопроса об иммунотерапии больного этим аллергеном.
Выявление лейкоцитарных биомаркеров фенотипов и эндотипов аллергического ринита и астмы после клинически бессимптомных орально-фарингеальных провокационных тестов
Эти тесты ставятся после элиминации аллергенов, на которые указывают положительный анамнез и лабораторные тесты.
Нами разработаны [33-36, 41] новые диагностические провокационные тесты с низкими клинически бессимптомными дозами аллергена, основанные на определении прироста уровней биомаркеров аллергической реакции: триптазы, эо-зинофильного катионного белка, ми-елопероксидазы, ионов калия в назальной и ротовой жидкостях, что позволяет выявлять гиперчувствительность лейкоцитов к аллергену как диагностический критерий аллергических заболеваний - ринита и астмы [33-36, 41].
Увеличение уровня триптазы в назальной жидкости после провокаци-
онного теста с низкими дозами аллергена на 5% и более (р<0,05) в совокупности с наличием IgE -антител в крови служит критерием триптаза-зависимого эндотипа и IgE -опосредованного базофиль-но-тучноклеточного фенотипа ринита [35].
Повышение уровня миелоперок-сидазы в назальной жидкости у пациентов с аллергическим ринитом после провокационного назального теста с низкой дозой аллергена клеща Dermatophagoides pteronyssinus на 15% и более (р<0,05) является критерием миелопероксидаза-за-висимого эндотипа аллергического воспаления. Оно подтверждает наличие гиперчувствительности ней-трофилов слизистой оболочки к аллергену, то есть развитие нейтро-фильного фенотипа ринита [36].
Прирост уровня эозинофильного катионного белка (ЕСР) в назальной жидкости после воздействия аллергена на 10% и более (р<0,05) служит маркером активации и дегрануляции эозинофилов. Определение ЕСР в назальной жидкости после данного провокационного назального теста рекомендуется использовать для определения ЕСР-эндотипа ринита и для диагностики эозинофиль-ного фенотипа [35].
Разработан клинически бессимптомный провокационный ораль-но-фарингеальный тест с низкими
дозами аллергена для диагностики атопической астмы и выявлено несколько фенотипов заболевания, в экспрессии которых участвуют разные пути активации лейкоцитов -эндотипы. Диагностическое значение орально-фарингеального теста с аллергеном клеща у пациентов с астмой подтверждено статистически значимым увеличением уровней биомаркеров в ротовой жидкости [33, 36].
Выявление феноэндотипов заболеваний, в частности ринита и астмы, позволяет персонализировать лечение пациента, что служит основой точной медицины [41].
Инновации лечения и противоре-цидивной профилактики аллергии
После ликвидации острых проявлений аллергии пациентам необходима противорецидивная иммунопрофилактика, которая включает аллергенспецифическую и неспецифическую иммунотерапию и обучение пациентов.
Обязательным мероприятием на всех этапах лечения является элиминация аллергенов и агентов, провоцирующих аллергию, так как тяжесть заболевания напрямую зависит от концентраций виновного индуктора аллергии. Исключение контакта больного с виновными аллергенами: бытовыми, пищевыми, лекарственными, профессиональными, пыльцевыми и др., как правило, улучшает
его состояние. При любом виде аллергии необходимо назначать общую гипоаллергенную диету с ограничением соленой, кислой пищи, сладостей, копченостей, специй и приправ, алкоголя. При наличии признаков пищевой аллергии назначают элиминационные диеты с исключением соответствующих продуктов [21].
В острый период аллергического заболевания любой врач должен назначить средства неотложной терапии. При заболеваниях легкой и средней тяжести (крапивницы, дерматиты и др.) применяют антигистаминные препараты Н1-блокаторы 1-го и 2-го поколения [21]. Препараты 1-го поколения - ди-фенгидрамин (димедрол), клемастин-фумарат (тавегил), прометазин (пи-польфен), хлоропирамин (супрастин), ципрогептадин гидрохлорид (пери-тол) - в инъекциях и таблетках достаточно эффективны. Однако обладают седативным и снотворным эффектами, а при применении более 2 недель становятся неэффективными и могут усиливать аллергические реакции. Они не используются при астме из-за усиления вязкости бронхиального секрета. Антагонисты Н1-рецепторов гиста-мина 2-го поколения - лоратадин (кла-ритин и др.), цетиризин (зиртек, цетрин и др.), фексофенадин (телфаст), эба-стин (кестин) - не обладают сильным снотворным эффектом, могут применяться длительно один раз в сутки пе-
рорально. В ряде случаев возможно применение кетотифена, препятствующего дегрануляции тучных клеток [21].
При среднетяжелых и тяжелых аллергических заболеваниях, как правило, применяются системные и/или местные (топические) глюко-кортикостероиды, которые обладают противовоспалительными и им-мунодепрессивными свойствами и подавляют все фазы аллергической реакции. Системные препараты (преднизолон, метилпреднизо-лон, дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) в инъекциях назначают только при острых тяжелых проявлениях аллергии (токсикодермии, астматический статус, тяжелые приступы астмы, анафилактический шок и др.), в таблетках - при затяжных процессах. Однако при длительном применении они нарушают обмен веществ и вызывают осложнения. Поэтому рекомендуются топические формы препаратов: ингаляционные (астма, ринит), мазевые (дерматиты) и др. К сожалению, даже применение глюкокортико-стероидов не излечивает аллергию [17]. После их отмены, как правило, возникают рецидивы (астмы, риниты, дерматиты и пр.). Это происходит из-за того, что сенсибилизация, то есть гиперчувствительность к аллергенам, остается и организм готов ответить на них новой реакцией [17, 21].
Аллергенспецифическая иммунотерапия аллергии
Противорецидивная иммунопрофилактика аллергии является главным направлением предупреждения прогрессирования аллергических заболеваний [21, 38].
Отсюда следует, что любой врач, оказав неотложную помощь пациенту с аллергией, должен направить его на консультацию к аллергологу для обследования и проведения специфической или неспецифической иммунотерапии (гипосенсиби-лизации). Не следует при рецидивах аллергии (астмы и др.) длительно применять фармакотерапию без выявления аллергенов [17], что часто делают пульмонологи при астме, считая, что применение ингаляций глюкокортикостероидов является базисной терапией. Она не только не вылечивает астму, но при длительном применении вызывает стероидзависимость и осложнения [21].
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) проводится причинно-значимыми аллергенами, которые обычно выявляются с помощью кожных проб и лабораторными тестами. Наиболее часто АСИТ проводится бытовыми аллергенами при астме и ринитах, а также при пыльцевой аллергии (риноконъюнктивиты, астма) и атопическом дерматите [21]. Для этого аллергены вводят больно-
му подкожно или внутрикожно, начиная с очень низких концентраций и постепенно увеличивая дозу. Курсы АСИТ проводятся в аллергоотделе-нии Витебской областной клинической больницы при астме с 1980 года ежегодно 200-300 больным, а также амбулаторно в аллергокабине-те - больным пыльцевой аллергией. К сожалению, часто отсутствуют аллергены. Необходимость начального курса в стационаре обусловлена, во-первых, тем, что больные поступают в период обострения, а курс начинают после его купирования; во-вторых, исключается контакт больного с домашними, бытовыми аллергенами. В последние годы нами разработан и внедрен метод внутрикож-ной АСИТ (Инструкция по применению Министерства здравоохранения Республики Беларусь №041-0413), который позволяет ускорить курс иммунотерапии и вызывает меньше побочных реакций. Хотя следует отметить, что за 40 лет применения АСИТ у нас не было ни одного тяжелого осложнения. Случаи обычных обострений аллергии всегда легко устранялись. Эффективность АСИТ достигает 85-90%. Уже после первого курса у 30-40% больных аллергические реакции исчезают, у 30-40% - уменьшаются вместе с потребностью в фармакотерапии, у 10-15% больных - ослабевают, менее чем у 10% - первый курс
неэффективен, часто по причине наличия других аллергенов, которыми не проводилась иммунотерапия [21], или у курильщиков.
Несмотря на решение коллегии Министерства здравоохранения Республики Беларусь по внедрению АСИТ, она почти не применяется в Минске и областных аллергокаби-нетах, особенно при астме и больным сельских регионов, а ведь этот метод позволяет больным не пользоваться дорогостоящими импортными ингаляционными препаратами, может полностью оздоровить их, предотвращает прогрессирование болезни, расширение спектра аллергии, которое наблюдается при использовании любой фармакотерапии.
На основе открытия феномена низкодозовой толерантности [17] нами впервые в мире была разработана новая инновационная технология получения низкодозовых перо-ральных аллерговакцин для лечения атопической астмы и ринитов [8, 13].
Пероральная аллерговакцинация
На основе запатентованного способа [13] нами были разработаны и внедрены в промышленное производство две таб-летированные ал-лерговакцины: «Аллерговакцина пе-роральная низкодозовая АВ-1П», «Аллерговакцина пероральная низкодозовая АВ-2П», которые явились первыми импортозамещающими лекарственными средства-
ми такого рода для иммунотерапии атопической бронхиальной астмы и аллергического ринита.
По составу и используемым дозам аллергенов пероральные низкодозовые аллерговакцины представляют собой комплексные лекарственные средства и не имеют зарубежных аналогов. В проведенных доклинических, клинических и пострегистрационных исследованиях аллерговакцин доказано формирование перораль-ной толерантности к очень низким дозам (нанограммы) аллергенов, близким к тем, которые пациент вдыхает в естественных условиях, что изменяет существующее в мировой практике представление об эффективности только высоких доз пероральных аллергенов, превышающих в 5-100 раз парентеральные [6-9].
Механизм действия перораль-ных низкодозовых аллерговакцин заключался в снижении уровня IgE -антител и повышении уровней им-муносупрессивных цитокинов IL-10 и TGF -ß в сыворотке крови на ранних этапах лечения.
Пероральные низкодозовые ал-лерговакцины уменьшали симптомы астмы, снижали потребность в ß2^-гонистах короткого действия, увеличивали число дней без симптомов астмы, уменьшали число обострений астмы, повышали уровень контроля над заболеванием и качество жизни пациентов. При аллер-
гическом рините аллерговакцины АВ-1П, АВ-2П уменьшали симптомы ринита, снижали потребность в ан-тигистаминных лекарственных средствах и интраназальных глюкокор-тикостероидах [6-9].
Дополнительными преимуществами пероральных низкодозовых ал-лерговакцин являются относительно дешевая стоимость курса лечения (в 4,3 раза ниже стоимости аллергенов для подкожной аллергенспецифиче-ской иммунотерапии и в 14 раз ниже с учетом пребывания пациента в стационаре), возможность амбулаторного применения аллерговакцин, более высокая безопасность лечения в сравнении с парентеральными методами иммунотерапии [9].
Применение таких пероральных аллерговакцин, в которые входит комплекс причинных аллергенов, позволит оздоровить многих больных аллергией. Их широкое внедрение для лечения астмы и ринитов исключает необходимость закупки дорогостоящих импортных фармпрепаратов. Но опять-таки, кто их внедрит в аллергопракти-ку в Беларуси? Импортные, дорогие и менее эффективные продвигают соответствующие фирмы, а отечественные - некому.
Эффективность комбинированных методов иммунотерапии больных атопической бронхиальной астмой
Нами разработаны комбинированные методы, сочетающие иммунотерапию атопической БА и применение ингаляционных корти-костероидов (ИГКС), оценена их эффективность.
Объектом исследования были 100 больных атопической и смешанной (атопической и неспецифической) БА легкой и средней степени тяжести в возрасте 16-63 лет, получавшие только АСИТ АСИТ и ауто-серотерапию (АС); АСИТ в сочетании с лечением иГКС или кромогли-катом натрия.
Результаты показали, что для лечения атопической БА легкой степени тяжести предлагается сочетать АСИТ с одновременным проведением аутосеротерапии. Однако для терапии атопической БА средней тяжести наиболее эффективным оказалось комбинированное лечение АСИТ и ингаляционными кортикосте-роидами (будесонидом).
Применение предложенных комбинированных методов иммунотерапии атопической БА привело к достоверному улучшению общего состояния пациентов, снижению частоты обострений бронхиальной астмы, уменьшению ночных приступов удушья, снижению потребности в р2-агонистах и к повышению качества жизни больных. Во всех группах наблюдали длительный период ремиссии.
Лечение больных АСИТ как монотерапией, так и в сочетании с аутосе-ротерапией, будесонидом и кромог-ликатом натрия улучшало функции внешнего дыхания больных атопи-ческой БА, снижало коэффициент бронхообструкции и уменьшало вариабельность пиковой скорости выдоха в течение суток.
Определены величины материальных расходов на лечение атопи-ческой БА легкой и средней степени тяжести с учетом затрат государственных и личных средств больного на основе комплексного анализа распространенности болезни, эпидемиологических, социальных и экономических особенностей региона. Стоимость прямых затрат на лечение одного больного атопиче-ской БА легкой и средней степени тяжести в течение года. Расходы на лечение одного больного БА монотерапией АСИТ оказались сопоставимыми с расходами на комбинированное лечение АСИТ с аутосероте-рапией и будесонидом.
Проанализирована экономическая эффективность различных способов иммунотерапии атопи-ческой БА методами «стоимость -эффективность» и «стоимость -польза». Самые высокие затраты на один бессимптомный день были при лечении АСИТ и кромогликатом натрия - 1,08 $. Наименьшие затраты на один бессимптомный день были
при лечении АСИТ и будесонидом -0,66 $. При сочетании АСИТ и АС стоимость одного бессимптомного дня составила - 0,72 $. При моноиммунотерапии АСИТ данный показатель был равен - 0,75 $.
Таким образом, комбинированное применение аллерговакцина-ции и аутосеротерапии, аллерговак-цинации и ингаляционных глюкокор-тикостероидов для лечения больных аллергической БА позволяет увеличить эффективность лечения, повысить качество жизни больных, снизить потребность в лекарственных средствах, в стационарной, амбулаторной и скорой медицинской помощи, что положительно сказывается на стоимости и экономической эффективности лечения. Комбинация вышеуказанных методов лечения приводит к синергичному действию препаратов для формирования иммунологической толерантности к аллергену.
[йперчувствительность лейкоцитов к дыму, иммунологические фенотипы и иммунотерапия хронической обструктивной болезни легких Впервые у пациентов с ХОБЛ и БА нами выявлена гиперчувствительность нейтрофилов крови к токсикантам - водорастворимым компонентам сигаретного дыма, табака, выхлопных газов автомобилей, разработаны и апробированы диагностические тесты для оценки этой ги-
перчувствительности [10, 22, 23, 24]. Лейкоциты пациентов ХОБЛ и БА достоверно чаще и сильнее реагировали на токсиканты, чем лейкоциты доноров (р<0,05). В группе ХОБЛ положительные тесты с водным экстрактом табака были у 57% пациентов, с раствором сигаретного дыма у 84%, с раствором выхлопных газов у 65% пациентов. В группе БА положительные тесты с водным экстрактом табака были у 71%, с раствором сигаретного дыма у 74%, с раствором выхлопных газов у 62% пациентов. В контрольной группе положительных тестов было статистически меньше: 8% с экстрактом табака, 32% с раствором сигаретного дыма, 38% с раствором выхлопных газов. [иперчувствительность нейтро-филов к растворимым компонентам дыма сигарет была достоверно выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с больными БА, без различий в группах по показателю курения. [йперчувствительность лейкоцитов к водорастворимым компонентам выхлопных газов внутреннего сгорания при ХОБЛ и БА была одинаковой. У курящих и некурящих пациентов с ХОБЛ обнаружены различия в чувствительности лейкоцитов к водным экстрактам табака сигарет. У курильщиков с ХОБЛ прирост активности миелопероксидазы (МПО) был ниже 64(34; 106)%, чем у некурящих пациентов с ХОБЛ 197(142;
233)% р<0,001, что может указывать на возникшую анергию в связи с постоянным курением.
У обследованных пациентов с ХОБЛ и БА+ХОБЛ выявлены признаки дисфункции системы иммунитета и вторичного иммунодефицита, что позволило выделить иммуноде-фицитный фенотип ХОБЛ [22], который соответствовал клиническому бронхитическому. Обнаружено снижение количества естественных киллеров CD16+CD56+; снижение экспрессии на лимфоцитах CD71+ рецептора для трансферрина, более сильно выраженное в группе ХОБЛ (р=0,045); снижение экспрессии CD95+ - Fas-рецептора; снижение количества CD8+ клеток в группе БА+ХОБЛ (р=0,001). Обнаружено повышение количества В-лимфоцитов №2) у пациентов с БА+ХОБЛ по сравнению с группой ХОБЛ. Выявлено значительное повышение уровней ИЛ-1 в и TGF -в в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ, в том числе с БА+ХОБЛ. В группе пациентов со значительным снижением уровня лимфоцитов ЕК (<70%) одновременно наблюдали выраженное снижение лимфоцитов с активационными маркерами CD25+, CD69+ (больные ХОБЛ), CD71+, CD95+ (в обеих группах), повышение экспрессии Н1.А-DR+ (группа БА+ХОБЛ) и увеличение количества Т-хелперов CD4+ в этой же группе [22-24].
Охарактеризован иммунологический фенотип у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ, при котором показатели иммунного статуса пациентов существенно отличались от ХОБЛ, что указывает на различие иммунологических фенотипов этих заболеваний. В группе БА+ХОБЛ наб-людали снижение уровня CD8+ клеток 21,6 (12,5; 24,3)% по сравнению с группой ХОБЛ 31 (23,9; 36,2)% (р=0,001) и группой сравнения, повышенное количество В-лимфоцитов CD22+ 18,5 (10,1; 24,7)% по сравнению с группой ХОБЛ 9,8 (2,7; 22,2)% р=0,033 повышение уровня ^ 8,6 (7,7; 9,7) мг/ мл и значительное повышение уровня общего 1дЕ 250 (154; 549) МЕ/мл в сыворотке крови, а также больший процент пациентов с низким уровнем ЕК CD16+CD56+, чем в группе ХОБЛ (р=0,008).
Впервые выделен аутоиммунный фенотип ХОБЛ, эквивалентный клиническому эмфизематозному [22]. Выявление аутоантител к эластину, коллагену 1-го и 4-го типа служит дополнительным методом диагностики эмфиземы легких и является биомаркером эмфиземы и ХОБЛ. У пациентов ХОБЛ средней и тяжелой степени тяжести с эмфиземой при обострении обнаружены аутоантите-ла к эластину (83% пациентов), коллагену 1-го типа (97%) и коллагену 4-го типа (70% пациентов). У пациентов БА с эмфиземой при обостре-
нии антитела к эластину обнаружены у 88%, антитела к коллагену 1-го типа - у 100% пациентов, антитела к коллагену 4-го типа - у 50% пациентов. Всего в группе БА антитела к эластину определялись у 35% пациентов, антитела к коллагену 1-го типа - у 70% пациентов, антитела к коллагену 4-го типа - у 20% пациентов. У 6 из 30 пациентов ХОБЛ с эмфиземой выявлены аутоантитела к а-3-цепи коллагену 4-го типа выше диагностического уровня >6,5 Ед./ мл. У пациентов ХОБЛ с диффузной эмфиземой впервые обнаружена сенсибилизация лейкоцитов, которые достоверно сильнее реагировали на белки экстрацеллюлярного матрикса - эластин и коллаген, чем лейкоциты пациентов с ХОБЛ с локальной эмфиземой или здоровых лиц. Реакция на эластин была достоверно сильнее 140 (37; 151)%, чем на коллаген 109 (29; 140) (р<0,05).
Разработаны методы иммуно-корригирующей терапии ХОБЛ и БА+ХОБЛ [10, 24]. Доказана кли-нико-иммунологическая эффективность лейаргунала у пациентов с ХОБЛ и БА с сопутствующей ХОБЛ. При наблюдении в течение года за пациентами, принимавшими лейар-гунал, наблюдали увеличение длительности ремиссии до 338,0±14,7 против 327,6±19,1 в группе плацебо (р=0,021), сокращение числа обострений до 2 (1; 3) случаев, в то
время как в группе плацебо - 3 (2; 3,5) случая в год (р=0,042). У пациентов в группе БА+ХОБЛ под влиянием лейаргунала наблюдалась им-муномодуляция в виде снижения экспрессии активационных маркеров CD38+ и CD71+; уменьшения количества циркулирующих СD34+ клеток; снижения уровня ИФН-у и ИЛ-6 и повышения ИЛ-4. В группе пациентов с ХОБЛ, принимающих лейаргунал, снизилось количество CD13+ лимфоцитов и CD14+ лейкоцитов. Уровень ИЛ-1 в во время приема препарата повысился, а затем через два месяца снизился. На фоне приема препарата у пациентов с ХОБЛ выросло количество циркулирующих CD34+. Лейаргунал оказывал большее влияние на показатели иммунного статуса пациентов при БА+ХОБЛ, чем при ХОБЛ. За весь период терапии лейаргунал не вызывал побочных эффектов.
Доказана иммунокорригирующая эффективность иммугенина у пациентов с ХОБЛ. Применение имму-генина у пациентов с ХОБЛ снижало количество обострений по сравнению с группой плацебо (р=0,033) и увеличивало количество дней до первого обострения: 86,15±11,50 дня в группе с иммугенином против 77,3±26,41 дня в группе плацебо (р<0,05). Иммугенин оказывал им-муномодулирующее действие, повышал количество СD3+HLA-DR+,
снижал уровень CD4+CD25+ лимфоцитов, повышал уровень IgA в сыворотке крови во время лечения и нормализовал исходно повышенный уровень IgG после завершения лечения. По сравнению с плацебо им-мугенин вызывал повышение TNF -а и снижение ИЛ-10 в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ на 7-9-й день лечения. Иммугенин был безопасным средством лечения пациентов с ХОБЛ, так как не вызывал побочных эффектов [10, 24].
Доказана клинико-иммунологи-ческая эффективность трех методов иммунофизиотерапии у пациентов с сочетанием БА+ХОБЛ. Включение иммунофизиотерапии в базисную фармакотерапию увеличивало контроль за течением заболевания, снижало количество, уменьшало прогрессирование фиксированной обструкции бронхов, повышало качество жизни пациентов.
Обнаружено, что каждый метод иммунофизиотерапии, проводимой под контролем иммунного статуса, имел свой механизм воздействия на систему иммунитета при сходной клинической эффективности. Воздействие УЗ на область проекции вилочковой железы у пациентов с БА+ХОБЛ вызывало увеличение количества активированных CD25+ и CD71 + клеток с одновременным снижением количества зрелых активированных Т-лимфоцитов CD3+HLA-
DR+ и лимфоцитов с маркером поздней активации CD38+, а также приводило к снижению количества периферических гемопоэтических стволовых клеток CD34+117+. КВЧ терапия кратковременно повышала уровень ADAM-33-протеазы в сыворотке крови, а затем его снижала, как и количество периферических гемопоэтических стволовых клеток. Комбинированная двухцветная лазерная терапия увеличивала количество клеток, экспрессирующих маркер ранней активации CD69, одновременно снижая уровень клеток, экспрессирующих маркер поздней активации - CD38 [10, 24].
Сформулирована новая концепция ХОБЛ как иммуноопосредован-ного заболевания [22, 23, 39, 40].
Аутосероиммунотерапия
Нами разработан высокоэффективный метод мультиточеч-ной внутрикожной аутосеротера-пии аллергии. Утверждены четыре инструкции Министерства здравоохранения Республики Беларусь по его применению у взрослых и детей. В 2013 году в аллергоотделе-нии Витебской областной больницы проведено 2835 курсов аутосероте-рапии. Сыворотку крови больных берут в период обострения, когда в ней много медиаторов аллергии, и вводят внутрикожно ежедневно в дозах по 0,05 до 0,2 мл в разные биоактивные точки кожи в течение 10-14 дней.
У большинства больных аллергией наступают стойкие ремиссии без лекарств, у других - улучшение. При недостаточной эффективности одного курса проводится повторный через 3-12 месяцев. После курсов аутосеротерапии обнаружено снижение уровня IgE -антител [12].
Клиническая эффективность мультиточечной внутрикожной ау-тосеротерапии (АСТ) и аутосероги-стаминотерапии (АСГТ) у больных с пыльцевой аллергией [26-32].
Разработаны и внедрены инструкции по применению АСТ и АСГТ [2б, 27]. В исследовании приняло участие 34 человека с пыльцевой аллергией. У 14 человек клиника поллиноза сопровождалась симптомами БА.
В первый сезон полинации больные получали только фармакотерапию (ФТ). Во второй год наблюдения -предсезонно курс аутосеротерапии. АСТ проводилась предсезонно, за 2 недели до предполагаемого обострения. Аутосыворотку, полученную после провокации, вводили ежедневно, внутрикожно, в нарастающей дозировке и по схеме, начиная с 0,1 до 0,6 мл в 1-3 точки курсом по 10-14 инъекций.
Динамика риноконъюнктиваль-ных проявлений поллиноза.. После курса лечения суммарный индекс T5SS симптомов риноконъюнкти-вита значимо снизился с 11,5 балла в предыдущем году (до АСТ) до
9,5 балла. У пролеченных больных уменьшалась ринорея, чихание, заложенность носа, зуд в области носа и глаз.
После курса АСТ уменьшилось число больных с выраженными симптомами риноконъюнктивита, а число пациентов с умеренными проявлениями риноконъюнктивита после АСТ увеличилось.
Динамика симптомов БА [28]. Исходно, до лечения, у 14 человек с пыльцевой БА астма имела неконтролируемое течение (средний балл АСТ-теста (Asthma Control Test) составил 15, после лечения у 9 человек (64,3%) он повысился до 20 баллов (частично контролируемое течение)). После курса АСТ увеличилось число пациентов с контролируемым течением БА, больные реже использовали быстродействующие р2-аго-нисты для купирования приступов удушья, отмечали улучшение сна, снижение частоты затрудненного дыхания, что доказывает профилактическое, противорецидивное действие АСТ при пыльцевой БА.
Потребность в использовании лекарств. В группе пациентов, пролеченных аутосывороткой, статистически значимо снизилась потребность в использовании декон-гестантов (р<0,01) и кромонов.
После курса предсезонной АСТ, у пациентов с риноконъюнктиви-том потребность в использовании
ЛС снизилась на 32,4%, у пациентов с сочетанием риноконъюктиви-та и БА - на 26,3%.
В ходе исследования были получены данные, свидетельствующие о более высокой эффективности комплексного лечения поллино-зов с использованием аутологичной сыворотки.
В то же время использование традиционной ФТ является эффективным методом подавления острых симптомов поллинозов, однако требуется постоянное (в течение всего периода обострения) применение лекарственных средств, что создает фармакозависимость у больного. Становится очевидной необходимость использования дополнительных эффективных методов лечения, одним из которых является АСТ.
Очевидна целесообразность проведения предсезонного курса АСТ, эффективность которого связана с наличием в аутосыворотке медиаторов аллергии (гистамин, серото-нин, гепарин, простагландины, ци-токины, тромбоцитактивирующий фактор, 1дЕ) и высоким содержанием 1дЕ -антител. После ее введения в период ремиссии возможно формирование антиидиотипических антител. Следовательно, АСТ можно отнести к методам специфической и неспецифической иммунотерапии, модулирующей иммунный ответ. Применение АСТ в лечении поллино-
зов является патогенетически обоснованным методом, позволяющим снизить клинические проявления заболевания и потребность пациентов в использовании ЛС.
Таким образом, использование внутрикожной аутосеротерапии как метода предсезонной профилактики поллинозов увеличивает эффективность лечения риноконъюнкти-витов (р<0,001) и пыльцевой астмы (р=0,02) по сравнению с монотерапией симптоматическими лекарственными средствами, ее применение приводит к снижению потребности в лекарственных средствах как у больных с риноконъюнктиви-том, так и у пациентов с пыльцевой бронхиальной астмой, а высокая эффективность и доступность аутосеротерапии позволяют широко использовать данный метод лечения у пациентов, которым не проведена предсезонная специфическая иммунотерапия пыльцевыми аллергенами.
Клиническая эффективность внутрикожной аутосерогистаминоте-рапии (АСГТ) у больных с пыльцевой аллергией [31,32].
Обследованы 34 человека с пыльцевой аллергией. У 15 человек клиника поллиноза сопровождалась симптомами БА.
В первый сезон полинации больные получали только фармакотерапию (ФТ). Во 2-й год наблюдения -
предсезонно курс аутосерогиста-минотерапии. Курс АСГТ больным второй группы начинали предсезон-но, за 2 недели до предполагаемого обострения. После получения ау-тологичной сыворотки для усиления десенсибилизирующего эффекта к ней добавляли 0,1% раствор гиста-мина дигидрохлорида до конечной концентрации 0,01%. Полученную смесь вводили внутрикожно, ежедневно, в течение 14 дней, по схеме аутосеротерапии. По окончании основного 14-дневного курса вводили поддерживающую дозу аутосыво-ротки с гистамином 0,3 мл внутри-кожно 1 раз в 3 недели вплоть до начала сезона поллинации.
Таким образом, комбинация фармакотерапии с аутосерогиста-минотерапией снижает симптомы риноконъюнктивита (р<0,001) и пыльцевой бронхиальной астмы (р<0,001) в большей степени, чем монофармакотерапия.
Аутосерогистаминотерапия, используемая у больных с поллино-зом, приводит к увеличению уровней ИФН-у (р<0,001), ИЛ-10 (р<0,01) и TGF -р1 (р<0,01), снижению уровня ИЛ-4 (р<0,05), а также к снижению уровня сывороточного 1дЕ (р<0,01), что может быть подтверждением ее десенсибилизирующего эффекта.
Установлено, что лечение полли-нозов с использованием АСГТ оказывает иммуномодулирующее воз-
действие на клетки системы иммунитета и приводит показатели цитокинов к среднепопуляционным значениям здорового человека: исходно сниженные показатели увеличивались, исходно повышенные -снижались [31, 32].
С учетом выявленных иммунологических изменений, установлено, что при лечении пациентов с поливалентной сенсибилизацией к пыльцевым и бытовым аллергенам предпочтение следует отдавать аутосероги-стаминотерапии, комбинируя ее при необходимости с фармакотерапией.
Итак, АСГТ и АСТ вызывают безлекарственную ремиссию пыльцевой аллергии большинства больных и могут комбинироваться с фармакотерапией, необходимость которой существенно уменьшается и может исключаться. У большинства больных снижается уровень 1дЕ -антител к аллергенам и уровень проаллерги-ческих цитокинов. АСГТ более эффективна, чем АСТ.
Аутосерогистаминотерапия при крапивницах [14-16, 18]. При лечении крапивниц обычно применяют антигистаминные препараты. Однако при хронических крапивницах они вызывают временный эффект. При хронической спонтанной крапивнице АСГТ уменьшала активность и симптомы заболевания, потребность в использовании лекарственных средств,
улучшала качество жизни больных, индуцировала полную ремиссию заболевания [14].
При аутоиммунной крапивнице через год после АСГТ хороший эффект наблюдался у 87,5% (p<0,05) больных, а полная ремиссия -у 80,0% (p<0,05) [16].
Аутосерогистаминотерапия высокоэффективна для противоре-цидивного лечения холодовой крапивницы: уменьшались клинические признаки заболевания, потребность в использовании лекарственных средств, улучшалось качество жизни больных, возникала полная ремиссия у 91% больных [15].
Большое значение имеет своевременная иммунотерапия аллергии у детей на стадии сенсибилизации к единичным аллергенам. Эффективность лечения при этом выше, и оно предупреждает прогрес-сирование заболевания, что видно по данным работы аллергоотделе-ния Витебской детской областной клинической больницы. Применение внутрикожной аутосеротерапии у детей с астмой [12] достоверно снижало уровень IgE -антител к аллергенам, улучшало контроль над астмой, позволяло уменьшить или отменить фармакотерапию.
Однако разработка и внедрение самых современных методов диагностики и лечения в Витебске слабо влияет на остальные регио-
ны, пока нет контролируемого приказа Министерства здравоохранения, а не только инструкций по применению, внедрение которых не контролируется.
Внедрение нового - большая проблема в аллергологии Беларуси, инструкции по применению Министерства здравоохранения Республики Беларусь - не эффективны, многие главврачи, как ни странно, запрещают их применение из-за непонимания их значимости и опасности чего-то неизвестного, нужен учет их применения.
Подготовка врачей и специалистов аллергологов-иммунологов
Согласно рекомендациям WAO, «...все студенты медицинских ВУЗов должны получить фундаментальные знания и навыки диагностики и лечения иммуноопосредованных заболеваний...». Предложенный WAO курс обучения врачей внедряется в план медицинского образования на Западе. В России предусмотрены 240 часов на изучение иммунологии-аллергологии. В госстандарте Министерства здравоохранения Республики Беларусь для подготовки врачей лечебного факультета выделено 40 часов на 5-м курсе для специальности «клиническая иммунология, аллергология», что явно недостаточно для этих фактически двух субспециальностей. Отсутствие специализированных кафедр в 3 из 4
университетов Беларуси и, соответственно, преподавателей-специалистов, не обеспечивает эффективное преподавание. В Витебском государственном медицинском университете имеется единственная в Беларуси кафедра клинической иммунологии и аллергологии, на которой обучаются не только студенты 5-го курса, но введен курс клинической иммунопатологии для субординаторов 6-го курса, где программами предусмотрено специально ориентированное ее преподавание для будущих акушеров-гинекологов, хирургов, терапевтов, педиатров, дерматологов и других врачей. Их обучают диагностике и лечению тех видов иммунопатологии, с которыми они встретятся в своей практике. Такой подход к обучению позволяет в итоге подготовить врачей, способных грамотно оказать как неотложную помощь при аллергии и иммунопатологии, так и своевременно направить больного для дальнейшего лечения специалисту аллергологу-иммунологу.
Подготовка врачей по клинической иммунологии и аллергологии проводится на курсе ФПК и ПК кафедры клинической иммунологии и аллергологии Витебского государственного медицинского университета. Для подготовки аллергологов-иммунологов нами проводятся 4-месячные циклы. Для врачей разных специально-
стей - терапевтов, дерматовенерологов, оториноларингологов, офтальмологов, стоматологов -организованы отдельные специальные 2-недельные циклы повышения квалификации. В России и других местах аллергология и иммунология преподаются как предмет независимо от специальности врачей.
Состояние и организация аллерго-службы
Помощь пациентам с аллергией должны оказывать аллергологи в соответствии со стандартами для этих заболеваний. Один из ключевых аспектов деятельности аллерголога - поиск причины возникновения аллергии, профилактика возникновения, рецидивов заболевания и замедление его прогрессирования, а не просто фармакотерапия с целью подавления клинических симптомов, что делают врачи общей практики или другие специалисты.
Аллергокабинеты и стационары существуют в Беларуси, как правило, без клинической иммунологии (иммунопатологии), хотя имеется специальность «врач-аллерголог-иммунолог». Это снижает возможности диагностики иммунопатологии. К сожалению, в Беларуси, как и в странах СНГ, аллерго-служба в городах слабая, а в сельской местности отсутствует. В Европе один аллерголог приходится на 50 000
жителей, в США - 1 на 75 000. Недостаточность аллергопомощи определяется не только малым количеством аллергологов, аллерго-кабинетов и часто отсутствием стационаров, но и неправильной организацией работы существующих. Основными показателями активной работы аллерголога-иммунолога и, соответственно, отделения стационара должны служить аллергенспец-ифическая диагностика и применение курсов специфической и неспецифической противорецидивной иммунотерапии больным. Если эти методы не используются или единичны, то аллерголог как и обычный врач, оказывает лишь неотложную помощь. Такая деятельность специалиста по качеству близка к нулю. Во всех областных центрах имеются ал-лергокабинеты, в Минске их несколько, в областных городах есть стационары или «койки». Однако большинство из существующих стационаров функционируют как обычные - терапевтические, особенно «койки». Только в аллергологических отделениях Витебской областной клинической больницы и Витебской детской областной клинической больницы, клинике Витебского государственного медицинского университета и некоторых других учреждениях широко используются новые методы специфической иммунотерапии ал-
лергенами, а также неспецифической иммунотерапии (внутрикож-ная аутосеротерапия и др.). Поэтому важно не только иметь оборудованный аллергокабинет и стационар, но и правильно организовать работу с применением современных методов иммунотерапии и аллергопро-филактики, а не только оказывать неотложную помощь. Недостаточность аллергенспецифической терапии приводит к частым рецидивам аллергии, утяжелению ее течения и осложнениям, к инвалидности и смерти как бы от других причин. Обычно в таких случаях ее причиной считают осложнения - бронхолегочные, сердечно-сосудистые, поражения внутренних органов, но не аллергию. Лечение рецидивов и осложнений ведет к большим экономическим затратам. На фармакотерапию астмы в США затрачивается 37,2 млрд долларов в год; соответственно, для Беларуси это должно быть около 1 млрд долларов, но, разумеется, этого нет.
Слабость аллергослужбы приводит, во-первых, к гиподиагностике аллергических заболеваний, во-вторых, к тому, что больные с легкими, начальными формами заболеваний не получают адекватной специфической терапии и составляют группу риска развития тяжелых форм и других видов патологии.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аляхнович Н.С. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - №3. - С.31-40.
2. Аляхнович Н.С., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - №1. - С.37-42.
3. Аляхнович Н.С., Новиков Д.К. // Медицинская иммунология. - 2019. - №2 (21). - С.312-322.
4. Аляхнович Н.С., Янченко В.В, Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектоло-гия. - 2015. - №3. - С.108-114.
5. Аляхнович Н.С., Янченко В.В. // Вестн. Вит. гос. мед. ун-та. - 2016. - №15 (3). - С.60-67.
6. Выхристенко Л.Р. // Аллергология и иммунология. - 2015. - Т.16, №2. - С.196-201.
7. Выхристенко Л.Р. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - №3. - С.57-72.
8. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. -№1. - С.26-40.
9. Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Аллергология и иммунология. - 2013. - Т.14, №4. - С.288-294.
10. Ищенко О.В., Новиков Д.К., Сукало А.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2019. - №1. - С.61.
11. Карпук И.Ю., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. -№3. - С.21-30.
12. Минина Е.С., Новиков П.Д. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. -№4. - С.44-52.
13. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р., Янченко В.В. Пат. 7386 Респ. Беларусь, МПК А 61К 39/35, А 61Р 37/08, А 61Р 11/06; заявитель Витеб. гос. мед. ун-т. - № а 20000746; заявл. 08.08.2000, опубл. 30.09.2005.
14. Новиков Д.К., Величинская О.Г. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. -№4. - С.70-78.
15. Новиков Д.К., Величинская О.Г. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. -№1. - С.35-42.
16. Новиков Д.К., Величинская О.Г., Коневало-ва Н.Ю. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. - №3. - С.89-98.
17. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. - М., 2009. - 464 с.
18. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Величинская О.Г. и др. // Аллергология и иммунология. - 2017. -№1, Т.18. - С.25-28.
19. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Карпук И.Ю. и др. // Аллергология и иммунология. - 2015. -Т.16, №4. - С.335-339.
20. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Карпук И.Ю. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфекто-логия. - 2015. - №4. - С.35-43.
21. Новиков Д.К., Новиков П.Д., Титова Н.Д. Клиническая иммунология и аллергология. - Минск, 2019. - 495 с.
22. Новиков Д.К., Смирнова О.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. -№2. - С.99-111.
23. Новиков Д.К., Смирнова О.В. // Аллергология и иммунология. - 2016. - Т.17, №4. -С.225-228.
24. Новиков Д.К., Смирнова О.В., Новикова В.И. // Аллергология и иммунология. - 2014. -№4, Т.15. - С.258-261.
25. Новиков П.Д., Новиков Д.К., Титова Н.Д. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2016. - №4. - С.25-39.
26. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. - №1. - С.33-41.
27. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. - №2. - С.9-18.
28. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К., Янченко В.В., Смирнова О.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2014. - №3. - С.29-38.
29. Семенова И.В., Смирнова О.В., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2016. - №3. - С.49-61.
30. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2014. - №1. - С.33-41.
31. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2014. - №3. - С.29-38.
32. Семенова И.В., Выхристенко Л.Р., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, ин-фектология. - 2014. - №2. - С.9-18.
33. Щурок И.Н. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2018. - №4. - С.82-86.
34. Щурок И.Н. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2019. - №1. - С.89-94.
35. Щурок И.Н., Новиков Д.К. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2018. -№3. - С.69-77.
36. Щурок И.Н., Новиков Д.К., Новиков П.Д. и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2017. - №2. - С.82-86.
37. Aliakhnovich N., Shchurok I., Novicov D. // Allergy Eur. J. Clin. Imm. Allerg. - 2019. - Vol.74. - P.252-253.
38. Novicov D.K., Vykhristsenko L.R., Smirnova O.V, et al. // European Academy World Allergy and Asthma Congress, Milan, Italy. - 2013. - Vol.68, Iss.97. - P.387-388.
39. Smirnova A., Novicau D. // 13th EAACI Immunology Winter School "Basic Immunology Research in Allergy and Clinical Immunology" 5-8 February 2015 Les Arcs 1800. - France, 2015. - Р.42-43.
40. Smirnova A., Novicau D. // Basic Immunology Research in Allergy and Clinical Immunology 27-30 January 2013 Pichl, Austria. - Pichl, 2013. - P.10.
41. Shchurok I. // Allergy. - N J USA, 2018. - Т.73. - P.400.
