CC BY
62
38
ОБЗОР
ОБзоры
© БАЛАБОЛКИН И.И., СМИРНОВ И.Е., 2018 УДК 616.248-056.43-053.2-036.1-08
Балаболкин И.И., Смирнов И.Е.
аллергическая бронхиальная астма У ДЕТЕЙ: особенности развития
И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДхОДЫ К ТЕРАПИИ
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г. Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр.1
В обзоре на основе данных современной литературы и собственных исследований авторов представлены особенности развития аллергической бронхиальной астмы (БА) у детей, показана важная роль атопии, IgE-опосредуемого механизма, активации Th2 -лимфоцитов, тучных клеток, базофилов, эозинофилов, повышенной продукции медиаторов, хемокинов и цитокинов (IL4, IL5, IL8, IL13, IL17, IL22, IL25, IL33, GM-CSF, TNFa) в её патогенезе, а также представлены П2-эндотипы и фенотипы аллергической астмы. Определены современные терапевтические подходы к лечению аллергической БА на основе использования ингаляционных глюко-кортикостероидов (ГКС), антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в2-агонистов короткого и длительного действия, теофиллина длительного действия, омализумаба и аллергенспецифической иммунотерапии.
Ключевые слова: обзор, аллергическая бронхиальная астма, дети, специфические IgE, атопия, Th2-лимфоциты, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, эндотипы, фенотипы аллергической астмы, ингаляционные ГКС, антилейкотриеновые препараты, в2-агонисты короткого и длительного действия, теофиллин длительного действия, омализумаб, аллергенная иммунотерапии.
Для цитирования: Балаболкин И.И. , Смирнов И.Е. Аллергическая бронхиальная астма у детей: особенности развития и современные подходы к терапии. Российский педиатрический журнал. 2018; 21(1): 38-45. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2018-21-1-38-45.
Balabolkin I.I., Smirnov I.E.
ALLERGIC BRONCHIAL ASTHMA IN CHILDREN: FEATURES OF THE DEVELOPMENT AND MODERN THERAPY
National Medical Research Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russia
In the review, based on the data of the modern literature and authors' own research, features of the development of allergic bronchial asthma (BA) in children are presented. There is also considered the important role of atopy, IgE-mediated mechanism, activation of Th-lymphocytes, mast cells, basophils, eosinophils, increased production of mediators, chemokines and cytokines (IL4, IL5, IL8, IL13, IL17, IL22, IL25, IL33, GM-CSF, TNFa) in its pathogenesis and Th2 endotypes and phenotypes of allergic asthma. Modern therapeutic approaches to the treatment of allergic asthma based on the use of inhaled glucocorticosteroids, leukotriene receptor antagonists, short and long-acting в2-agonists, long-acting theophylline, omalizumab, and allergen-specific immunotherapy have been determined.
Keywords: review; allergic bronchial asthma; specific IgE; atopy; Th2-lymphocytes; mast cells; basophils; eosinophils; endotypes; allergic asthma phenotypes; inhaled glucocorticoids; antileukotriene drugs; short-acting and long-acting fi2-agonists; long-acting theophylline; omalizumab; allergenic immunotherapy.
For citation: Balabolkin I.I., Smirnov I.E. Allergic bronchial asthma in children: features of the development and modern therapy. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2018; 21(1): 38-45. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2018-21-1-38-45
For correspondence: Ivan I. Balabolkin, MD, PhD, Dsci., Professor, corresponding member of RAS, chief researcher of the
National Medical Research Center of Children's Health, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
E-mail: balabolkin@nczd.ru
Information about authors:
Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679- 0533
Для корреспонденции: Балаболкин Иван Иванович, член-корр. РАН, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: balabolkin@nczd.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 25.01.2018 Accepted 20.02.2018
fit ллергическая (атопическая) бронхиальная астма диагностируется у 80% детей, страда-ZlL ющих этим заболеванием [1-4]. Возникновение её обусловлено взаимодействием генетических и средовых факторов, вызывающих развитие сенсиби-
REVIEW
лизации организма и формирование аллергического воспаления в дыхательных путях [5-7]. Атопия, проявляющаяся как врождённая склонность к повышенной продукции общего и специфических IgE, считается ведущим патогенетическим звеном в развитии аллергической БА [8]. Анализ данных полногеномных исследований (GWAS) БА выявил наличие достаточно сильных ассоциаций БА с полиморфизмами генов цитокинов: интерлейкина-33 (IL33), стро-мального лимфопоэтина тимуса (TSLP), гена IL1RL1, кодирующего рецептор к IL33 (ST2), а также генов ORMDL3/GSDML (локус 17q21), SMAD3, RORA и HLA-DQ [9-12]. Оказалось, что локусы IL33 и его рецептора (ST2) являются единственными генами, которые имеют статистически значимые ассоциации с БА, несмотря на то, что роль этих генов в патогенезе болезни по-прежнему остаётся не выясненной [1315]. Это может означать, что гены, контролирующие иммунопатологические стороны патогенеза БА, не включены в полной мере в молекулярные механизмы формирования болезни в современных популяциях, что обусловливает необходимость рассмотрения и проверки новых гипотез патогенеза болезни, с учётом накопленных мировым научным сообществом данных экспериментальных и клинических исследований [16].
Механизмы развития аллергического воспаления при бронхиальной астме
Первичной причиной возникновения аллергического воспаления дыхательных путей у больных аллергической БА является сенсибилизация к аэроаллергенам (аллергенам домашней пыли, микроклещей домашней пыли Dermatophagoides pteronys-simus, Dermatophagoides furinae, аллергенам спор плесневых грибов, домашних животных, пыльцы растений) [8]. В дыхательных путях они поглощаются дендритными клетками, подвергаются про-цессингу и затем презентируются T-лимфоцитам. Этот процесс индуцирует иммунный ответ Th2 типа с продукцией интерлейкинов - IL4, IL5, IL13. Секретируемые ^2-лимфоцитами специфические IgE способствуют увеличению продукции специфических IgE и последующей фиксации последних на поверхности тучных клеток и базофилов в слизистой оболочке дыхательных путей. Взаимодействие при-чиннозначимых аллергенов со специфическими IgE определяет интенсивность активации этих клеток и последующего высвобождения медиаторов (гистами-на, цистеиниловых лейкотриенов-ЦГС4, LTD4), про-стагландинов, фактора, активирующего тромбоциты (PAF), которые индуцируют развитие бронхоспазма, отёка слизистой оболочки и усиление образования слизи. PAF способствует инфильтрации слизистой оболочки бронхов эозинофилами. Тучные клетки, базофилы синтезируют лейкотриен С4 (LTC4), а ней-трофилы - LTB4, которые вызывают бронхоспазм, увеличивают проницаемость сосудов и секрецию слизи [17, 18]. Существенную роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при БА играют альвеолярные макрофаги. Активированные альвеолярные макрофаги индуцируют повышенную продукцию LTB4, тромбоксана и IL13 [19, 20]. Ак-
тивированные ^2-лимфоциты поддерживают пер-систирующее воспаление в бронхах посредством выделяемых ими IL4, IL5, IL9, IL13 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF). Продуцируемые ^2-лимфоцитами и тучными клетками медиаторы индуцируют рекрутирование эозинофилов из кровеносного русла в дыхательные пути. Инфильтрация эозинофилов в слизистую оболочку бронхов под действием IL5, IL25, IL33 является фактором, способствующим персистенции БА [12, 21-23]. Выявляемое при БА снижение апоптоза эозинофилов обусловлено повышением продукции GM-CSF, молекул межклеточной адгезии 1 (ICAM), IL5, LTB4, LTC4, LTD4, фибронектина, что является одной из важных причин персистенции воспаления [24, 25]. Участие эозинофилов в аллергическом воспалении подтверждается выявлением дегранули-рованных эозинофилов под базальной мембраной и среди эпителиальных клеток. Обнаружена тесная корреляция между числом дегранулированных эо-зинофилов и повреждением эпителия бронхов. Ба-зофилы принимают участие в развитии аллергического воспаления дыхательных путей при БА также опосредованно через инициирование Th2 иммунного ответа. Идентифицируемый врождённого типа-2 иммунный ответ лейкоцитами обеспечивает связь между врождённым и адаптивным ^2-ответом для рекрутированных Т-клеток и эозонофилов [5, 25].
В патогенезе БА у детей существенная роль принадлежит острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ), при которых снижается мукоцилиар-ный клиренс, повреждается эпителий дыхательных путей, повышается гиперреактивность бронхов и проницаемость сосудов. Бронхиолит вирусного происхождения, перенесённый в раннем возрасте, является фактором высокого риска возникновения БА у детей. Вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирус, риновирусы, аденовирусы могут индуцировать обострение БА [26]. Риновирусная инфекция повышает эндогенный синтез GM-CSF и IL8, что способствует инфильтрации слизистой оболочки бронхов нейтрофилами и возникновению последующего обострения БА. Присоединение ОРВИ может привести к переключению CD8+ T-клеток на синтез IL5, уменьшению продукции интерферона гамма (IFy) и замедлению элиминации вирусов. Возможно участие вирусов в развитии аллергических реакций посредством образования специфических IgE [27]. Респираторные вирусы тормозят апоптоз эозинофилов и этим способствуют обострению БА вследствие усиления аллергического воспаления [28]. Инфекция, индуцируемая Mycoplasma pneumoniae и chlamidia pneumoniae, может быть причиной образования к ним специфических IgE и обострения течения БА [26]. Вирусные и бактериальные инфекции могут вносить вклад в формирование БА путем активации клеток врождённого иммунитета (макрофагов, натуральных киллеров (NK клеток). Специфические субпопуляции, такие как Th1 и Th17 лимфоциты чаще выявляются в слизистой оболочке бронхов в хронической фазе БА. Th17 лимфоциты принимают участие преимущественно в защите против инфекционных агентов, но у больных БА они
40
ОБЗОР
также активируются и продуцируют специфические цитокины (IL17,IL17F,IL22), которые рекрутируют нейтрофилы в слизистую оболочку бронхов при тяжёлой БА [23, 24]. Нейтрофилы секретируют трип-тазу и эластазу, вызывающие бронхоспазм и повреждения эпителия бронхов. GM-CSF и TNFa усиливают хемотаксис нейтрофилов и ингибируют их апоптоз. У детей с БА снижена способность лейкоцитов периферической крови к синтезу TNFa; у 50% из них установлено уменьшение содержания сывороточного IFy по сравнению со здоровыми детьми без проявлений атопии, отмечено также увеличение содержания в плазме крови хемоаттрактанта эотаксина и моноци-тарного хемотаксического протеина 4 (MCP4), способствующего развитию воспалительной инфильтрации в лёгких [8, 29-31].
Супероксидные анионы и другие свободные радикалы, образующиеся под воздействием IL17 поли-морфноядерными лейкоцитами, способствуют развитию гиперреактивности бронхов при БА. Обнаружена прямая зависимость бронхиальной гиперреактивности от выраженности инфильтрации бронхов эози-нофилами и нейтрофилами и уровня эозинофильного катионного протеина в сыворотке крови. По количеству эозинофилов в индуцированной мокроте можно оценивать активность аллергического воспаления, а по количеству базофилов в мокроте судить о степени ожидаемой бронхиальной гиперреактивности при постановке провокационной пробы с метахолином [8, 14].
Вирусные инфекции и ирританты могут вызывать повреждение эпителия дыхательных путей и связанное с этим снижение барьерной функции по отношению к экзогенным аллергенам и быть причиной нарастания уровня сенсибилизации и более тяжёлого течения БА. Хронизация воспаления дыхательных путей при БА способствует активации ^2-иммунного ответа, повреждению эпителия дыхательных путей и увеличению продукции таких цитокинов как IL25, IL33, TNFa, TSLP [9]. Особенностью ремоделирова-ния при БА является увеличение толщины базальной мембраны бронхов вследствие воспаления и повышения эндогенного синтеза коллагенов III-V типов, гипертрофии слизистых желёз и мышечного слоя бронхов. Количество макрофагов и фибробластов в подслизистом слое бронхов увеличено и коррелирует с тяжестью течения БА [18]. Тяжёлое течение БА чаще сопровождается субэпителиальным фиброзом. В развитии воспаления дыхательных путей при БА принимают участие и гладкомышечные клетки бронхов, экспрессирующие адгезивные молекулы, цитокины и рецепторы для хемокинов. В процессе миграции клеток из кровеносного русла в очаг воспаления принимают участие молекулы адгезии, продуцируемые на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток [25].
В развитии БА у детей участвует также нейро-генное воспаление, инициируемое нейропептидами (субстанция P, нейрокинин А), которые локализованы в субэпителиальном слое бронхов в окончаниях С-волокон и которые могут высвобождаться под действием медиаторов и аллергенов. Кинины могут се-
кретироваться эозинофилами, лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками [32]. Субстанция P и нейрокинин А индуцируют бронхоспазм, вазоди-латацию, гиперсекрецию слизи. При обострении БА отмечается повышение уровня субстанции Р в плазме крови. Персистирующее воспаление в дыхательных путях и продолжающееся структурное ремоде-лирование их у больных БА способствуют развитию бронхиальной гиперреактивности к аллергенам и неспецифическим стимулам.
В последние годы значимыми патогенетическими факторами формирования БА у детей признаются нарушения микробиомов лёгких и кишечника, опреде-ляюших в ряде случаев изменения стратегии лечения БА [33-36].
Следует учитывать также возможность формирования БА вследствие развития аллергического (ато-пического) марша, который представляют как определённую этапность формирования сенсибилизации и трансформации клинических проявлений аллергии в зависимости от возраста у ребенка с атопией в конкретные формы патологии - атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма [37]. Однако полигенный характер наследования аллергических болезней затрудняет прогноз течения как отдельных нозологических форм, так и аллергического марша в целом.
Эндотипы и фенотипы бронхиальной астмы
БА является гетерогенным заболеванием, характерным для которого является выделение различных подгрупп болезни. Фенотипы представляют собой варианты болезни, которые идентифицируются на основе учёта свойств и признаков, развивающихся в результате взаимодействия генов и окружающей среды [38,39]. Выделены такие фенотипы БА, как астма физического напряжения, вирусиндуцирован-ная БА, астма, ассоциированная с ожирением, астма с ранним началом болезни и тяжёлая резистентная к терапии БА. Молекулярные фенотипы БА объединяются на основе учёта патобиологических характеристик и выявления биомаркёров. Эозинофильная БА отличается от других фенотипов тем, что её развитие патологически связано с утолщением базальной мембраны дыхательных путей и фармакологически положительным ответом на лечение липомелизума-бом на основе моноклональных антител к IL5, нейтрализующих его действие [29]. Нейтрофильная БА характеризуется тяжёлым течением, резистентным к терапии ингаляционными ГКС, при этом количество нейтрофилов у таких больных коррелирует с хронической обструкцией дыхательных путей. Не исключается участие бактериальной и вирусной инфекции в формировании нейтрофильной БА [7, 29, 40].
^2-опосредуемый эндотип БА является преобладающим у детей с аллергической БА [29, 41]. Этот эндотип выделяется на основе учета клинико-лабораторных данных, выявления повышенной продукции специфических IgE, вовлечения специализированных провоспалительных клеток в развитие воспаления (^2-лимфоциты, тучные клетки, эози-нофилы, макрофаги), установления дополнительных биомаркёров воспаления и образного развития
REVIEW
его под воздействием аллергенной иммунотерапии. С ТИ2-эндотипом БА ассоциированы случаи астмы, вызванные физическим напряжением, лёгкие формы астмы, связанные с активацией тучных клеток, с ранним началом заболевания, обусловленного наследственным предрасположением к атопии и воздейт-свием ^4 и ^13, тяжёлая резистентная к терапии ингаляционными ГКС, а также вариант эозинофиль-ной астмы, поздно начинающейся, сопровождаемой поллинозом, аллергическим ринитом и непереносимостью неспецифических противовоспалительных средств, развитие которого связано с воздействием ^5 [29, 39].
При не-ТИ2-ассоциированной БА не выявляются биомаркёры, ассоциированные с ТИ2-астмой. Указанный не-ТИ2-ассоциированный эндотип этого заболевания ассоциируется с ожирением, нейтро-фильной астмой. При не-ТИ2-ассоциированной БА мало эффективны ингаляционные ГКС, астма у этих пациентов может быть менее тяжёлой, им нередко проводится аллергологическое обследование, но оно дает отрицательные результаты. Предполагают, что в развитии этого подтипа астмы могут иметь значение неврогенный и окислительный стресс или альтернативные нарушения врождённого и адаптивного иммунитета. Получены некоторые доказательства более позднего возникновения не-ТИ2-ассоциированной астмы и связи её возникновения с ожирением [42].
Использование биологических маркёров в оценке аллергического воспаления при бронхиальной астме
При алергической БА возможно использование мониторинга содержания оксида азота (N0) в выдыхаемом воздухе (Ы0ехИ) для получения информации о выраженности развивающегося воспаления дыхательных путей [43, 44].
Образование N0 происходит из аргинина под воздействием различных МО-синтаз (эндотеалиаль-ной, конституциональной и индуцибельной (iN0s), которые выделяются активированными макрофагами, эндотелиальными и эпителиальными клетками верхних и нижних дыхательных путей [45]. Уровень МОехИ отражает содержание N0, образуемого клетками воздухоносных путей и альвеол. Установлено, что у 65% детей, страдающих БА, уровень N0exh существенно повышается. При обострении тяжёлой БА по сравнению с обострением средне-тяжёлой БА было обнаружено снижение уровней N0 ехИ у 70% больных, что может быть связано с имеющейся в этот период течения болезни бронхообструкцией и задержкой N0 в терминальных бронхиолах. У детей с БА было выявлено также повышение содержания метаболитов N0 в конденсате выдыхаемого воздуха. По мере достижения контроля БА содержание последних приближалось к нормальным значениям [43]. Установлена прямая связь между уровнями N0exh и степенью выраженности аллергического воспаления, о чем свидетельствует обнаружение более высокого его содержания при атопической БА по сравнению с неатопической и выявление корреляции между выраженностью кожных проб с аллергенами по размеру папул с уровнем N0exh. Выявлено также, что активность индуцибельной N0-синтазы повышается
при экспозиции с причиннозначимым аллергеном, при этом одновременно уменьшается активность конституциональных N0-синтаз эпителиальных клеток бронхов. В период обострения БА отмечено повышения уровней N0exh, коррелирующее с увеличением количества эозинофилов в мокроте [45]. Известно, что ^13 влияет на эпителиальные клетки респираторной системы, усиливая секрецию ими матриксных протеинов, к которым относится перио-стин, который стимулирует эпителий дыхательных путей и фибробласты, снижая эластичность эпителия бронхов. Периостин ассоциируется с развитием фиброза лёгочной ткани и коррелирует с активностью эозинофильного воспаления в дыхательных путях у пациентов с БА. Определение периостина может использоваться для оценки активности аллергического воспаления бронхов при БА [37, 46].
Современные подходы к терапии бронхиальной астмы
БА является хроническим воспалительным заболеванием, имеющим тенденцию к рецидивирующему течению. Основу проводимого при БА лечения составляет базисная противовоспалительная терапия, направленная на достижение и поддержание контроля течения БА. Базисная терапия включает применение противовоспалительных препаратов (ГКС, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, анти-^Е-моноклональных антител (омализумаб), кромонов, которые в последнее время применяют для базисной терапии сравнительно редко. Международные рекомендации терапии БА исключают применение кромонов для противорецидивной терапии БА в связи с их низкой эффективностью [4, 5, 8]. Для базисной терапии БА используются также бронходи-лататоры длительного действия ф2-адреномиметики и теофиллины длительного действия). Для купирования симптомов и обострений БА применяют Р2-адреномиметики короткого действия изолированно или в сочетании с ипратропиум бромидом путём ингаляций с помощью дозированных ингаляторов или небулайзеров. При тяжёлых обострениях БА может проводиться инфузионная терапия эуфиллином.
Ингаляционные ГКС характеризуются высокой противовоспалительной активностью и хорошей переносимостью [8, 47]. В лечении БА у детей используются следующие ингаляционные ГКС: бекломета-зона дипропионат, будесонид для ингаляций через небулайзер, флутиказона пропионат, циклесонид, мо-метазона фуроат. Ингаляционным ГКС присущи такие свойства, как высокое сродство к глюкокортико-стероидным рецепторам, достижение высоких и длительно сохраняющихся в тканях терапевтических ко нцентраций при локальном применении, сравнительно быстрая их инактивация в печени за счёт биотрансформации после системного всасывания.
В терапии БА у детей старше 8 лет применяется ступенчатый подход в виде увеличения объёма терапии при нарастании тяжести течения болезни и снижения его при достижении устойчивого контроля на протяжении 3 мес до уровня для продолжения низко-дозовой поддерживающей терапии. Степень тяжести БА определяется по объёму терапии, необходимой для
42
ОБЗОР
контроля симптомов и обострения болезни. Лёгкой БА считается в случаях, когда для купирования её используются 1-я или 2-я ступени. К средне-тяжёлой БА относят варианты болезни, при которых для достижения контроля используется терапия 3-й ступени. Тяжёлой считается БА, для поддержания контроля которой применяется терапия 4-5-й ступеней [8, 48, 49]. При выборе индивидуального варианта лечения для больных БА следует учитывать фенотип [29]. Уровень контроля астмы оценивается по динамике уменьшения её симптомов и модифицируемых и немодифи-цируемых факторов риска, являющихся предикторами возможных последующих обострений БА [49]. К таким факторам риска относятся: наличие у больного неконтролируемой БА и недостаточная приверженность к лечению ИГКС, выявление низких уровней ОФВ1, избыточное использование ингаляционных Р2-агонистов, курение пациента и взрослых членов семьи, постоянное воздействие причиннозначимых аллергенов, коморбидные заболевания (аллергический ринит, пищевая аллергия, ожирение, гастроэзо-фагальная рефлюксная болезнь, эозинофилия крови, наличие в анамнезе эпизодов искусственной вентиляции лёгких или интенсивной терапии, развитие побочных явлений вследствие применения ГКС, загрязнение окружающей среды, неправильное пользование ингаляционной техникой [8]. На 1-й ступени базисной терапии осуществляется применение короткодействующих р2-агонистов для купирования симптомов и обладающих бронхопротективным действием антагонистов. У большинства детей с БА на этой ступени такой подход эффективен. Эксперты GINA (2014) уже на этой ступени лечения рекомендуют регулярный приём низких доз ингаляционных ГКС пациентам с высоким риском возникновения обострений БА, а также в случаях появления у них дневных и ночных симптомов, при снижении ОФВ1 или при поступлении больного в отделение интенсивной терапии [48]. Целесообразность продолжительного назначения ингаляционных ГКС на этой ступени носит дискуссионный характер. На 2-й ступени (лёгкая персистирующая БА) в случаях развития обострений астмы ИГКС используют в виде непродолжительного курсового лечения. При аллергической БА, обусловленной пыльцевой сенсибилизацией, лечение низкими дозами ИГКС проводится на протяжении всего периода цветения и завершается через 4 нед после его окончания. На этой ступени лечения БА могут быть использованы антагонисты лей-котриеновых рецепторов. На 3-й ступени лечения БА рекомендуется использование низких доз будесонида (формотерола) для осуществления поддерживающей терапии и для купирования возникающих симптомов БА у пациентов, которым терапия этим препаратом была назначена для контроля болезни. Возможно также использование у детей с БА других комбинированных препаратов в режиме стабильного дозирования (се-ретид, фостер). В качестве варианта лечения на этой ступени может быть применение ИГКС в средних/высоких дозах или использование низких доз ИГКС в сочетании с антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином длительного действия [50-52].
При первоначальных клинических проявлениях
соответствующих тяжёлой неконтролируемой БА или обострении болезни (4-я ступень) проводится короткий курс пероральными ГКС и назначается фиксированная комбинированная терапия ИГКС в средней/высокой дозах и р2-агонистами длительного действия, при необходимости это лечение может быть дополнено антагонистами лейкотриеновых рецепторов и теофиллином длительного действия. 5-я ступень предназначена для лечения больных с тяжёлой рефрактерной к фармакотерапии БА. Такие больные подлежат консультированию у специалиста и нуждаются в проведении анти-^Е-терапии и назначении пероральной терапии ГКС. Анти-^Е-терапия способствует у большинства больных достижению и поддержанию контроля астмы, отмене пероральных ГКС и снижению дозы ИГКС [51, 53].
Ступенчатая терапия БА у детей в возрасте до 5 лет имеет свои особенности, обусловленные возрастом и ответом на лечение. Детям раннего и дошкольного возраста ингаляционные р2-агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол), беродуал, ИГКС (будесонид, кленил) чаще вводятся через небулайзер с использованием спейсера. В связи с возрастными ограничениями у них для лечения используются фиксированные комбинации ИГКС и р2-агонисты длительного действия, омализумаб, препараты тео-филлина длительного действия. Последнее эксперты GINA (2016) считают возможным применять у детей старше 11 лет.
Ступенчатая терапия БА у детей младше 5 лет включает следующие подходы к её проведению. 1-я ступень терапии базируется на применении ингаляционных р2-агонистов по потребности через небулайзер и назначение при интермиттирующей БА антагонистов лейкотриеновых рецепторов. На 2-й ступени при лёгкой персистирующей БА может осуществляться лечение низкими дозами ИГКС. Альтернативным вариантом лечения могут быть антагонисты лейкотрие-новых рецепторов. На 3-й ступени терапии, соответствующей среднетяжёлой БА, используются средние дозы ИГКС с добавлением при необходимости антагонистов лейкотриеновых рецепторов. На четвертой ступени целесообразно использовать более высокие дозы ИГКС и дополнять при необходимости лечение антагонистами лейкотриеновых рецепторов или коротким курсом пероральных ГКС.
Коморбидные заболевания могут отягощать лечение БА у детей. Проведение соответствующей корригирующей терапии по поводу аллергического ринита, пищевой аллергии, атопического дерматита могут способствовать повышению эффективности лечения БА. При ^Е-опосредованной БА достижению полного и устойчивого контроля способствует аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) [54]. Показано, что наиболее эффективна подкожная методика проведения АСИТ причиннозначимыми аллергенами [8,55]. Уменьшение выраженности симптомов БА достигается и при сублингвальной АСИТ, но оно менее выражено, чем при подкожной. Благоприятное влияние АСИТ на течение БА сопровождается снижением активности тучных клеток, базофи-лов и эозинофилов, уменьшением дисбаланса ^Б/
REVIEW
IgG4, позитивными изменениями функционального состояния Т-лимфоцитов. Перспективно применение антицитокиновых препаратов [56-58]. Повышению эффективности лечения БА может способствовать также осуществление образовательных программ для родителей и заболевших детей и обеспечение щадящего гипоаллергенного режима при доказанной значимости определённых аллергенов в развитии этого заболевания.
Таким образом, аллергическая БА у детей является атопическим заболеванием, имеющим в своей основе IgE-опосредованный механизм развития, который обусловливает возникновение аллергического воспаления респираторного тракта, способствующего в свою очередь формированию гиперреактивности бронхов и нарушений проходимости дыхательных путей. Проведение при БА противовоспалительной терапии способствует достижению и поддержанию контроля астмы. Последующее проведение аллергенной иммунотерапии оказывает благоприятное влияние на её течение.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.; Медицина, 2009.
2. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 4-14.
3. Sly P.D., Boner A.L., Bjorksten B., Bush A., Custovic A., Eigenmann P.A. et al. Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children. Lancet. 2008; 372(9643): 1100-6.
4. Triggiani M., Intel M., Knol E.F. The underlying mechanisms of asthma. In: Global asthma. Ed. GA. Adkis. EAACI, 2013; 31-3.
5. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Смирнов И.Е., Ксензова Л.Д., Ларькова И.А. Современный взгляд на развитие бронхиальной астмы у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93(3): 92-100.
6. Burbank A.J., Sood A.K., Kesic M.J., Peden D.B., Hernandez M.L. Environmental determinants of allergy and asthma in early life. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(1): 1-12.
7. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic Inflammation in Asthma and Association with Disease Severity. Trends Immunol. 2017; 38(12): 942-54.
8. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Бронхиальная астма у детей. М.; Медицинское информационное агентство, 2015.
9. Ferreira M.A, Vonk J.M., Baurecht H., Marenholz I., Tian C., Hoffman J.D. et al. Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology. Nat Genet. 2017; doi 10.1038/ ng.3985.
10. Barnes P.J. Cellular and molecular mechanisms of asthma and COPD. ClinSci (Lond). 2017; 131(13): 1541-58.
11. Gon Y., Hashimoto S. Role of airway epithelial barrier dysfunction in pathogenesis of asthma. AllergolInt. 2018; 67(1): 12-7.
12. Hirose K., Iwata A., Tamachi T., Nakajima H. Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway. Immunol Rev. 2017; 278(1): 145-61.
13. Watson B., Gauvreau G.M. Thymic stromal lymphopoietin: a central regulator of allergic asthma. Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(7): 771-85.
14. Полоников А.В., Иванов В.П., Богомазов А.Д., Солодилова М.А. Генетико-биохимические механизмы вовлеченности ферментов антиоксидантной системы в развитие бронхиальной астмы. Биомедицинская химия. 2015; 61(4): 427-39.
15. Mishra V, Banga J, Silveyra P. Oxidative stress and cellular pathways of asthma and inflammation: Therapeutic strategies and pharmacological targets. Pharmacol Ther. 2018; 181(1): 169-82.
16. Russell R.J., Brightling C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine. Clin Sci (Lond). 2017; 131(14): 1723-35.
17. Marone G., Triggiani M., Genovese A., De Paulis A. Role of human mast cells and basophils in bronchial asthma. Adv Immunol. 2005; 88: 97-160.
18. Boulet LP. Airway remodeling in asthma: update on mechanisms and therapeutic approaches. Curr Opin Pulm Med. 2018; 24(1): 56-62.
19. Saradna A., Do D.C., Kumar S., Fu Q.L., Gao P. Macrophage polarization and allergic asthma. Transl Res. 2018; 191(1): 1-14.
20. Fricker M., Gibson P.G. Macrophage dysfunction in the pathogenesis and treatment of asthma. Eur Respir J. 2017; 50(3). pii: 1700196. doi: 10.1183/13993003.00196-2017.
21. Смирнов И.Е., Митюшин И.Л., Кучеренко А.Г., Бакрадзе М.Д. Цитокиновый профиль при бактериальной и вирусной инфекции у детей. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (4): 14-9.
22. Castillo E.F., Zheng H., Yang X.O. Orchestration of epithelial-derived cytokines and innate immune cells in allergic airway inflammation. Cytokine Growth Factor Rev. 2017; doi: 10.1016/j. cytogfr.2017.11.004.
23. Jonakowski M., Ziolo J., Kocwin M., Przemçcka M., Mokros t., Panek M. et al. Role of IL-15 in the modulation of TGF-01-mediated inflammation in asthma. Exp Ther Med. 2017; 14(5): 4533-40.
24. Hasegawa T., Uga H., Mori A., Kurata H. Increased serum IL-17A and Th2 cytokine levels in patients with severe uncontrolled asthma. Eur Cytokine Netw. 2017; 28(1): 8-18.
25. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Смирнов И.Е., Беляева Е.В., Ботвиньева В.В., Филянская Е.Г. Цитокиновый профиль при поллинозах у подростков. Российский педиатрический журнал. 2016; 19(4): 196-201.
26. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Респираторная вирусная инфекция у детей и подростков с аллергической патологией. Детские инфекции.2005; 4 (4): 17-24
27. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(4): 895-906.
28. Farne HA, Johnston SL. Immune mechanisms of respiratory viral infections in asthma. Curr Opin Immunol. 2017; 48(1): 31-7.
29. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (5): 650-8.
30. Lewis R.J., Chachi L., Newby C., Amrani Y., Bradding P. Bidirectional Counterregulation of Human Lung Mast Cell and Airway Smooth Muscle P2 Adrenoceptors. J Immunol. 2016; 196(1): 55-63.
31. Pluangnooch P., Timalsena S., Wongkajornsilp A., Soontrapa K. Cytokine-induced killer cells: A novel treatment for allergic airway inflammation. PLoS One. 2017; 12(10):e0186971. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0186971.
32. Manti S., Brown P., Perez M.K., Piedimonte G. The Role of Neu-rotrophins in Inflammation and Allergy. Vitam Horm. 2017; 104(3): 313-41.
33. Turturice B.A., McGee H.S., oliver B., Baraket M., Nguyen B.T., Ascoli C. et al. Atopic asthmatic immune phenotypes associated with airway microbiota and airway obstruction. PLoS One. 2017; 12(10): e0184566. doi: 10.1371/journal.pone.0184566.
34. Kang Y.B., Cai Y., Zhang H. Gut microbiota and allergy/asthma: From pathogenesis to new therapeutic strategies. Allergol Immunop-athol (Madr). 2017; 45(3): 305-9.
35. Fujimura KE, Lynch SV. Microbiota in allergy and asthma and the emerging relationship with the gut microbiome. Cell Host Microbe. 2015; 17(5): 592-602.
36. Noval Rivas M., Crother T.R., Arditi M. The microbiome in asthma. Curr Opin Pediatr. 2016; 28(6): 764-71.
37. Смирнова Г.И. Атопический дерматит у детей: достижения и перспективы. Российский педиатрический журнал. 2017; 20 (2): 99-107.
38. Just J., Bourgoin-Heck M., Amat F. Clinical phenotypes in asthma during childhood. Clin Exp Allergy. 2017; 47(7): 848-55.
39. Sittka A., Vera J., Lai X., Schmeck B.T. Asthma phenotyping, therapy, and prevention: what can we learn from systems biology? Pediatr Res. 2013; 73(4 Pt 2): 543-52.
40. Agache I.O. From phenotypes to endotypes to asthma treatment. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13(3): 249-56.
41. Stokes J.R., Casale T.B. Characterization of asthma endotypes: implications for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 117(2): 121-5.
42. Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135(2): 299-310;
44
ОБЗОР
43. Балаболкин И.И., Ляпунов А.В., Смирнов И.Е., Реутова В.С., Горюнов А.В. Клиническое значение мониторинга оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2006; 3: 56-61.
44. Сорокина Т.Е., Смирнов И.Е., Исаева Р.Б., Кучеренко А.Г., Волков И.К. Оксид азота при хронической бронхолегочной патологии у детей. Российский педиатрический журнал. 2007; 5: 51-4.
45. Iordanidou M., Paraskakis E., Tavridou A., Chatzimichael A., Manolopoulos V.G. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with sensitization to seasonal aeroallergens in asthmatic children. World J Pediatr. 2017; 13(1): 34-40.
46. Miho Masuoka, Hiroshi Shiraishi, Shoichiro Ohta et al. Periostin promotes chronic allergic inflammation in response to Th2 cytokines J Clin Invest. 2012; 122(7): 2590-600.
47. Балаболкин И.И., Козлик О.В., Смирнов И.Е., Ларькова И.А., Реутова В.С. Эффективность терапии ингаляционными глюко-кортикостероидами детей с бронхиальной астмой. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2006; 3: 66-74.
48. Reddel H.K., Bateman E.D., Becker A., Boulet L.P., Cruz A.A., Dra-zen J.M. et al. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. EurRespir J. 2015; 46(3): 622-39.
49. Boulet L.P., FitzGerald J.M., Reddel H.K. The revised 2014 GINA strategy report: opportunities for change. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21(1):1-7.
50. Heck S., Nguyen J., Le D.D., Bals R., Dinh Q.T. Pharmacological Therapy of Bronchial Asthma: The Role of Biologicals. Int Arch Allergy Immunol. 2015; 168(4): 241-52.
51. Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T., Gallelli L., Terracciano R., Ma-selli R. Anti-IgE therapy with omalizumab for severe asthma: current concepts and potential developments. Curr Drug Targets. 2015; 16(2): 171-8.
52. Trevor J.L., Chipps B.E. Severe Asthma in Primary Care: Identification and Management. Am J Med. 2018. pii: S0002-9343-(18)30024-X. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.12.034.
53. Pepper A.N., Renz H., Casale T.B., Garn H. Biologic Therapy and Novel Molecular Targets of Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(4): 909-16.
54. Halken S., Larenas-Linnemann D., Roberts G., Calderón M.A., Angier E., Pfaar O. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017; 28(8): 728-45.
55. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Смирнов И.Е., Ларькова И.А., Ксензова Л.Д., Седова М.С. Иммуномониторинг в оценке эффективности иммунотерапии атопической бронхиальной астмы у детей. Российский педиатрический журнал. 2013; 4: 15-9.
56. Wechler M.E. Getting control of uncontrolled asthma. Am. J. Med. 2014; 127 (11): 1049-59.
57. Bagnasco D, Ferrando M, Varricchi G, Passalacqua G, Canonica GW. A Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies in Severe Asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2016; 170(2): 122-31.
58. Tabatabaian F., Ledford D.K., Casale T.B. Biologic and New Therapies in Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2017; 37(2): 329-43.
REFERENCES
1. Balabolkin I.I. Bronchial asthma in children. [Bronkhialnaya astma u detey] Moscow; Meditsina, 2009. (in Russian)
2. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scietific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 4-14. (in Russian)
3. Sly P.D., Boner A.L., Björksten B., Bush A., Custovic A., Eigenmann P.A. et al. Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children. lancet. 2008; 372(9643): 1100-6.
4. Triggiani M., Intel M., Knol EF. The underlying mechanisms of asthma. In: Global asthma. Ed. GA. Adkis. EAACI, 2013; 31-3.
5. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Smirnov I.E., Ksenzova L.D., Lark-ova I.A. Modern view on the development of bronchial asthma in children. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014; 93(3): 92-100. (in Russian)
6. Burbank A.J., Sood A.K., Kesic M.J., Peden D.B., Hernandez M.L. Environmental determinants of allergy and asthma in early life. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(1): 1-12.
7. Ray A., Kolls J.K. Neutrophilic Inflammation in Asthma and Association with Disease Severity. Trends Immunol. 2017; 38(12): 942-54.
8. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A. Bronchial asthma in children.
[Bronkhialnaya astma u detey]. Moscow; Meditsinskoe informat-sionnoe agentstvo, 2015. (in Russian) 9. Ferreira M.A., Vonk J.M., Baurecht H., Marenholz I., Tian C., Hoffman J.D. et al. Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology. Nat Genet. 2017; doi 10.1038/ ng.3985.
10. Barnes P.J. Cellular and molecular mechanisms of asthma and COPD. ClinSci (lond). 2017; 131(13):1541-58.
11. Gon Y., Hashimoto S. Role of airway epithelial barrier dysfunction in pathogenesis of asthma. AllergolInt. 2018; 67(1): 12-17.
12. Hirose K., Iwata A., Tamachi T., Nakajima H. Allergic airway inflammation: key players beyond the Th2 cell pathway. Immunol Rev. 2017; 278(1): 145-61.
13. Watson B., Gauvreau G.M. Thymic stromal lymphopoietin: a central regulator of allergic asthma. Expert Opin Ther Targets. 2014; 18(7): 771-85.
14. Polonikov A.V., Ivanov V.P., Bogomazov A.D., Solodilova M.A. Genetic and biochemical mechanisms of involvement of antioxidant defence enzymes in the development of bronchial asthma. Biomed-itsinskaya khimiya. 2015; 61(4): 427-39. (in Russian)
15. Mishra V., Banga J., Silveyra P. oxidative stress and cellular pathways of asthma and inflammation: Therapeutic strategies and pharmacological targets. Pharmacol Ther. 2018; 181(1): 169-82.
16. Russell R.J., Brightling C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine. Clin Sci (lond). 2017; 131(14): 1723-35.
17. Marone G., Triggiani M., Genovese A., De Paulis A. Role of human mast cells and basophils in bronchial asthma. Adv Immunol. 2005; 88: 97-160.
18. Boulet L.P. Airway remodeling in asthma: update on mechanisms and therapeutic approaches. Curr Opin Pulm Med. 2018; 24(1): 5662.
19. Saradna A., Do D.C., Kumar S., Fu Q.L., Gao P. Macrophage polarization and allergic asthma. TranslRes. 2018; 191(1): 1-14.
20. Fricker M., Gibson P.G. Macrophage dysfunction in the pathogenesis and treatment of asthma. Eur Respir J. 2017; 50(3). pii: 1700196. doi: 10.1183/13993003.00196-2017.
21. Smirnov I.E., Mityushin I.L., Kucherenko A.G., Bakradze M.D. Cytokine profile in bacterial and viral infections in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2014; 17(4): 14-9. (in Russian)
22. Castillo E.F., Zheng H., Yang X.O. Orchestration of epithelial-derived cytokines and innate immune cells in allergic airway inflammation. Cytokine Growth Factor Rev. 2017; doi: 10.1016/j. cytogfr.2017.11.004.
23. Jonakowski M., Ziolo J., Kocwin M., Przemçcka M., Mokros E., Panek M. et al. Role of IL-15 in the modulation of TGF-01-mediated inflammation in asthma. Exp Ther Med. 2017; 14(5): 4533-40.
24. Hasegawa T., Uga H., Mori A., Kurata H. Increased serum IL-17A and Th2 cytokine levels in patients with severe uncontrolled asthma. Eur Cytokine Netw. 2017; 28(1): 8-18.
25. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A., Smirnov I.E., Belyaeva E.V., Bot-vinieva V.V., Filyanskaya E.G. Cytokine profile with adolescent pollinosis. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2016; 19(4): 196-201. (in Russian)
26. Bulgakova V.A., Balabolkin I.I., Sentsova T.B. Respiratory viral infection in children and adolescents with allergic pathology. Detskie infektsii. 2005; 4 (4): 17-24.
27. Jartti T., Gern J.E. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017; 140(4): 895-906.
28. Farne H.A., Johnston S.L. Immune mechanisms of respiratory viral infections in asthma. Curr Opin Immunol. 2017; 48(1): 31-7.
29. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to en-dotypes. Clin. Exp. Allergy. 2012; 42 (5): 650-8.
30. Lewis R.J., Chachi L., Newby C., Amrani Y., Bradding P. Bidirectional Counterregulation of Human Lung Mast Cell and Airway Smooth Muscle P2 Adrenoceptors. J Immunol. 2016; 196(1): 55-63.
31. Pluangnooch P., Timalsena S., Wongkajornsilp A., Soontrapa K. Cytokine-induced killer cells: A novel treatment for allergic airway inflammation. PloS One. 2017; 12(10):e0186971. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0186971.
32. Manti S., Brown P., Perez M.K., Piedimonte G. The Role of Neu-rotrophins in Inflammation and Allergy. Vitam Horm. 2017; 104(3): 313-41.
33. Turturice B.A., McGee H.S., Oliver B., Baraket M., Nguyen B.T., Ascoli C. et al. Atopic asthmatic immune phenotypes associated with airway microbiota and airway obstruction. PloS One. 2017; 12(10): e0184566. doi: 10.1371/journal.pone.0184566.
REVIEW
34. Kang Y.B., Cai Y., Zhang H. Gut microbiota and allergy/asthma: From pathogenesis to new therapeutic strategies. Allergol Immunop-athol (Madr). 2017; 45(3): 305-9.
35. Fujimura K.E., Lynch S.V. Microbiota in allergy and asthma and the emerging relationship with the gut microbiome. Cell Host Microbe. 2015; 17(5): 592-602.
36. Noval Rivas M., Crother T.R., Arditi M. The microbiome in asthma. Curr Opin Pediatr. 2016; 28(6): 764-71.
37. Smirnova G.I. Current concepts of atopic dermatitis in children: problems and prospects. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2017; 20(2): 99-107. (in Russian)
38. Just J., Bourgoin-Heck M., Amat F. Clinical phenotypes in asthma during childhood. Clin Exp Allergy. 2017; 47(7): 848-55.
39. Sittka A., Vera J., Lai X., Schmeck B.T. Asthma phenotyping, therapy, and prevention: what can we learn from systems biology? Pediatr Res. 2013; 73(4 Pt 2): 543-52.
40. Agache I.O. From phenotypes to endotypes to asthma treatment. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13(3): 249-56.
41. Stokes J.R., Casale T.B. Characterization of asthma endotypes: implications for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 117(2): 121-5.
42. Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(2): 299-310;
43. Balabolkin I.I., Lyapunov A.V., Smirnov I.E., Reutova V.S., Goryunov A.V. Clinical significance of monitoring nitric oxide in exhaled air in children with bronchial asthma. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2006; 3: 56-61. (in Russian)
44. Sorokina T.E., Smirnov I.E., Isaeva R.B., Kucherenko A.G., Volkov I.K. Nitric oxide in chronic bronchopulmonary pathology in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2007; 5: 51-4. (in Russian)
45. Iordanidou M., Paraskakis E., Tavridou A., Chatzimichael A., Manolopoulos V.G. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms are associated with sensitization to seasonal aeroallergens in asthmatic children. World J Pediatr. 2017; 13(1): 34-40.
46. Miho Masuoka, Hiroshi Shiraishi, Shoichiro Ohta et al. Periostin promotes chronic allergic inflammation in response to Th2 cytokines. J Clin Invest. 2012; 122(7): 2590-600.
47. Balabolkin I.I., Kozlik O.V., Smirnov I.E.,Larkova I.A., Reutova V.S. The effectiveness of therapy with inhaled glucocorticosteroids in children with bronchial asthma. Immunopatologiya, allergologiya, infektologiya. 2006; 3: 66-74. (in Russian)
48. Reddel H.K., Bateman E.D., Becker A., Boulet L.P., Cruz A.A., Dra-zen J.M. et al. A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control. EurRespir J. 2015; 46(3): 622-39.
49. Boulet L.P., FitzGerald J.M., Reddel H.K. The revised 2014 GINA strategy report: opportunities for change. Curr Opin Pulm Med. 2015; 21(1):1-7.
50. Heck S., Nguyen J., Le D.D., Bals R., Dinh Q.T. Pharmacological Therapy of Bronchial Asthma: The Role of Biologicals. Int Arch Allergy Immunol. 2015; 168(4): 241-52.
51. Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T., Gallelli L., Terracciano R., Ma-selli R. Anti-IgE therapy with omalizumab for severe asthma: current concepts and potential developments. Curr Drug Targets. 2015; 16(2): 171-8.
52. Trevor J.L., Chipps B.E. Severe Asthma in Primary Care: Identification and Management. Am J Med. 2018. pii: S0002-9343-(18)30024-X. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.12.034.
53. Pepper A.N., Renz H., Casale T.B., Garn H. Biologic Therapy and Novel Molecular Targets of Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5(4): 909-16.
54. Halken S., Larenas-Linnemann D., Roberts G., Calderón M.A., Angier E., Pfaar O. et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: Prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2017; 28(8): 728-45.
55. Bulgakova V.A., Balabolkin I.I., Smirnov I.E., Larkova I.A., Ksen-zova L.D., Sedova M.S. Immunomonitoring in the evaluation of the effectiveness of immunotherapy of atopic bronchial asthma in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 4: 15-9. (in Russian)
56. Wechler M.E. Getting control of uncontrolled asthma. Am. J. Med. 2014; 127 (11): 1049-59.
57. Bagnasco D., Ferrando M., Varricchi G., Passalacqua G., Canonica G.W. A Critical Evaluation of Anti-IL-13 and Anti-IL-4 Strategies in Severe Asthma. IntArch Allergy Immunol. 2016; 170(2): 122-31.
58. Tabatabaian F., Ledford D.K., Casale T.B. Biologic and New Therapies in Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2017; 37(2): 329-43.
Поступила 25.01.2018 Принята в печать 20.02.2018
Cведения об авторах:
Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, E-mail: smirnov@nczd.ru
