CC BY
24Аллергический ринит и астма у детей: возможности интегрированного лечения
Т.Н.Суровенко^1, Е.Ф.Глушкова2, Ю.Н.Краснова3, Е.В.Иванова1
1ГБОУ ВПО Тихоокеанский государственный медицинский университет Минздрава России. 690002, Россия, Владивосток, пр. Острякова, д. 2;
2ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2; 3ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 664049, Россия, Иркутск, м/р Юбилейный, д. 100
Аллергический ринит нередко является частью системного воспалительного процесса, связанного с другими воспалительными состояниями, такими как астма. Бронхиальная астма и ринит - гетерогенные заболевания, но большинство детей страдают от IgE-зависимой (атопической) астмы, связанной с аллергическим ринитом, который определяет возможность комплексного лечения обоих заболеваний. Исключение контакта с аллергеном, образование пациента, аллерген-специфическая иммунотерапия, а также некоторые лекарственные препараты, такие как ингибиторы лейкотриеновых рецепторов-1 и топические глюкокортикостероиды, наиболее эффективны. Эпидемиология обоих заболеваний и влияние терапии аллергического ринита на течение атопической астмы, роль монтелукаста и будесонида в лечении, эффективность, безопасность и основные механизмы обсуждаются в этой статье.
Ключевые слова: аллергический ринит, бронхиальная астма, лечение. Hsourov@inbox.ru
Для цитирования: Суровенко Т.Н., Глушкова Е.Ф., Краснова Ю.Н., Иванова Е.В. Аллергический ринит и астма у детей: возможности интегрированного лечения. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 1: 78-83.
Integrated treatment of allergic rhinitis and asthma in children
T.N.Surovenko^1, E.F.Glushkova2, J.N.Krasnova3, E.V.Ivanova1
1Pacific State Medical University. 690002, Russian Federation, Vladivostok, pr. Ostryakova, d. 2; 2Institute of Immunology. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoie sh., d. 24, str. 2;
3Irkutsk State Medical Academy of Continuing Education. 664049, Russian Federation, Irkutsk, m/r Yubileynyy, d. 100
AR is often a part of a systemic inflammatory process associated with other inflammatory conditions as asthma. Bronchial asthma and rhinitis are the heterogeneous disease but the majority of children suffer from IgE-dependent (atopic) asthma associated with allergic rhinitis, which defines opportunity of integrated treatment for both diseases. The allergen avoidance, patient's education, allergen-specific immunotherapy (SIT) and some drugs as Cysteinyl Leukotriene Re-ceptor-1 Antagonists and topical corticosteroids meets this approach best of all. The epidemiology both conditions and influence of allergic rhinitis therapy on atopic asthma, role of montelucast and budesonide in treatment, efficacy, safety, and basic mechanisms are discussed in the article. Key words: allergic rhinitis, asthma, therapy. Hsourov@inbox.ru
For citation: Surovenko T.N., Glushkova E.F., Krasnova J.N., Ivanova E.V. Integrated treatment of allergic rhinitis and asthma in children. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 1: 78-83.
и обусловливает необходимость общих подходов к лечению.
Этому же принципу отвечает предложенная рядом европейских научных обществ инициатива интегрированной помощи при заболеваниях дыхательных путей (Integrated care pathways for airway diseases), которая ориентирует всех врачей на раннюю диагностику, в том числе ко-морбидных состояний, и своевременное лечение заболеваний дыхательных путей. Это особенно важно в детском возрасте, так как чаще аллергические заболевания дыхательных путей развиваются в детстве, но оказывают существенное влияние на продолжительность и качество жизни взрослого человека. В связи с высокой коморбид-ностью АР и БА этот документ дает четкий алгоритм скрининга АР у пациента с БА и БА у пациента с АР и рассматривает эти состояния в единстве [5]; рис. 1.
Разработка единых рекомендаций к диагностике и лечению этих заболеваний была бы невозможна без полученных в последние годы доказательств патогенетической связи АР и БА. В основе этих заболеваний лежит IgE-зависимое аллергическое воспаление, развивающееся в результате попадания аллергенов на слизистую оболочку дыхательных путей. При попадании на слизистую носа воспаление клинически проявляется симптомами ринита: ринореей, назальной блокадой, чиханьем и иногда аносмией [6]. При аллергическом воспалении нижних дыхательных путей появляются симптомы со стороны органов дыхания: свистящие хрипы, одышка, чувство заложенности в груди и кашель, выраженность которых меняется со временем. Вариабельность воздушного потока может быть зафиксирована инструментально по пиковой скорости выдоха - ПСВ и объему форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1 [4].
Эпидемиологические исследования в последние десятилетия представили неопровержимые доказательства того, что аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА) патогенетически связаны друг с другом [1]. Это создало предпосылки для разработки интегрированных подходов как к диагностике, так и лечению этих 2 состояний. Инициатива ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma initiative) через постоянно корректируемые международным советом экспертов рекомендации c 1999 г. развивает именно этот подход [2, 3]. Международный совет экспертов GINA (Global initiative for asthma) также отмечает коморбидность БА и АР и влияние эффективного лечения АР на контроль БА [4]. И хотя БА является гетерогенным заболеванием и имеет множество фенотипов, однако абсолютное большинство детей страдают аллергической IgE-об-условленной (атопической) БА в сочетании с АР, что
Рис. 1. Ведение пациента с АР [4].
От ринита до астмы
Рижт Оцэн<а К8НТ90ГЯ —- . по визуальном аналоговой шкале
■«■в Оцени ясгмы Стандартные вопросы для оцемш астмы
Дизпюэ астмы не ставился Астма диапюстиэована 1 ■ Fibirw i» у вас когда-либо прмстуты caMCTHiijero дыхания?
• Беспокоит ли вэ: кэшыъ. сдобен но по ночам?
0|р»зпзоимп1смам Ь Одвнкэ icHjpoiH ВСТМЫ ЕСТМЫ Нот ястмы Астма т^шяЛ • Бывает г л кзиегь nrv прмстугы свистящего дыхания после физичест упражнений? • Чувствуете ш вы снованюстъ в груди?
АР начинается чаще в детстве или юности следом за развитием сенсибилизации к аэроаллергенам. Обычно симптомы АР предшествуют БА. 23-летнее исследование О.БеШрапе (1994 г.) одним из первых указало на АР как один из важных факторов риска развития БА - у 2 /3 больных АР к концу наблюдения развилась БА, т.е. наличие АР в 3 раза повысило заболеваемость БА [7]. При сравнении группы больных АР с наличием гиперреактивности бронхов с группой больных БА оказалось, что сенсибилизация к внутрижилищным аллергенам увеличила риск развития БА в 18 раз [8].
На сегодняшний день существуют убедительные доказательства того, что при наличии генетической предрасположенности к развитию 1§Е-опосредованных аллергических реакций именно факторы окружающей среды определяют развитие аллергопатологии. Особенно это касается детей в первые годы жизни, что обусловлено особенностями их иммунной регуляции [9]. Генетические исследования позволили выделить несколько генов, включая высокоаффинные 1§Е-рецеп-торы, интерлейкина (ИЛ)-4-рецепторы, комплекс ги-стосовместимости, р2-адренергические рецепторы, ло-кусы генов ИЛ-4, 5, 9 на хромосоме 5 Я 31-32 и локус СС-хемокинов на хромосоме 17 Я 11.2 [10]. Количество и качество аллергенов, с которыми сталкивается ребенок в первые годы жизни, время и длительность контакта определяют экспрессию этих генов, начало сенсибилизации и развития аллергического заболевания. Возраст до 2 лет называют даже «иммунологическим окном», когда существует максимальный риск развития сенсибилизации и развития аллергического заболевания [11]. Контакт с аллергенами, повышение проницаемости кожно-эпители-ального барьера, связанный как с генетическими факторами, так и влиянием аэрополлютантов, вирусов и других факторов, влияющих на созревание иммунной системы, могут создавать условия к эволюции иммунного ответа преимущественно по ТЪ2-ответу с последующим развитием бытовой сенсибилизации.
Эпидемиологические исследования показывают, что большинство из больных БА и АР и небольшая часть здоровых людей сенсибилизированы к клещам домашней пыли (КДП). В среднем 40-60% пациентов с БА и АР имеют аллерген-специфические иммуноглобулины (1§)Е к КДП, в общей популяции их имеют 5-30% людей [12] . Как показали наши исследования во Владивостоке, 80% детей с АР имеют сенсибилизацию к КДП, что характерно и для других прибрежных городов с высокой влажностью и большой численностью клещей в жилье [13]. Это связано со свойствами клещевых аллергенов: аллергенные частицы КДП достаточно малы, для того чтобы проникнуть последовательно в верхние и нижние дыхательные пути (размер частиц в постели -10-40 тт, в воздухе - 2-3 тт). С другой стороны, КДП и их экскременты содержат цистеин и серин-протеиназы и другие ферменты, которые повышают проницаемость эпителия дыхательных путей, что объясняет тенденцию детей, чувствительных к КДП, приобретать со временем чувствительность и к другим аллергенам.
С другой стороны, цистеиновые протеиназы клещевого аллергена в
опытах in vitro способны разрушать рецепторы CD23 на В-лимфоцитах и этим нарушать регуляторные механизмы синтеза IgE в направлении его стимуляции. При этом может быть повышение синтеза специфических IgE локально на слизистых оболочках, без повышения его в системном кровотоке, что служит патогенетической основой одного из эндотипов ринита -локального АР [14]. Патофизиологические изменения при последующем контакте с аллергеном описываются как двухфазные в виде раннего и позднего аллергического ответа [15]. Тучные клетки, постоянно присутствующие в слизистой дыхательных путей, -это преобладающий тип клеток, принимающих участие в ранней фазе вследствие их высокого аффинитета для ^Е. В присутствии аллергена ^Е вызывает клеточную активацию и высвобождение разных субстанций, таких как гистамин, триптаза, лейкотриены, про-стагландины. Воспалительные медиаторы вызывают расширение сосудов и повышение их проницаемости с экссудацией плазмы в дыхательные пути. Тучные клетки являются также главным клеточным источником провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-4, при активации они освобождают цитокины в окружающее клеточное пространство. Одновременно усиливается метаболизм арахидоновой кислоты, распад
Рис. 2. Пошаговое лечение АР [23].
Шаг 1
Преимущественно интраназальные или оральные антигистаминные препараты
Шаг 2
Преимущественно ИНКС или интраназальные антигистаминные препараты
Альтернативно оральные антигистаминные лрепара-ты/лейкотриеновые препараты/оральные
антигистаминные препараты + деконге-станты
ШагЗ
Преимущественно ежедневно ИНКС
Альтернативно
оральные антигистаминные
препараты + лейкотриеновые препараты/оральные антигистаминные
препараты + лейкотриеновые препараты + деконгестанты
Решение вопроса о проведении АСИТ
Шаг 4
Преимущественно ежедневно ИНКС + интраназальные атигистаминные препараты
Альтернативно интраназальные антигистаминные препараты + оральные антигистаминные
препараты + лейкотриеновые препараты или деконгестанты
АСИТ
Шаг 5
Преимущественно ежедневно ИНКС + интраназальные атигистаминные препараты + оральные антигистаминные
препараты + лейкотриеновые препараты или деконгестанты
Альтернативно короткие курсы деконгестантов + ИНКС + системные ГКС курсами по 5-7 дней с ИНКС и антигистаминными препаратами
Ипротропий добавляется, если сохраняется ринорея
Омализумаб при сочетании СБА
которой в активированной клетке по циклооксигеназ-ному или липооксигеназному пути обмена приводит к образованию целого ряда вновь образуемых медиаторов аллергии, таких как простагландин Б2, тромбо-ксан А2, лейкотриены С4, Б4, Е4 [15].
Синтез лейкотриенов активируется не только в результате контакта клеток с аллергенами и поллютан-тами, но также после охлаждения дыхательных путей и повышения осмолярности содержимого бронхов при выполнении физической нагрузки. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами под влиянием разных вирусов, эндотоксинов бактерий. Эти соединения имеют важное значение при аспириновой астме. Известно, что нестероидные противовоспалительные препараты блокируют циклооксигеназу, катализирующую образование простагландинов и тромбоксанов. В результате происходит шунтирование метаболизма арахидо-новой кислоты в сторону липооксигеназного пути с усиленным синтезом лейкотриенов [15, 16]. При поздней фазе воспалительной реакции в первую очередь происходит рекрутирование и активация провоспали-тельных клеток: СД-4+ Т-лимфоцитов, базофилов, ней-трофилов, макрофагов и эозинофилов. Это взаимодействие происходит через продукцию провоспалитель-ных медиаторов, цитокинов и хемокинов [15].
Основным механизмом связи АР и БА, по мнению многих исследователей, является распространение воспаления со слизистой верхних дыхательных путей на нижние дыхательные пути, так как нос способен фильтровать и не допускать проникновение в дыхательные пути аллергенных частиц более 10 тт, к которым относится, например, большая часть пыльцы растений. В литературе обсуждаются в основном 2 концепции распространения воспаления. Согласно пер-
вой предполагается, что провоспалительные клетки и медиаторы могут проникать в нижние дыхательные пути под воздействием силы гравитации. Вторая концепция - это распространение воспаления посредством системной циркуляции медиаторов. Механизм, объясняемый системной циркуляцией, может быть связан со стимуляцией созревания воспалительных клеток в костном мозге при контакте любого из отделов дыхательных путей и их инфильтрацией слизистой оболочки как носа, так и бронхов. Возможно участие и других механизмов - действие биологически активных молекул, содержащихся в воздухе, который проходит через оба отдела дыхательных путей. Логично, что если АР и БА связаны друг с другом патогенетически, то лечение одного из этих состояний должно облегчить течение другого. Действительно, улучшение симптомов БА при лечении АР отмечают многие исследователи. Все эти факты привели к предложению объединить эти заболевания в одну нозологическую единицу и ввести новую терминологию -ринобронхит, или болезнь объединенных дыхательных путей (United airway disease). И исходя из этой идеи и доказанного факта коморбидности АР и БА, возникает необходимость разработки новых терапевтических стратегий: лечение одного из отделов дыхательных путей может оказывать влияние на состояние другого отдела, а лекарства, воздействующие на общие патогенетические механизмы, могут применяться при обоих заболеваниях [17]. Данной модели отвечает применение при этих коморбидных состояниях стратегий элиминации причинно значимых аллергенов, обучения пациентов и родителей, аллерген-специфической терапии и некоторых фармакологических агентов, действующих на аллергическое воспаление в обоих отделах дыхательных путей.
Разные модели снижения экспозиции аллергена доказывают влияние этих мер на клиническое течение заболеваний и активность аллергического воспаления. Более эффективны эти мероприятия при сенсибилизации к домашним животным по сравнению с другими внутрижилищными аллергенами (КДП, плесень, аллерген тараканов и др.) и трудновыполнимы при сенсибилизации к пыльце [18]. Воздействие ирритантов на дыхательные пути должно быть также снижено.
Необходимость контроля окружающей среды, максимальной элиминации причинно значимого аллергена отражаются в образовательных программах для детей и родителей. Информация доводится в доступной форме в индивидуальных беседах, на занятиях ал-лергошкол, через печатные информационные материалы. Такие программы способствуют формированию здорового образа жизни и повышают приверженность лечению, делая более реалистичными ожидания от него. К примеру, показано, что приверженность аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) в обоих вариантах, как подкожной, так и сублингваль-ной, напрямую зависит от частоты визитов к врачу [19, 20]. Применение АСИТ при АР позволяет не только улучшить самочувствие пациентов и уменьшить потребность в медикаментах, но и повлиять на течение заболевания, предупреждая переход легких форм заболевания в более тяжелые. При БА применение метода сдержанно обсуждается в GINA 2015, что связано как с гетерогенностью самой БА, так и недостатком рандомизированных исследований. Однако в ряде хорошо спланированных исследований АСИТ показала благоприятный эффект как на клиническое течение БА, так и на дозы контролирующих фармпрепаратов, предотвращение расширения спектра аллергенов, к которым формируется повышенная чувствительность. На сегодняшний день она является основным патогенетическим методом лечения АР и атопической БА за исключением тяжелой неконтролируемой БА [21, 22]. При сочетанной патологии АР+БА применение как подкожной, так и сублингвальной методики АСИТ открывает новые возможности для контроля. Этот метод может быть применен только специалистом-аллергологом в условиях специализированного кабинета, выбор методики сугубо индивидуален.
Среди фармакологических средств лечения АР важнейшее место занимают блокаторы гистаминовых рецепторов 1-го типа (Н1-рецепторы), блокаторы лей-котриеновых рецепторов, топические глюкокортико-стероиды (ГКС) и препараты кромоглициевой кислоты, применение которых предлагается по методу пошаговой терапии, в зависимости о тяжести течения заболевания (рис. 2). В качестве симптоматической терапии часто используют деконгестанты (сосудосуживающие препараты), что не всегда оправданно. При ко-морбидности АР+БА преимуществом обладает группа антилейкотриеновых препаратов (АЛП), которые не только влияют на активность эозинофильного воспаления в верхних и нижних дыхательных путях, но и ингибируют хемотаксис нейтрофилов в дыхательные пути благодаря описанному в последние годы иммуно-модулирующему действию [4]. АЛП введены в схемы лечения как АР, так и БА с 1-2-й ступени терапии [24, 25]. Одним из широко применяемых в России фармацевтических агентов этого ряда является монтелукаст натрия, который зарегистрирован для применения в детской практике с 2 лет. В мире существуют наблюдения по эффективности и безопасности более раннего применения этого препарата, как при младенческой астме [26], так и бронхиолите, вызванном риносинци-тиальной инфекцией [27], у новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией [28]. При применении монтелукаста у детей раннего возраста в этих исследованиях подтверждена его высокая безопасность.
Эффективность при вирусиндуцированных обострениях БА у детей 2-5 лет была показана в большом исследовании PREVIA [29]. Целью двоиного слепого многоцентрового исследования PREVIA было изучить
Рис. 3. Правильная (справа) и неправильная (слева) методика использования ИНКС [23].
1. Хорошо встряхните флакон 2 Наклоните голову вниз
3, Используйте правую руку для певой ноздри и наоборот
4, Не делайте глубокого вдоха
Неверно
Выберите комфортное для вас положение
значение монтелукаста для профилактики обострении БА, индуцированных вирусной инфекцией, у детей в возрасте от 2 до 5 лет с эпизодическими симптомами БА. Пациенты получали монтелукаст в возрастной дозировке в течение 12 мес. Средняя частота обострений БА в группе монтелукаста снизилась на 31,9%; количество случаев респираторных инфекций снизилось на 29% относительно результата в группе плацебо. По сравнению с плацебо прием монтелукаста снижал общую частоту применения кортикостероидов на 39,8%. Эффективность лечения монтелукастом была стабильной в течение всего года [29]. Конечно, это не исключает АЛП совместного с топическими ГКС применения. In vivo выявлено, что продукция лейкотриенов не снижается у больных, принимавших ГКС, что объясняет спарринг-эффект терапии топическими ГКС и антилейкотриеновыми препаратами. Следовательно, при некоторых вариантах АР и БА комбинированная терапия более рациональна.
Обладая системным воздействием, АЛП способны оказать влияние на воспалительный процесс в мелких дыхательных путях, недоступных воздействию обычных ингаляционных препаратов. Антилейкотриено-вые препараты эффективны при аллергической БА, сочетании БА и заболеваний верхних дыхательных путей (АР и полипозный риносинусит) и при других фенотипах БА, не полностью контролируемых стандартной терапией и имеющих отличия в характере воспалительного процесса, таких как астма физического усилия, БА у курящего человека, аспириновая БА, астма у больных с ожирением.
В нашей стране из препаратов этого ряда шире применяется монтелукаст, в том числе под торговой маркой Монтелар® в дозировках 4, 5, 10 мг. При коморбид-ности с БА препарат в соответствии с инструкцией должен назначаться на ночь, без БА - в любое время. Длительность лечения не должна составлять менее 1 мес, для нормализации носового дыхания, снижения частоты апноэ сна, контроля БА - чаще 3-6 мес.
Топические ГКС - препараты выбора для лечения большинства аллергических заболеваний, в том числе БА, АР, заболеваний кожи. Современные топические ГКС, как назальные, так и ингаляционные, безопасны и хорошо переносятся. Однако до сих пор в клинической практике часто приходится сталкиваться с так называемой стероидофобией как у больных, так и у врачей.
Хотя есть обширные доказательства того, что топические, в том числе интраназальные кортикостероиды (ИНКС), безопасны как у взрослых, так и у детей, некоторые пациенты могут выражать озабоченность по поводу приема «стероидов» [30]. Эта проблема требует решения, так как стероидофобия может значительно снижать качество проводимого лечения и способствует снижению контроля заболевания. В свою очередь, наибольшая эффективность и безопасность этих лекарственных средств могут быть достигнуты лишь при правильном выборе препарата с учетом степени терапевтической активности и особенностей клинических проявлений. Установлена прямая связь между наличием стероидофобии у больных и уверенностью, что назначенный препарат проникает в системный кровоток. Пациенты считают, что препарат, попадая в кровеносное русло, обязательно способствует развитию нежелательных побочных эффектов, поэтому нарушают предписания врача [31]. Колоссальное количество доказательных исследований достоверно показало, что длительное лечение ИНКС не сопровождается побочными эффектами, характерными для долговременной терапии пероральными кортикостероидами. ИНКС отличаются от системных ГКС тем, что имеют более короткий полупериод выведения, местную активность и быстрый первичный печеночный метаболизм [32] -факторы, которые обеспечивают минимальный системный эффект. Определенное беспокойство вызывала возможность задержки роста у детей, получающих ИНКС. При лечении беклометазоном в течение 1 года у детей выявлено небольшое снижение скорости роста [33]. Это побудило исследователей изучить долговременные эффекты ИНКС. Последующий метаанализ, в результате которого была проведена оценка задержки роста у 775 детей, показал, что при 2-4-недельном исследовании задержка роста не наблюдалась, при использовании ИНКС в течение 12 мес также не было достоверных данных о задержке роста [34]. Крупный ретроспективный анализ, где оценивалась плотность костной ткани у 230 детей в возрасте от 6 до 11 лет, которые использовали ежедневно интраназальный будесонид не менее чем в течение 3 лет, также показал отсутствие отрицательного эффекта на костный метаболизм [35], что в очередной раз доказывает безопасность этого препарата, в том числе и у детей.
Так как стероидофобия является достаточно распространенным явлением, необходимо информировать больных о причинах и характере их заболевания, предоставлять информацию об эффективности и возможном риске, связанном с применением местных ГКС, обучать правильному использованию препаратов. При этом следует учитывать, что больные ожидают быстрого достижения терапевтического эффекта и хотят удобства применения назначенных препаратов и, конечно, безопасности.
Известно, что, хотя ИНКС способны немного облегчать симптомы АР в 1-е сутки использования, максимальный эффект наступает через 2 нед регулярного применения препарата. Большинство пациентов ожидают быстрого начала действия препарата (менее чем через 24 ч), вследствие чего перестают использовать назначенный врачом препарат и начинают применять другие средства для облегчения симптомов. Это говорит о необходимости проведения беседы с пациентом, предупреждения об отсутствии у данных препаратов скоропомощного эффекта. Обучение пациентов, их направление на своевременное и рациональное лечение, обучение правильному использованию лекарственных препаратов и мерам профилактики обострений АР позволят улучшить контроль симптомов АР, повысить приверженность лечению. На рис. 3 показана правильная (справа) и неправильная (слева) техника применения ИНКС. Пациенты и их родители/опекуны должны быть осведомлены о влиянии техники применения на эффективность лечения и частоту нежелательных явлений.
Боязнь больных, а иногда и врачей использовать то-
пические ГКС, особенно в детской практике, берет начало примерно с 1950-х годов, когда на фармацевтическом рынке появились первые кортикостероиды для наружного применения, в молекулу которых для усиления их активности были введены атомы галогенов, что приводило как к повышению их эффективности, так и к увеличению количества и выраженности побочных эффектов. Однако в настоящее время имеется возможность применять в медицинской практике современные лекарственные препараты, обладающие высокой эффективностью наряду с высоким профилем безопасности. Таким лекарственным средством является будесонид [36]. При интраназальном введении ГКС (ИНКС) в слизистой оболочке носа создается высокая концентрация лекарственного вещества. В то же время риск развития системных нежелательных реакций минимальный. Достоверно доказано, что ИНКС уменьшают все симптомы АР, а также явления аллергического конъюнктивита [37].
Что касается профиля безопасности, то различные молекулы имеют разный уровень безопасности. Эти отличия связаны с неодинаковой их биодоступностью. Чем она ниже, тем выше безопасность лекарственного средства. На системную биодоступность значительное влияние оказывает липофильность ИНКС. Флутика-зона пропионат и мометазона фуроат имеют высокую липофильность, это способствует высокому проценту распределения в тканях, что в свою очередь приводит к удлинению времени клиренса препарата. Лекарственные средства с низкой липофильностью, например триамцинолона ацетонид и будесонид, имеют меньший объем распределения и, соответственно, быстрее выводятся из организма [38]. Исследование интрана-зального будесонида в течение 12 мес у детей в возрасте 5-15 лет с круглогодичным АР не выявило значительного влияния на рост. Из нежелательных явлений самое частое - назальная сухость (30%), кровянистые выделения (21%), из системных проявлений -головная боль (13%). Уменьшение содержания эозино-филов в крови и интенсивности назальных симптомов свидетельствовало об эффективности препарата. Риноскопия не выявила атрофии слизистой, изъязвления слизистой или кандидоза [39]. Самым изученным среди ИНКС является будесонид. Имеются данные о длительном и безопасном использовании интрана-зального будесонида в течение более чем 5 лет.
Оценка субъективных ощущений пациентов, использовавших разные ИНКС длительное время, в том числе таких показателей, как вкус, запах, послевкусие, ощущение стекания по глотке, вытекание из носа и ощущение спрея в носоглотке, показала, что общая удовлетворенность от применения будесонида выше. При этом сравнивались будесонид, флутиказона про-пионат, мометазона фуроат и триамцинолона ацето-нид - все современные препараты [40]. Для других ИНКС не существует достаточного количества данных, подтверждающих безопасность такого уровня. В нашей стране наиболее известен интраназальный буде-сонид под маркой Тафен® Назаль 50 мкг в дозе, который применяется у детей с 6 лет обычно по 1 дозе в каждый носовой ход утром и вечером после промывания носовых ходов физиологическим раствором. В начале лечения целесообразно применять удвоенную дозу 2-3 нед. Длительность применения зависит от вида ринита (персистирующий или интермиттирую-щий), его тяжести и коморбидности с р-адреноблока-торами, так как применение наружных ГКС при АР позволяет снизить активность не только в верхних, но и частично в нижних дыхательных путях, что несомненно вносит свой вклад в контроль БА [4, 17, 25].
Таким образом, в наше время фармацевтический рынок может предложить современные топические кортикостероиды, которые, являясь высокоэффективными препаратами, практически безопасны для больных при условии их правильного использования. Повысить доверие пациентов, преодолеть сте-роидофобию могут современные образовательные
82 сохшим МЕРКиМ. Педиатрия 2016 | №1
методики, а также накопление научных и клинических данных о возможностях использования этих лекарственных средств, их эффективности, профиле безопасности и доведение этой информации до сведения врачей.
«Интегрированная модель» лечения БА и АР как заболеваний, имеющих единые иммунологические механизмы, под лозунгом: «Думай глобально, лечи глобально», которая ставит своей задачей лечить «аллергическую болезнь» в общем, а не ее симптомы, предполагает использовать методы лечения, оказывающие воздействие на единые патогенетические механизмы. Это позволяет контролировать аллергическое воспаление при его малых проявлениях, не допустить его распространение на другие органы и системы, что, в конечном счете, принесет пользу для общего здоровья и качества жизни пациента.
Литература/References
1. International Study of Asthma and Allergies in childhood (ISAAC) steering Commi-tee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinocon-junctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998; 351: 1225-32.
2. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A et al. ARIA Update 2008. Allergy 2008; 63: 160.
3. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76.
4. Глобальная инициатива по бронхиальной астме. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2015 г.) GINA Updated 2015 www.ginasthma.org. / Global'naya initsiativa po bronkhial'noy astme. Global'-naya strategiya lecheniya i profilaktiki bronkhial'noy astmy (peresmotr 2015 g.) GINA. Updated 2015 www.ginasthma.org. [in Russian]
5. Integrated care pathways for airway diseases (AIRWAYS-ICPs). Eur Respir J 2014; 44: 304-23.
6. Papadopoulos NG, Bernstein JA, Demoly P et al. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report. Allergy 2015; 70: 474-94.
7. Settipane G, Settipane RJ, Hagy GW. Long term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23 year follow up study of college students. Allergy Proc 1994; 15: 21-5.
8. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C et al. Perennial rhinitis: An independent risk factor for asthma in nonatopic subjects. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 301-4.
9. Балаболкин Н.И. Аллергия у детей и экология. Рос. педиатр. журн. 2002; 5: 4-8. / Balabolkin N.I. Allergiia u detei i ekologiia. Ros. pediatr. zhurn. 2002; 5: 4-8. [in Russian]
10. Barnes KC. Atopy and asthma genes - where do we stand Review Allergy 2000; 55: 803-17.
11. Munir A, Kjellman M, Bjorkstein B. Exposure to indoor allergens in early infancy and sensitization. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 177-88.
12. Федосеев Г.Б., Лабковская Н.А., Боброва Е.Е. Клещевая аллергия у больных бронхиальной астмой: методы диагностики и лечения. Аллергология. 1998; 4: 8-11. / Fedoseev G.B., Labkovskaia N.A., Bobrova E.E. Kleshchevaia allergiia u bol'nykh bronkhial'noi astmoi: metody diagnostiki i lecheniia. Allergologiia. 1998; 4: 8-11. [in Russian]
13. Суровенко Т.Н., Железнова Л.В. Акарофауна жилья и ее роль в развитии аллергического воспаления дыхательных путей. Аллергология. 2003; 1: 11-4. / Surovenko T.N., Zheleznova L.V. Akarofauna zhil'ia i ee rol' v razvitii allergich-eskogo vospaleniia dykhatel'nykh putei. Allergologiia. 2003; 1: 11-4. [in Russian]
14. Суровенко Т.Н., Невзорова В.А., Овчинникова О.В., Маркелова Е.В. Системная и локальная секреция интерлейкина-4 и иммуноглобулина Е при бронхиальной астме и аллергическом рините. Мед. иммунология. 2002; 4-5: 559-64. / Surovenko T.N., Nevzorova VA., Ovchinnikova O.V., Markelova E.V. Sistemnaia i lokal'naia sekretsiia interleikina-4 i immunoglobulina E pri bronkhial'noi astme i allergicheskom rinite. Med. immunologiia. 2002; 4-5: 559-64. [in Russian]
15. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт Медиа, 1998. / Gushchin I.S. Allergicheskoe vospalenie i ego farmakologicheskii kontrol'. M.: Farmarus Print Media, 1998. [in Russian]
16. Theron J, Steel HC, Tintinger GR et al. Cysteinyl Leukotriene Receptor-1 Antagonists as Modulators of Innate Immune Cell Function. J Immunol Res 2014; ID 608930.
17. Passalacqua G, Canonica GW. Treating the allergic patient: think globally, treat globally. Allergy 2002; 57 (10): 876-83.
18. Papadopoulos NG, Bernstein JA, Demoly P et al. Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report Allergy 2015; 70: 474-94.
19. Cox LS, Hankin C, Lockey R. Allergy immunotherapy adherence and delivery route: location does not matter. J Allergy Clin Immunol Pract 2014; 2: 156-60.
20. Vita D, Caminiti L, Ruggeri P, Pajno GB. Sublingual immunotherapy: adherence based on timing and monitoring control visits. Allergy 2010; 65: 668-9.
21. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа, 2010. / Gushchin I.S., Kurbacheva O.M. Allergiia i allergenspetsificheskaia immunoterapiia. M.: Farmarus Print Media, 2010. [in Russian]
22. Ненашева Н.М. Атопическая бронхиальная астма: роль аллерген-специфической иммунотерапии. Рос. аллергол. журн. 2015; 6: 4-67. / Nenasheva N.M. Atopicheskaia bronkhial'naia astma: rol' allergen-spetsificheskoi immunoterapii. Ros. allergol. zhurn. 2015; 6: 4-67. [in Russian]
23. Leadford DK. Pharmacological treatment of allergic disease. Global atlas of allergy. 2014; 281-4.
24. Kam Lun Е, Hon Ting, Fan Leung, Leung AKC. Clinical effectiveness and safety of montelukast in asthma. What are the conclusions from clinical trials and meta-analyses? Drug Des Development Ther 2014; 8: 839-850.
25. Scott JP, Peters-Golden M. Antileukotriene Agents for the Treatment of Lung Disease. Am J Resp Crit Care Med 2013; 188: 538-44.
26. Belhassen M, de Pouvourville G, Laforest L et al. Effectiveness of Montelukast on asthma control in infants: methodology of a French claims data study. BMC Pulmonary. Medicine. 2015; 15: 51.
27. Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A et al. Study of Montelukast for the Treatment of Respiratory Symptoms of Post-Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis in Children. Am J Resp and Crit Care Med 2008; 178: 854-60.
28. Kim SB, Lee JH, Lee J et al. Montelukast for bronchopulmonary dysplasia Korean J Pediatr 2015; 58: 347-53.
29. Bisgaard H, Zielen S, Luz Garcia-Garcia M et al. Montelukast Reduces Asthma Exacerbations in 2- to 5-Year-Old Children with Intermittent Asthma. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: 315-22.
30. Baena-Cagnani CE. Safety and tolerability of treatments for allergic rhinitis in children. Drug Saf 2004; 27: 883-98.
31. Aubert-Wastiaux H, Moret L, Le Rhun A et al. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: a study of its nature, origins and frequency. Br J Dermatol 2011; 165: 808-14.
32. Lindqvist N, Balle VH, Karma P et al. Long-term safety and efficacy of budesonide nasal aerosol in perennial rhinitis. A 12-month multicentre study. Allergy 1986; 41: 179-86.
33. Skoner D, Rachelefsky G, Meltzer E et al. Detection of growth suppression in children during treatment with intranasal belcomethasone dipropionate. Pediatrics 2000; 105: 23.
34. Mener DJ, Shargorodsky J, Varadhan R, Lin SY. Topical intranasal corticosteroids and growth velocity in children: a meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol 2015; 5: 95-103.
35. Emin O, Fatih M, Emre D, Nedim S. Lack of bone metabolism side effects after 3 years of nasal topical steroids in children with allergic rhinitis. J Bone Miner Metab 2011; 29: 582-7.
36. Курбачева О.М., Швец С.М. Интраназальные кортикостероиды в лечении аллергического ринита. Рос. аллергол. журн. 2016; 6: 71-8. / Kurbacheva O.M., Shvets S.M. Intranazal'nye kortikosteroidy v lechenii allergicheskogo rinita. Ros. al-lergol. zhurn. 2016; 6: 71-8. [in Russian]
37. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A et al. ARIA Update. Allergy 2008; 63: 160.
38. Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium. Drug Saf 2000; 23: 11-33.
39. Muller C, Ahlstrom H, Henricson KA et al. Safety of nasal budesonide in the long-term treatment of children with perennial rhinitis. Clin Exp Allergy 2003; 6: 816-22.
40. Курбачева О.М., Польнер С.А., Смирнов Д.С. Аллергический ринит. Вечная проблема и ее современное решение. Медицинский совет. Оториноларингология. 2015; 5: 84-91. / Kurbacheva O.M., Pol'ner S.A., Smirnov D.S. Allergicheskii rinit. Vechnaia problema i ee sovremennoe reshenie. Meditsinskii sovet. Otorino-laringologiia. 2015; 5: 84-91. [in Russian]
Сведения об авторах
Суровенко Татьяна Николаевна - д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО ТГМУ Глушкова Евгения Федоровна - врач аллерголог-иммунолог ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии Краснова Юлия Николаевна - д-р мед. наук, проф., проф. каф. геронтологии и гериатрии ГБОУ ДПО ИГМАПО Иванова Екатерина Валерьевна - студентка педиатрического фак-та ГБОУ ВПО ТГМУ
