CC BY
65Аллергены грибов
Царев С. В., Хаитов М. Р.
В статье приведена классификация грибов, представлена роль грибов в формировании аллергических заболеваний. Рассмотрены наиболее распространенные грибковые аллергены. Показано, что основными сенсибилизирующими грибами при респираторных аллергозах являются Aspergillus, Cladosporium, Penicillium и Alternaria.
Ключевые слова: грибковые аллергены, бронхиальная астма, микоаллергозы.
The paper presents classification of fungi and outlines their role in allergic diseases. The most common fungal allergens are described. Aspergillus, Cladosporium, Penicillium and Alternaria species are shown to be the main sensitizing agents for patients with respiratory allergies. Key words: fungal allergens, bronchial asthma, mycoallergies
В патогенезе многих аллергических заболеваний основ- аллергены (на домашнюю и библиотечную пыль, пироглифид-
ную роль играет опосредованная иммуноглобулином Е ные клещи Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides
(IgE) аллергическая реакция. Такой тип алл ергии farinae, реже на Lepidogluphus destructor, Glyciphagus ornatis,
характерен для бронхиальной астмы, аллергического ринита, Glyciphaguscadaverum и др.), эпидермальные (шерсть и перхоть
аллергического конъюнктивита, атопического дерматита. Этот животных, перо птицы, волос человека), пыльцевые, а также
же тип реакции имеет значение при развитии аллергического пищевые и лекарственные аллергены. Все более актуальной
бронхолегочного аспергиллеза. С ним также могут быть свя- становится реакция на латекс, являющийся основным компо-
заны пищевая и лекарственная аллергия, крапивница, отеки нентом резиновых изделий. Возрастают уровень и значимость
Квинке. грибковой сенсибилизации.
В качестве аллергенов могут выступать самые разные груп- Первые сведения о реакциях на грибы были отмечены
пы антигенов. Наиболее часто реакция развивается на бытовые более двух столетий назад — в XVIII-XIX вв.: в 1726 г. Джон
Fungal allergens
Tsaryov S. V., Khaitov M. R.
№ 2 — 2009 год
Флойер (J. Floyer) описал приступ удушья у больного астмой при посещении винных подвалов, в 1873 г. Чарльз Блэкли (Ch. Blackley) выявил роль грибов Chaetomium и Penicillium в провоцировании приступов удушья, тогда же была показана роль микромицетов в этиологии сезонного риноконъюнкти-вита. В 1924 г. была описана грибковая астма (F. Cadcham) и обнаружена корреляция между количеством спор грибов в воздухе и частотой приступов у больных астмой (Van Leeuwen). Следует отметить, что в то время аллергия к грибам была относительно редким явлением. Ситуация значительно изменилась в последние десятилетия.
Рост аллергии к плесневым и дрожжевым грибам происходит в русле общей тенденции нарастания аллергических заболеваний [11, 22, 25]. Но, по-видимому, он имеет опережающие темпы, что в значительной степени связано с широким распространением грибов, с некоторыми их особенностями, а также с изменением взаимоотношений между человеком и грибами в последние десятилетия. Этому способствует, в том числе, широкое применение антибиотиков, стероидных гормонов, цитостатиков.
Аллергия к грибам, как правило, отличается упорным течением. Такие заболевания трудно поддаются терапевтическим воздействиям и часто протекают в среднетяжелой и тяжелой формах.
Грибы чрезвычайно разнообразны и очень широко распространены в природе: их можно найти в любой климатической зоне, при высокой и низкой температуре, при разной степени влажности (в наибольшем количестве там, где тепло и сыро). Грибы не только являются обычными обитателями окружающей среды и помещений, но и встречаются в качестве сапрофитов непосредственно у человека и животных. При определенных условиях они выступают в роли патогенов. Возможность вызывать аллергию доказана для более чем 300 видов грибов, существуют разновидности грибов с еще не изученным аллергенным потенциалом. Грибы имеют значительное количество антигенов и, соответственно, выявленных аллергенов. Причем некоторые грибковые аллергены обладают свойством перекрестно реагировать с аллергенами других групп.
Классификация грибов
Классификация грибов в настоящее время сложна и условна. В большой степени это связано с недостаточностью современных знаний о них. Единую классификацию представить чрезвычайно трудно. При классификации наиболее часто учитываются морфология и способы размножения грибов, однако эти признаки являются множественными и, самое главное, могут изменяться в процессе роста грибов. Еще более усложняет ситуацию тот факт, что к грибам относили некоторые организмы, которые, как выяснилось, грибами не являются. И, наконец, хаотичность классификации придает исторически сложившаяся множественность названий: один и тот же гриб нередко называли по-разному, например, грибы, описанные как Whatafungus burgerii и Anotherfungus macus, впоследствии оказались одним грибом. Характерна история Pityrosporum и Malassezia: из-за присущего Malassezia диморфизма (способности находиться и в дрожжевой, и в мице-лиальной фазе) предполагалось, что это различные грибы, однако в дальнейшем выяснилось, что Pityrosporum — дрожжевая, а Malassezia — мицелиальная форма одного гриба.
В заблуждение вводила также вариабельность формы дрожжей: круглая форма клетки определялась как Pityrosporum orbiculare, а овальная — как Pityrosporum ovale. Позднее было установлено, что форма клетки — это лишь фаза жизненного цикла одного микроорганизма.
При обнаружении факта существования нескольких названий одного гриба принято оставлять то из них, которое было дано в его первом правильном описании. Но порой более новое название становилось настолько значимым, что возвращение к наименованию из первого правильного описания могло породить длительный хаос. Так произошло с Candida: согласно вышеуказанному правилу этот гриб должен называться Torulopsis, однако Международный ботанический конгресс счел невозможным изменение названия и сделал исключение, определив его как nomen conservandum (nom. cons.).
Условно все грибы можно разделить на три большие группы:
• дрожжевые (дрожжи) — грибы, которые состоят из отдельных клеток, размножаются делением и почкованием;
• плесневые (плесени) — грибы, которые представляют собой многоклеточные организмы, характеризуются наличием мицелия, размножаются спорами и фрагментацией гиф;
• другие — к этой группе отнесены организмы, которые, строго говоря, грибами не являются, но по различным причинам изучаются вместе с грибами.
Следующий способ классификации грибов — по образованию различных сексуальных спор. Все грибы, составляющие медицинскую микологию, можно классифицировать таким образом: аскомицеты (ascomycetes, Ascomycota), базидиомицеты (basidiomycetes, Basidiomycota), зигомицеты (zygomycetes, Zygomycota), хитридиомицеты (chytridiomyce-tes, Chytridiomycota) и Fungi Imperfecti (или Deuteromycota, их сексуальные споры неизвестны). Первые четыре группы — истинные сексуальные группы, продуцирующие сексуальные споры ascospores, basidiospores, zygospores и oospores соответственно. Грибы, патогенные для человека, есть во всех группах, кроме хитридиомицетов. Последние важны как причины болезней в сельском хозяйстве и у низших хладнокровных животных. Некоторые Fungi Imperfecti (или Deuteromycota) способны периодически находиться в разных формах: сексуальной (телеморфные варианты) или асексуальной (различные анаморфные1 варианты, имеющие две или более анатомические формы одного гриба). Так как их свойства могут принципиально различаться, они могут иметь разные названия. Например, Aspergillus fischerianus является анаморфным Neosartorya fischeri. Такие переходы между сексуальными и несексуальными статусами также вносят путаницу в номенклатуру грибов.
Еще одна специфическая особенность — диморфизм — была рассмотрена выше на примере грибов рода Malassezia. В настоящее время выделено 104 штамма одиннадцати видов дрожжей рода Malasseziaspр. по ДНК, определяемой методом полимеразной цепной реакции. Но этот процесс продолжается, так как у известных ранее штаммов находят новые молекулярные структуры, позволяющие отнести их к ранее неизвестному виду [2].
— «анатомическая морфология».
1 Слово «anamorph» происходит от словосочетания «ANAtomic MORPHology» (англ.)
Дополнительно выделяют Темноокрашенные грибы (по меланину клеточных стенок гиф или конидий грибов) и Дер-матофиты (грибы, повреждающие кожу, ногти и волосы человека).
Развитие грибковой сенсибилизации
Грибы являются инфекционными аллергенами, сенсибилизация может развиваться как к грибам-сапрофитам, так и к грибам-паразитам.
Соответственно, их антигены (антигенные детерминанты) могут вызывать аллергические реакции различных типов [1]. В ходе провокационных тестов с грибковыми аллергенами у больных с бронхиальной астмой, обусловленной сенсибилизацией к грибам, выявлялось снижение бронхиальной проходимости как по немедленному, так и по замедленному типу аллергической реакции, то есть через 20 минут, спустя 4-6 часов и через 24 часа.
Пути сенсибилизации разнообразны:
• ингаляционный — при вдыхании спор грибов. Ингаляция спор и фрагментов грибов происходит почти постоянно, причем не только из окружающего воздуха, но и, например, из подушек, в которых возможно нахождение значительного грибкового аллергенного материала [6, 7, 24]. В частности, в подушках были обнаружены Aspergillus fumigatus, Aureobasidium pullulons и Rhodotorula mucilaginosa [28]. При ингаляционном пути чаще всего поражается респираторный тракт. Клиническими проявлениями служат ринит и конъюнктивит, бронхиальная астма, экзогенный аллергический альвеолит, аллергический бронхолегочный аспергил-лез. Обнаружена связь между высоким уровнем спор во вдыхаемом воздухе и опасными для жизни эпизодами астмы [5];
• энтеральный — при употреблении продуктов, содержащих плесневые грибы, и продуктов на основе дрожжевого брожения. Сенсибилизация клинически проявляется симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта, кожи и респираторной системы;
• контактный — при контакте грибов с кожей и слизистыми оболочками. В случае контактной сенсибилизации развиваются атопический дерматит, крапивница и другие кожные проявления. Предполагается, что патогенные грибы кожи, в частности рода Trichophyton, могут участвовать в развитии бронхиальной астмы. Имеются
сведения о сенсибилизации грибами при вегетации их в самом организме, например в бронхах.
Сенсибилизация может формироваться при бытовом или профессиональном контакте с грибами. Развитие профессиональной грибковой сенсибилизации возможно как у лиц, работающих в загрязненных грибами производственных помещениях, так и у представителей профессий, предполагающих частый и/или длительный контакт с грибами. В группу риска входят работники фармацевтических, мукомольных, винодельческих, пивоваренных, сыроделательных предприятий, сельскохозяйственные работники, лесники, садоводы.
Грибковые аллергены
Как отмечалось выше, грибковая сенсибилизация может развиваться по механизмам гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Большее клиническое значение имеет первый (IgE-опосредованный) тип реакции.
Мицелиальные грибы содержат в среднем 10 000 генов, менее сложные дрожжевые грибы — около 6000. Наиболее изученные грибы (Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum и Alternaria alternata) могут иметь до 20 хорошо охарактеризованных аллергенов и от 27 до 60 предположительно связывающих IgE.
Таким образом, приблизительно 0,5-1% белков в грибковом протеоме могут быть аллергенами. Почему аллергенные белки, в отличие от других белков того же протеома, способны вызывать аллергию, в настоящее время точно неизвестно. Аллергенными могут быть сериновые протеазы, белки теплового шока, Mn-супероксид-дисмутаза или энолаза, являющиеся общими для большинства грибов. В то же время мажорные аллергены Asp f1, Alt a1 и Cla hi были найдены только в грибах определенных родов. Недавно была определена первая аллергенная последовательность генома гриба Aspergillus fumigatus [13].
Количество аллергенов грибов, представленных на сайте www.allergen.org в списке всех зарегистрированных аллергенов подкомитета по номенклатуре аллергенов Международного союза иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies, IUIS), вплотную приблизилось к ста (табл. 1).
Среди грибковых аллергенов можно наблюдать перекрестную реактивность. У дрожжевых грибов высокая перекрестная реактивность между антигенами грибов Malassezia spp., Candida albicans, Rhodotorula rubra, Cryptococcus albidus
Микоаллергены (данные на январь 2009 года) Таблица 1
Микроорганизм Количество аллергенов Микроорганизм Количество аллергенов
Alternaria alternata 10 Malassezia (furfur + sympodialis) 3 + 11
Aspergillus fumigatus 24 Candida albicans 2
Aspergillus flavus 1 Candida boidinii 1
Aspergillus niger 3 Trichophyton rubrum 2
Aspergillus oryzae 2 Trichophyton tonsurans 2
Cladosporium herbarum 8 Coprinus comatus 5
Cladosporium cladosporioides 1 Curvularia lunata 3
Penicillium brevicompactum 2 Rhodotorula mucilaginosa 2
Penicillium chrysogenum 5 Fusarium culmorum 2
Penicillium citrinum 7 Epicoccum purpurascens 1
Penicillium oxalicum 1 Psilocybe cubensis 2
и Saccharomyces spp. обусловлена гомологией антигенных детерминант высокомолекулярных маннопротеинов (комплекса белка с полимерами маннозы, а также небольшого количества N-ацетилглюкозамина и фосфатных групп) данных грибов [10]. С другой стороны, дрожжеподобные грибы имеют и уникальные, только для них специфичные, аллергены, индуцирующие продукцию IgE-антител.
В зависимости от условий окружающей среды различные штаммы даже одного вида грибов продуцируют разное количество качественно различающихся антигенов [17].
Способность вызывать аллергию достаточно давно показана для Candida и Trichophyton. На экспериментальной крысиной модели она продемонстрирована для Aspergillus fumiga-tus, Cladosporium herbarum и Alternaria alternata [8]. Согласно многочисленным исследованиям, проведенным в различных географических районах, наиболее часто аллергическую реакцию вызывают грибы Aspergillus, Alternaria и Cladosporium spp. Они же, вместе с Penicillium, наиболее часто обнаруживаются в воздухе окружающей среды и помещений во всем мире [14, 16, 18, 20, 26].
Выявляемые в воздухе споры не ограничиваются названными разновидностями. Недавнее исследование уровня спор в воздухе в Великобритании показало, что споры четырех указанных выше групп — Aspergillus, Alternaria, Cladosporium, Penicillium — в совокупности составляют около 15% всех обнаруживаемых спор [12]. В таблице2 в сокращенном виде
представлены сведения о частоте встречаемости спор грибов в некоторых регионах США, которые также подтверждают очень широкий спектр грибковых спор, находящихся в воздухе.
В определенных ситуациях сенсибилизаторами могут выступать более редкие разновидности. Свыше 2 тысяч лет Aspergillus oryzae используется в брожении соевого соуса. В настоящее время описан экзогенный аллергический альве-олит «soy sauce worker's Lung» — «легкое работников, производящих соевый соус». Установлено, что сенсибилизирующей способностью обладают более 300 видов грибов.
В то же время грибы Histoplasma, Cryptococcus и Coccidioides, являющиеся облигатными легочными патогенами, не вызывают аллергию даже при длительном контакте с человеком [3, 4, 15]. И грибы, не являющиеся ни аллергенами, ни какими-либо другими патогенами, составляют значительное большинство.
Одно из объяснений того, почему грибы, даже близкородственные аллергенным разновидностям, не вызывают IgE-ответа, заключается в том, что они не имеют гена, кодирующего белки-аллергены. Кроме того, могут играть роль контекст или выбор времени представления белков иммунной системе либо какие-либо другие факторы, экспрессирован-ные колонизирующим грибом.
В большой степени аллергенность гриба зависит от его способности выживать на теле (или в теле) пациента в течение длительного времени, достаточного для синтеза значительного количества аллергенного белка. Нахождение гриба
Таблица 2
Грибы, чаще всего вызывающие аллергию в США. Частота обнаружения проб грибных спор, % [23]
Род Северо-восток Юго-восток Центральная часть
В помещении На открытом воздухе В помещении На открытом воздухе В помещении На открытом воздухе
Cladosporium (Hormodendron) 56,7 66,8 66,8 96,5 63,33 81,8
Penicillium 37,0 25,1 31,5 22,8 30,1 27,3
Alternaria 23,4 48,2 18,0 54,3 39,1 72,3
Aspergillus 20,0 7,3 14,7 7,9 16,0 6,3
Aureobasidium 9,5 19,6 5,4 10,5 4,1 9,1
Geotrichum 11,5 5,5 19,4 8,8 6,1 3,4
Fomes 7,1 16,3 5,8 8,8 5,0 18,2
Epicoccum 6,1 12,6 7,0 20,2 4,1 6,8
Fusarium 5,7 15,1 7,0 21,9 6,4 17,6
Phoma 2,8 12,3 1,4 8,8 3,1 9,7
Rhodotorula 5,3 3,3 4,0 1,7 2,3
Cephalosporium 4,6 9,8 7,2 11,4 3,7 7,4
Stemphylium 4,0 2,5 2,1 3,5 4,0
Streptomyces 2,4 7,8 8,8 1,2 13,6
Botrytis 3,9 5,0 6,1
Mucor 7,5 2,8 9,6 1,2 6,3
Poria 3,8 2,8 1,9 2,7 1,7
Trichoderma 2,1 5,0 7,0 2,3 4,0
Helminthosporium 3,6 3,5 5,8 10,5 1,8 4,0
Tetracoccosporium 2,3
Sporobolomyces 3,1 1,5 1,2 2,0 1,7
Rhodosporidium 1,8
Curvularia 4,9 6,1
Nigrospora 1,8
Rhizopus 1,8 2,3 1,7
«в нужное время и в правильном месте», по-видимому, является необходимым условием сенсибилизации. Так, широко известна способность Aspergillus fumigatus к продолжительной колонизации дыхательных путей: и в качестве сапрофита, и при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе, и при аспергилломе, и при верхнечелюстном грибковом синусите. Alternaria alternata, Cladosporium и Penicillium spp. также могут быть оппортунистической инфекцией. Напротив, первично патогенные грибы типа Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Cryptococcus neoformans никогда не вызывают аллергической реакции, хотя и обладают установленными белками-аллергенами (антигенными детерминантами). Возможно, эти грибы не презентируют белки-аллергены в нужное время in vivo, или поступает недостаточное количество аллергена, или имеет место высокая адаптация к IgE-ответу как мощному оружию организма против патогенного нападения.
Аллергическая реакция к грибам развивается, как правило, у лиц, предрасположенных к атопическим заболеваниям или страдающих атопией. Так, сенсибилизация к Malassezia spp. с образованием IgE-антител выявлена у больных атопическим дерматитом. У других же людей этот липофильный дрожжевой гриб, присутствующий на коже практически каждого человека, вызывает образование преимущественно IgG, IgG4, IgM, IgA, sIgA. [19]. Причем с возрастом количество специфических иммуноглобулинов указанных классов возрастает. Интересна способность Malassezia spp. вызывать как иммуносупрессию, при подавлении продукции лейкоцитами воспалительных цитокинов IL-1ß, IL-6 и TNF-a, так и имму-ностимуляцию: в эксперименте наблюдалось повышение сопротивляемости сальмонеллезной инфекции за счет возрастания фагоцитарной активности макрофагов [21, 27]. По-видимому, сочетание этих двух противоположно направленных свойств является одним из объяснений наличия у данных грибов как комменсализма, так и патогенности.
Клинической особенностью сформированной сенсибилизации к грибковым аллергенам обычно является утяжеление заболевания с течением времени. Элиминационные мероприятия важны при любом виде сенсибилизации, но в случае грибковой аллергии они являются обязательным условием успешного лечения — в противном случае болезнь, как правило, прогрессирует. Проведение аллерген-специфической иммунотерапии затруднено в связи с особенностями грибковых аллергенов, главным образом из-за трудности стандартизации антигенного материала. Тем не менее имеются сведения об успешно проведенном лечении грибковыми аллергенами [9]. В целом аллергическая реакция к грибам является серьезной медицинской, научной и социально-экономической проблемой.
Литература
1. Соболев А. В., Антонов В. Б., Зуева Е. В. Диагностика микоген-ной бронхиальной астмы// Аллергология. — 1998. — № 3. — С. 28-30.
2. Ashbee H. R. Update on the genus Malassezia // Med. Mycol., 2007; 45 (4): 287-303.
3. Clinical Practice Guidelines for the Management of Patients with Histoplasmosis: 2007 Update by the Infectious Diseases Society of America // Clinical Infections Diseases, 2007; 45: 807-825.
4. Crum N. F., Lederman E. R., Stafford C. M. et al. Coccidioidomycosis: A descriptive survey of a reemerging disease. Clinical characteristics and current controversies// Mediane (Baltimore), 2004; 83: 149-175.
5. Denning D. W., O'Driscoll B. R., Hogaboam C. M. et al. The link between fungi and asthma — a summary of the evidence // Eur. Resp. J., 2006; 27 (3): 615-626.
6. Fischer G., Dott W. Relevance of airborne fungi and their secondary metabolites for environmental, occupational and indoor hygiene // Arch. Microbiol., 2003; 179 (2): 75-82.
7. Green B. J., Sercombe J. K., Tovey E. R. Fungal fragments and undocumented conidia function as new aeroallergen sources // J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115 (5): 1043-1048.
8. Havaux X., Zeine A., Dits A. et al. A new mouse model of lung allergy induced by the spores of Alternaría alternata and Cladosporium herbarum molds// Clin. Exp. Immunol., 2005; 139 (2): 179-188.
9. Helbling A., Reimers A. Immunotherapy in fungal allergy// Curr. Allergy Asthma Rep., 2003; 3 (5): 447-453.
10. Huang X., Johansson S. G. O., Zargari A. et al. Allergen cross reactivity between Pityrosporum orbiculare and Candida albicans // Allergy, 1995; 50: 648-656.
11. Loddenkemper R., Gibson G. J., Sibille M. et al. The first comprehensive survey on respiratory health in Europe// European Lung White Book, 2003; 34-43.
12. MAARA — Midlands Asthma and Allergy Research Association [www. maara.org].
13. Nierman W. C., Pain A., Anderson M. J. et al. Genomic sequence of the pathogenic and allergenic filamentous fungus Aspergillus fumigates // Nature, 2005; 438 (7071): 1151-1156.
14. Radon K., Danuser B., Iversen M. et al. Air contaminants in different European farming environments // Ann. Agric. Environ. Med., 2002; 9 (1): 41-48.
15. Richardson M. D. Opportunistic and pathogenic fungi // J. Anti-microb. Chemother., 1991; 28 (A): 1-11.
16. Rodriguez-Rajo F. J., Iglesias I., Jato V. Variation assessment of airborne Alternaría and Cladosporium spores at different bioclima-tical conditions// Mycol. Res., 2005; 109 (4): 497-507.
17. Selander C., Zargari A., Mollby R. et al. Higher pH level, corresponding to that on the skin of patients with atopic eczema, stimulates the release of Malassezia sympodialis allergens // Allergy, 2006; 61 (8): 1002-1008.
18. Shelton B. G., Kimberly H., Kirkland W. et al. Profiles of Airborne Fungi in Buildings and Outdoor Environments in the United States // Appl. Env. Microbiol., 2002; 68 (4): 1743-1753.
19. Sohnle P. G., Collins-Lech C., Huhta K. E. Class specific antibodies in young and aged humans against organisms producing superficial fungal infections // Br. J. Dermatol., 1983; 108: 69-76.
20. Stark P. C., Burge H. A., Ryan L. M. et al. Fungal levels in the home and lower respiratory tract illnesses in the first year of life // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003; 168 (2): 232-237.
21. Takahashi M., Ushijima T., Ozaki Y. Biological activity of Pityrosporum. I. Enhancement of resistance in mice stimulated by Pityrosporum against S. typhimurium // Immunology, 1984; 51: 697702.
22. The International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC). Steering committee: Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema // Lancet, 1998; 351:1225-1232.
23. The Role of Molds in Allergy. Spokane, WA: Hollister-Stier Laboratories, 1977.
24. Tovey E. R., Green B. J. Measuring environmental fungal exposure // Med. Mycol., 2005; 43 (1): S67-70.
25. United Nations Environment Programme WHO Report: Air pollution in the world's megacities. A report from the U. N. environment programme and WHO// Environment, 1994; 36: 5-37.
26. Vesper S. J., Wymer L. J., Meklin T. et al. Comparison of populations of mould species in homes in the UK and USA using mould-specific quantitative PCR// Lett. Appl. Microbiol., 2005; 41 (4): 367-373.
27. Walters C. E., Ingham E., Eady E. A. et al. In vitro modulation of keratinocyte-derived interleukin 1a (IL-1a) and peripheral blood mononuclear cell-derived IL-1$ release in response to cutaneous commensal micro-organsisms// Infect. Immun., 1995; 63: 12231228.
28. Woodcock A. A., Steele N., Moore C. B. et al. Fungal contamination of bedding // Allergy, 2006; 61 (1): 140-142. ■
