CC BY
34
a R ® Материалы конференции
/Proceedings of the Conference/
International journal of endocrinology
ДЕРКАЧ М.1., ЧОП'ЯК В.В.
Обласна клнчна лкарня, м. Вано-Франквськ
Захдний репональний центр клЫчно? 'мунологи та алергологИ м. AbBiB
АЛЕРГЕНСПЕЦИФiЧНА ¡МУНОТЕРА^Я: iСТОРiЯ, СУЧАСН ПОГЛЯДИ ТА ПРОБЛЕМИ
Резюме. Як вдомо, найбльш поширеною формою алерпчних реакций е так звана IgE-опосередкована ппер-чутливсть, що, за даними р'знихавтоpiв, зустр'чаеться у 25 % населення iндустpiально розвинених кран [1]. Як вдомо, метод алepгeнспeцифiчноíiмунотepапií(ASIT) включае в себе повторне введення сенсибЛ'зу-ючого алергену, зазвичай шляхом пщшюрноi iн'екцií або, як було запропонованого нещодавно, сублнг-вально [8].
Деяк останнiдослiджeння пдтверджують роль дендритних клтин в ^укцп певно'1' популяци CD4+ Т-п!м-фоцилв, здатних у велиюй кЛькост продукувати IL-10, що в сучаснiй литератур! позначаються тepмiном «Т-регуляторн клтини» (Tregl) !з фенотипом i функцональними властивостями Т-лiмфоцитiв-хeлпepiв. На думку багатьох автоpiв, поява цei популяци регуляторних клтин, мабуть, i е основним позитивним результатом при пpовeдeннi ASIT [15]. Однак така антигенна презента^я причинного антигена нeзpi-лими дендритними клтинами викликае посилення продукцИ'IL-10 Tregl клтинами, що зрештою з часом призводить до ослаблення алерпчноi запально '1'реакци. Нeдавнi кп!н!чн! випробування ASIT показали, що збiльшeння концентраци IL-10 може бути пов'язане з безпосереднм синтезом даного цитоюну !ншими антигенпрезентуючими клтинами (В-лiмфоцитами, моноцитами i макрофагами) i формуванням на цьо-му фонi генераци IL-10-секретуючих Treg1 клтин [16].
Було встановлено, що Treg1 клтини у вдповдь на вплив алepгeнiв кл!щ!в домашнього пилу або пилку берези на слизових оболонках верхних дихальних шлях!в виробляють IL-10 i TGF-/3. Ц субкласи регуляторних клтин були позначeнi як Th3-клiтини. Treg1 клтини, 'ндукован активащею Toll-like peцeптоpiв, здатнi продукувати в основному IL-10 'з невеликою юльюстю IFN-y, а Treg1 клтини, 'ндукован алергена-ми отрути перетинчастокрилих, у вдповдь на проведену ASIT переважно виробляють IL-10 [19]. Таким чином, виявилося, що множинн Treg1 клтини неоднордн й залежно вд впливу мiкpооточeння здатнi продукувати р 'зн комбiнацií циток!н!в.
На той час як бЛьш pаннiдосл^ення вказували на перехд вд П2-типу системного клтинного вдповдi до П1-вщповщi у хворих у п!зн!й стадн алерпчно!'реакци в шкр та слизових оболонках, бЛьшсть суча-сних досл'1джень вказуе на те, що ASIT алергенами пилку рослин призводить до збЛьшення в слизовй оболонцi периферичних Treg1 клтин, здатних синтезувати IL-10 i TGF-/3. При цьому локальна присутнсть CD4+ CD25+ Treg1 клтин в назальному ептели та збЛьшення 1'х кЛькост п'юля проведено'¡' ASIT безпо-середньо пдтверджують роль цих клтин в !ндукци та пдтримц алepгeнспeцифiчноí толерантносл. При цьому збЛьшення кЛькост цих клтин корелюе з кп!н!чною ефективнстю проведено'¡'ASIT i зменшенням сезонного алерпчного запалення [20].
На пДставi вищевикладеного ключова роль у фоpмуваннi iмунологiчноí толерантност при пpовeдeннi ASIT вдводиться IL-10, ключовому цитоюну, здатному регулювати синтез антигeнспeцифiчних IgG i IgE. При цьому IL-10 залишаеться потужним 'муносупресивним фактором для вироблення як загального, так i алepгeнспeцифiчного IgE. Високi концентраци IL-10 призводять до системного пдвищення р'1вня вироб-ництва плазматичними клтинами 'шуноглобул'н'в класу G4 (IgG4). Таким чином, IL-10 здатний не тЛьки iндукувати Т-клтинну !мунолопчну толерантнсть, але й регулювати формування спeцифiчного 'зотипу плазматичних клтин зi змною профЛю високоспeцифiчноí вдповдi на алерген з ^Е-залежно)' на IgG4-домнуючу !мунолопчну вдповдь.
Було вдзначено, що в процес проведення ASIT у па^енлв !з проявом алерги на антигени клща домашнього пилу протягом 70 дн'1в псля терапи спостергалося значне збЛьшення вм'юту в сироватц IgA i IgG4,
© Деркач М.1., Чоп'як В.В., 2013 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
що збiгаeться за часом з пщвищенням концентрацИ IL-10 i TGF-ß. Це багато в чому пояснюе асо^ативну роль IgA i TGF-ß, а також IgG4 i IL-10 у формуванн периферичноi iмунологiчноi толерантност при впливi алергенiв на здорових '1ндив'щуум'1в. Цлком можливо, що зниження спiввiдношення IgE/IgG4 у процесс проведення ASIT в'щбивае формування клтинно'!' девiацii вд алергенспецифiчних ТЬ2-кл'1тин до Tregl кп^инно'!' популяци.
Значна частина часу при проведеннi серiй ASIT, ймов'рно, йде на виснаження клонудовгоживучих алер-генспецифiчних плазматичних клтин, термiн служби яких може бути ще однею мiшенню для проведення додатковоi супутньоi '¡муномодуляцн.
Спостереження за патентами, як мають алерпчну патолопю, в Зах'щному региональному центрi кпiнiчноi iмунологii та алерголоп! протягом 10 роюв показали, що кльксть IgE-залежних захворювань становила 72,3 % в'щ загальноi клькост обстежених 5845хворих. Переважна бльшсть па^ен~пв були хворi на пол<-ноз — 91,8 %, алерпчний риносинусит — 84,7 %, атопiчний дерматит — 70,2 % бронхiальну астму — 58,6 % кропив'янку — 54,8 %, iншi IgE-залежнi захворювання/реакцй' — 50,8 %. Проведення алергенспецифiч-ноi дагностики визначило необхщнють застосування SIT або ASIT. На жаль, кшькють тих па^енлв, як отримали цей вид терапи, становила лише 5,3 %. Причин такого низького р<вня застосування цього виду лiкування багато, i в сучасних умовах постала необхщнсть бльш широкого навчання лiкаря-алерголога та самих па^ен~пв, щоб змiнити !х ставлення до використання SIT та особливо ASIT як доказового методу лiкування IgE-залежнихалерпчниххвороб iз рiвнем доказовост А. Ключовi слова: алергенспецифiчна терапiя, IgE, дендритнi клтини, IL-10, Treg1 кл'пини.
Як вщомо, найбшьш поширеною формою алерпчних реакцш е так звана ^Е-опосередкована п-перчутливють, що, за даними рiзних авторiв, зустрь чаеться у 25 % населення шдус^ально розвинених кра1н. Даний рiзновид алерги е вщповщдю на рiзнi антигени, найчаспше бшково! природи, i прояв-ляеться кшшчно у виглядi рiзних захворювань, таких як: алерпчний ришт (сезонний, цiлорiчний), алерпчний варiант бронхiальноí астми, атошчний дерматит, кропив'янка, алерпчний кон'юнктивп та системш анафшактичш реакци. Як видно з пе-рерахованого, алерпчне запалення як реакщя на алерген може бути як локальною (з ураженням ор-гана-мшеш в разi алерпчного ришту i бронхiаль-но! астми), так i системною (у разi анафшаксп) [1].
Незважаючи на столггнш ювтей термша «алер-пя», етюлопя й патогенез бтьшосп алерпчних захворювань залишаються до кшця не з'ясованими. Накопичений за останш роки науковий матерiал шд-тверджуе, що алерпчш iмуннi реакци залишаються складними багатофакторними процесами, залежними вщ генетично! схильностi, шляхiв проникнення алер-гену, дози та часу його експозици, а в деяких випад-ках — вщ структурних характеристик самого алергену.
Ще в 1921 р. Ргашпй^ i КшШег показали, що алер-генспецифiчна гiперчутливiсть може бути передана вщ людини до людини шляхом введення сироватки. У 1966—1967 роках цей сироватковий фактор переносу був щентифтэваний як окремий клас iмуноглобулiну IgE. Однак тiльки в останш десятииття стало вщо-мо, що п!д час сенсибiлiзацií до алергену в органiзмi людини вщбуваеться формування алергенспецифiч-них CD4+ Т-лiмфоцитiв-хелперiв, якi були вiднесенi до ТЬ2-популяци клiтин, здатних виробляти певний спектр цитоышв, таких як 1Ь-4 i 1Ь-13, що вщповща-ють за перемикання синтезу плазматичними кштина-ми iмуноглобулiнових молекул, зокрема IgE-класу [2].
Молекули алергенспецифiчного IgE здатнi зв'язуватися з високоафшними рецепторами (FcsR1)
на поверхш тучних клiтин i базофшв, щiльнiсть яких на поверхш цих клггин у генетично-схильних паць енпв дуже висока. Повторне надходження алергену в оргашзм таких сенсибiлiзованих пашенпв призво-дить до його приеднання до комплексу IgE-FcsR1 i3 наступною дегрануляцiею тучних клiтин i базофшв i вивiльненням велико! кiлькостi високоактивних амь нiв, таких як пстамш, простагландинiв, лейкотрiенiв, хемокiнiв та шших цитокiнiв, ефекти яких обумовлю-ють характер алергiчного запалення. Як з'ясувалося в останнi роки, IgE здатний також зв'язуватися з високоафшними рецепторами (FcsRl) на поверх-нi дендритних кштин i макрофагiв шкiри й слизових оболонок, а також низькоафшними рецепторами (вь домими як FcsR2), розташованими безпосередньо на В-лiмфоцитах [3]. Необхщно вiдмiтити, що цей про-цес збiльшуе поглинання алергену цими клгганами з подальшою презентацiею алергенних пептидiв спе-цифiчним CD4+ Т-лiмфоцитiв-хелперiв, поява яких пов'язана з шзньою стадiею алерпчно1 реакци [4].
Останш експериментальш данi, отриманi в умовах in vivo, пщтверджують ключову роль високоспецифiчного IgE в посиленнi вщповщ сенсибiлiзованих Т-лiмфоцитiв щодо алергену, у той час як лшування iз застосуванням IgE-специфiчних антитiл значно знижуе прояви алерген-шдуковано1 шзньо1 фази алерпчного запалення. Було вщзначено, що продукт серй' цитокiнiв IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13 аллергенспецифiчними ТЬ2-клиинами сприяе стiйкому виживанню, пролiферацil еозинофшв у вогни-щi мукозального запалення, а також диференцшванню тучних клиин i гшерпродукци слизу. Локальна продукщя IFN-y i TNF-a разом з експрешею CD95 лiганда (вщомо-го як Fas-лiганд) на поверхнi ТЫ-клгган призводить до апоптозу клiтин ештелш, що зрештою порушуе бар'ернi функцй' шири та слизових оболонок.
Як вщомо, метод алергенспецифiчноl iмуноте-рапи (ASIT) включае в себе повторне введення сен-сибiлiзуючого алергену, зазвичай шляхом шдшшр-но! ш'екци або, як було запропоновано нещодавно,
сублшгвально. ASIT вперше була запропонована на початку минулого столптя, коли була доведена кл1-шчна ефективн1сть цього методу, здатного шдуку-вати 1мунолог1чну толерантн1сть.
Noon та колеги першими провели дослщження активно! 1мушзацп хворих п1дшк1рними 1н'екц1ями пилкових екстракпв i3 метою запоб1гання алергп на пилок рослин. Вони припускали, що пилок рос-лин мютить нев1дом1 речовини, «токсини», здат-ш викликати алерг1чн1 симптоми. У зв'язку з цим введення малих доз екстракпв пилку повинно було збшьшувати к1льк1сть «антитоксишв» i приводити до полшшення стану здоров'я пац1ент1в. Збшьшу-ючи к1льк1сть кл1н1чних випробувань, автори вперше показали зменшення кшшчних прояв1в р1зних алерг1чних захворювань протягом року шсля про-ведення запропонованого ними методу алергенспе-циф1чно! 1мунотерапи [7].
Було доведено, що ASIT запоб1гае можливост1 розвитку ново! або повторно! сенсибшзаци р1з-ними алергенами, а також зменшуе ризик розвитку астми в пашенпв з алерпчним рин1том. Метод ASIT реально покращував як1сть життя пац1ент1в за рахунок зменшення симптом1в захворювання та ви-никнення ускладнень в1д перманентного прийому протиалерпчних л1карських засоб1в. Зокрема, було показано зниження сезонного шдйому р1вня спе-циф1чного IgE i неспециф1чно! г1перреактивност1 бронх1в у хворих на бронх1альну астму. У процес1 проведення ASIT 1стотно знижуеться 1мунолопчна в1дпов1дь слизових оболонок верхн1х та нижшх ди-хальних шлях1в на введення шгаляцшних алерген1в разом з1 зниженням п1зньо! фази алерг1чного запа-лення [8].
З часом для шдвищення ефективност1 ASIT та зменшення поб1чних д1й екстракти алерген1в були адсорбоваш на допом1жн1 носи, в основному для тривалого вившьнення алергену з депо. Кр1м того, були зроблеш перш1 спроби модиф1кац1! алергешв шляхом розщеплення, створення коротких пептидних молекул або шляхом !х х1м1чно! модиф1кац1! [9].
У 1980-х роках за допомогою рекомб1нантно! ДНК-технологи була проведена молекулярна характеристика амшокислотних послшовностей еп1топ1в деяких алергешв i встановлена локаль зац1я деяких причинних гешв, в1дпов1дальних за розвиток алерги. П1сля сери наукових вшкрит-т1в було отримано велику кшьшсть синтетичних аналог1в б1льшост1 поширених ештошв i реком-б1нантних алерген1в для !х подальшого терапев-тичного використання [10]. За останш десять рок1в у кл1н1чних випробуваннях ASIT почали ви-користовуватися синтетичн1 пептиди, що м1стять Т-кл1тинн1 еп1топи в1домих алергешв, як1 були модиф1кован1 за допомогою генно! 1нженер1! з метою зменшення !х алергезуючих властивостей, а також нов1 рекомб1нантн1 «нативш» алергени, здатш збер1гати природн1 молекулярн1 послшов-
носп та конформаци, пов'язаш з iмуностимулю-ючими синтетичними олiгодiоксинукпеотидами, що мютять CpG-мотиви [11].
Незважаючи на величезну кшьшсть проведених дослiджень, механiзми, що опосередковують про-тизапальнi ефекти ASIT, залишаються до кiнця не з'ясованими. Тим не менше деяш загальш пато-генетичнi варiанти розвитку подш описанi досить добре. Стало вшомо, що ASIT змiнюe реакцй, опо-середкованi взаeмодieю мiж антигенпрезентуючи-ми клпинами (АРС), Т- i В^мфоцитами, а також кiлькiсть i функцюнальну активнiсть основних ефекторних кпiтин, опосередковуючи алергiчнi реакцп. Прикладом може бути зменшення кшь-костi Th2-кпiтин i еозинофiлiв у вогнищах алерпч-ного запалення, а також спостережуване сезонне зниження кшькосп еозинофшв, базофiлiв i туч-них клiтин у слизових оболонках, задiяних в IgE-опосередкованому вившьнення пстамшу та iнших бюлопчно активних речовин [12].
Вiдомо, що антигенпрезентукш клiтини, зокрема дендритш клiтини, здатнi безпосередньо контролювати як iмунологiчну вiдповiдь на алергени, так i формування iмунологiчноi толерантносп за допомогою iнтерпретацii отриманих сигналiв та утворення антигенасоцiйованих молекулярних патершв. Властивостi толерантностi дендритних клiтин залежать вш стадп зрiлостi й функцюналь-но'' активностi цих клiтин [13]. Як виявилося, дендритш клггини здатш контролювати iмунну вш-повшь i толерантнiсть покривного епiтелiю щодо нових антигенних стимулiв на територп слизових оболонок. При цьому дендритш клпини входять до складу штегровано'' iмунологiчноi мережi шкiри й слизових (MALT, BALT, SALT), здатш захоплювати алерген i мiгрувати в Т-клпинну зону регiонарних лiмфатичних вузлiв, де й зосереджуються протягом 12 годин шсля впливу алергену [14]. При вшсутнос-п прозапальних сигналiв, як це мае мюце при ASIT, зрш iмунокомпетентнi дендритнi клiтини почина-ють експресувати ряд костимуляцiйних молекул, поява яких характерна для промiжних за зршстю форм дендритних клпин, що зрештою призводить до порушення процеав мiжклiтинноi взаемоди з Т^мфоцитами в периферичних лiмфатичних вуз-лах та шдукцп iмунологiчноi толерантностi. Де-якi останнi дослiдження пiдтверджують роль дендритних китин в шдукцп мвно' популяцп CD4+ Т-лiмфоцитiв, здатних у великш кiлькостi продуку-вати IL-10, позначен в сучаснiй лiтературi термь ном «Т-регуляторш клпини» (Treg1) з фенотипом i функцiональними властивостями Т^мфоципв-хелперiв. На думку багатьох авторiв, поява цiei популяцп регуляторних клiтин, мабуть, i е основним позитивним результатом при проведенш ASIT [15]. При багаторазовому проведенш ASIT стимуляшя Т^мфоципв за допомогою контакту з незршими дендритними клпинами призводить до появи цiлоi генераци Treg1 клiтин зi слабкою здатшстю до по-
дальшо! автономно! регенерацп. Однак така анти-генна презентацiя причинного антигена незршими дендритними клiтинами призводить до посилення продукцп IL-10 Tregl клiтинами, що в кiнцевому шдсумку з часом призводить до ослаблення алер-гiчно! запально! реакцп. Недавш клiнiчнi випробу-вання ASIT показали, що збшьшення концентрацi! IL-10 може бути пов'язане з безпосередшм синтезом даного цитокшу iншими АРС (В^мфоцитами, моноцитами i макрофагами) та формуванням на цьому фош генерацп IL-10-секретуючих Tregl кль тин [16].
Останшм часом бiльшiсть вчених схиляються до думки, що iндукцiя толерантност пов'язана з формуванням генерацп Tregl клггин, являючи собою важливий момент ASIT iз формування нормально! iмунно! реакцi! на причинний алерген. Було виявлено, що шд дieю ASIT периферична iмунологiчна толерантшсть може бути пов'язана не тшьки зi збiльшенням автокринно! продукцi! Tregl клгтинами пiдвищеного рiвня IL-10. Вияви-лося, що багаторазово проведена ASIT призводить до збшьшення синтезу шших протизапальних ци-токiнiв, таких як TGF-p [17]. При детальному ви-вченнi цього питання було показано, що продукщя певного профiлю цитошшв Tregl клiтинами може варiювати залежно вш органа, у якому вони при-сутнi, або вiд шляхiв, по яких проходить !х акти-вацiя. Виявилося, що Tregl клп-ини в рiзних екс-периментальних умовах здатш продукувати рiзну комбiнацiю цитошшв, наприклад IL-l0 з невеликою кшьшстю IFN-y, IL-l0 у поеднанш з TGF-p або тiльки IL-l0 [l8].
Було встановлено, що Tregl кштини у вшпо-вiдь на вплив алергешв клiщiв домашнього пилу або пилку берези на слизових оболонках верхшх дихальних шляхiв виробляють IL-l0 i TGF-p. Цi субкласи регуляторних клiтин були позначенi як таЗ-кли-ини. Tregl клiтини, iндукованi активащею Toll-Like рецепторiв, здатнi продукувати в основному IL-l0 iз невеликою кшьшстю IFN-y, а Tregl кль тини, iндукованi алергенами отрути перетинчасто-крилих, у вiдповiдь на проведену ASIT переважно виробляють IL-l0 [l9]. Таким чином, виявилося, що множинш Tregl клiтини неоднорiднi й залежно вш впливу мiкрооточення здатнi продукувати рiзнi комбiнацi! цитокiнiв.
На той час як бшьш раннi дослшження вказу-вали на перехiд вш Th2-типу системного кли-ин-ного вшповш до Th1-вiдповiдi у хворих в шзнш стадi! алергiчно! реакцп в шкiрi та слизових оболонках, бшьшють сучасних дослiджень вказуе на те, що ASIT алергенами пилку рослин призводить до збшьшення в слизовш оболонш периферичних Tregl кштин, здатних синтезувати IL-l0 i TGF-p. При цьому локальна присутшсть CD4+ CD25+ Tregl клп-ин у назальному ештелп та збiльшення !х кшькосп шсля проведено! ASIT безпосередньо шд-тверджують роль цих кштин в шдукци та шдтрим-
цi алергенспецифiчноi толерантностi. При цьому збiльшення кшькосп цих клiтин корелюе з кшшч-ною ефективнiстю проведеноi ASIT i зменшенням сезонного алергiчного запалення [20].
На n^craBi вищевикладеного ключова роль у формуванш iмунологiчноi толерaнтноcтi при про-веденнi ASIT вiдводитьcя IL-10, ключовому цито-кiну, здатному регулювати синтез антигенспеци-фiчних IgG i IgE. При цьому IL-10 залишаеться потужним iмуноcупреcивним фактором для ви-роблення як загального, так i aлергенcпецифiчно-го IgE. Виcокi концентрацй IL-10 призводять до системного шдвищення рiвня виробництва плаз-матичними кштинами iмуноглобулiнiв класу G4 (IgG4). Таким чином, IL-10 здатний не тшьки шду-кувати Т-кштинну iмунологiчну толерантшсть, але й регулювати формування cпецифiчного iзотипу плазматичних клiтин зi змшою профiлю високо-cпецифiчноi вiдповiдi на алерген з IgE-залежно'х' на IgG4-домiнуючу iмунологiчну вiдповiдь.
Було вiдзнaчено, що в процес проведення ASIT у пашенпв iз проявом алерги на антигени клща домашнього пилу протягом 70 дшв пicля терапп спостерпалося значне збiльшення питомо! вмicту в сироватш IgA i IgG4, що збпаеться за часом iз шдвищенням концентрацй IL-10 i TGF-ß. Це бага-то в чому пояснюе асошативну роль IgA i TGF-ß, а також IgG4 i IL-10 у формуванш периферично'1' iмунологiчноi толерантност при впливi aлергенiв на здорових iндивiдуумiв. Цiлком можливо, що зниження сшввшношення IgE/IgG4 у процеci проведення ASIT вшбивае формування кштинно!' де-вiaцii вiд aлергенcпецифiчних Th2-клiтин до Treg1 клiтинноi популяцп.
Однак, незважаючи на те що термши формування Treg1 клiтинноi генерацп в процеci проведення ASIT обчислюються кiлькомa днями, значне зниження рiвня aлергенcпецифiчних IgE вiдбувaетьcя протягом року. Причина такого тим-часового розриву, ймовiрно, пов'язана з певним перюдом нaпiврозпaду в концентрацй' cпецифiч-них aнтитiл. Значна частина часу при проведенш cерiй ASIT, ймовiрно, йде на виснаження клону довгоживучих aлергенcпецiфiчних плазматичних клiтин, термiн служби яких може бути ще одш-ею мiшенню для проведення додaтковоi супутньо! iмуномодуляцii.
Спостереження за пашентами, якi мають алер-гiчну патологш, у Зaхiдному регiонaльному центрi кшшчно! iмунологii та алергологи протягом 10 ро-кiв показали, що кшьшсть IgE-залежних захворю-вань становила 72,3 % вш зaгaльноi кiлькоcтi обсте-жених 5845 хворих. Переважна бшьшють пaцiентiв були хворi на полшоз — 91,8 %, aлергiчний рино-синусит — 84,7 %, атошчний дерматит — 70,2 % бронхiaльну астму — 58,6 % кропив'янку — 54,8 %, iншi IgE-залежш захворювання/реакцп — 50,8 %. Проведення aлергенcпецифiчноi дiaгноcтики ви-значило необхшшсть застосування SIT або ASIT.
На жаль, частка тих пащенпв, як1 отримали цей вид терапи, становила лише 5,3 %. Причин такого низького р1вня застосування цього виду л1кування багато, i в сучасних умовах постала необхщшсть бшьш широкого навчання л1каря-алерголога та самих пащенпв, щоб змшити ставлення до викорис-тання SIT та особливо ASIT як доказового методу л1кування IgE-залежних алерг1чних хвороб 1з р1в-нем доказовост1 А.
Список лператури
1. Akdis C.A. Mechanisms of allergic disease // Curr. Opin. Immunol. — 2006. — 18. — 718-726.
2. Valenta R. et al. Immunotherapy of allergic disease // Adv. Immunol. — 2004. — 82. — 105-153.
3. Gould H.J. & Sutton B.J. IgE in allergy and asthma today // Nature Rev. Immunol. — 2008. — 8. — 205-217.
4. Akdis M. Healthy immune response to allergens: T regulatory cells and more // Curr. Opin Immunol. — 2006. — 18. — 738-744.
5. Verhagen J. et al. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — 117. — 176-183.
6. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T. & Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance // Cell. — 2008. — 133. — 775-787.
7. Chatila T.A. Role of regulatory T cells in human diseases // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — 116. — 949-959; quiz 960.
8. Kearley J, Robinson D.S. & Lloyd C.M. CD4+CD25+ regulatory T cells reverse established allergic airway inflammation and prevent airway remodeling // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — 122. — 617-624 e616.
9. Ling E.M. et al. Relation of CD4+CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease // Lancet. — 2004. — 363. — 608615.
10. Jutel M. et al. IL-10 and TGF-fi cooperate in the regulatory Tcell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy//Eur. J. Immunol. — 2003. — 33. — 1205-1214.
11. Verhoef A., Alexander C, Kay A.B. & Larche M. Tcell epitope immunotherapy induces a CD4+ Tcell population with regulatory activity // PLoS Med. — 2005. — 2. — e78.
12. Akdis M. et al. Immune responses in healthy and allergic Individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells // J. Exp. Med. — 2004. — 199. — 1567-1575.
13. Kearley J., Barker J.E., Robinson D.S. & Lloyd C.M. Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory Tcells is interleukin 10 dependen // J. Exp. Med. — 2005. — 202. — 1539-1547.
14. Jutel M. et al. IL-10 and TGF-ß cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy// Eur. J. Immunol. — 2003. — 33. — 1205-1214.
15. Akdis M, Blaser K. & Akdis C.A. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases// J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — 116. — 961-968.
16. Akdis C.A., Blesken T, Akdis M., Wuthrich B. & Blaser K. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy // J. Clin. Invest. — 1998. — 102. — 98-106.
17. Jutel M. et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific immunotherapy // Eur. J. Immunol. — 2003. — 33. — 1205-1214.
18. Wan Y.Y. & Flavell R.A. «Yin-Yang» functions of transforming growth factor-ß and T regulatory cells in immune regulation //Immunol. Rev. — 2007. — 220. — 199-213.
19. Meiler F., Klunker S, Zimmermann M, Akdis C.A. & Akdis M. Distinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by Tregulatory cells and toll-like receptors // Allergy. — 2008. — 63. — 1455-1463.
20. Wu K., Bi Y, Sun K. & Wang C. IL-10-producing type 1 regulatory T cells and allergy // Cell Mol. Immunol. — 2007. — 4. — 269-275.
21. Meiler F. et al. In vivo switch to IL-10 secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure // J. Exp. Med. — 2008. — 205. — 2887-2898.
OmpuMaHO 04.10.13 D
Деркач М.И., Чопяк В.В.
Областная клиническая больница, г. Ивано-Франковск
Западный региональный центр клинической иммунологии и аллергологии, г. Львов
АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ: ИСТОРИЯ, СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ И ПРОБЛЕМЫ
Как известно, наиболее распространенно формой аллергических реакций является так называемая ^Е-опосредо-ванная гиперчувствительность, которая, по данным разных авторов, встречается у 25 % населения индустриально развитых стран [1].
Как известно, метод аллергенспецифической терапии (ASIT) включает в себя повторное введение сенсибилизирующего аллергена, обычно путем подкожной инъекции или, как было предложено недавно, сублингвально [8].
Некоторые последние исследования подтверждают роль дендритных клеток в индукции определенной популяции CD4+ Т-лимфоцитов, способных в большом количестве продуцировать 1Ь-10, которые в современной литературе обозначены термином «Т-регуляторные клетки» (Тг^1) с фенотипом и функциональными особенностями Т-лимфоцитов-хелпе-
ров. По мнению многих авторов, появление этой популяции регуляторных клеток, наверное, и является основным положительным итогом при проведении Л81Т [15]. Однако такая антигенная презентация причинного антигена незрелыми дендритными клетками вызывает усиление продукции 1Ь-10 клетками, которые в конечном итоге со временем приводят к ослаблению аллергической воспалительной реакции. Недавние клинические испытания Л81Т показали, что увеличение концентрации 1Ь-10 может быть связано с непосредственным синтезом данного цитокина другими антигенпрезентирующи-ми клетками (В-лимфоцитами, моноцитами и макрофагами) и формированием на этом фоне генерации 1Ь-10-секретирую-щих Тг^1 клеток [16].
Было установлено, что клетки в ответ на влияние аллергенов клещей домашней пыли или пыльцы березы на сли-
зистых оболочках верхних дыхательных путей вырабатывают IL-l0 и TGF-p. Эти субклассы регуляторных клеток были обозначены как "1Ь3-клетки. Tregl клетки, индуцированные активацией Toll-like рецепторов, способны продуцировать в основном IL-l0 с небольшим количеством IFN-y, а Tregl клетки, индуцированные аллергенами яда перепончатокрылых, в ответ на проведенную ASIT преимущественно вырабатывают IL-l0 [l9]. Таким образом, оказалось, что множественные Tregl клетки неоднородны и в зависимости от влияния микроокружения способны продуцировать различные комбинации цитокинов.
В то время как более ранние исследования указывали на переход от Th2-типа системного клеточного ответа к Thl-ответу у больных в поздней стадии аллергической реакции в коже и слизистых оболочках, большинство современных исследований указывает на то, что ASIT аллергенами пыльцы растений приводит к увеличению в слизистой оболочке периферических Tregl клеток, способных синтезировать IL-l0 и TGF-p. При этом локальное присутствие CD4+ CD25+ Tregl клеток в назальном эпителии и увеличение их количества после проведенной ASIT непосредственно подтверждает роль этих клеток в индукции и поддержании аллергенспецифической толерантности. При этом увеличение количества этих клеток коррелирует с клинической эффективностью проведенной ASIT и уменьшением сезонного аллергического воспаления [20].
На основании вышеизложенного ключевая роль в формировании иммунологической толерантности при проведении ASIT отводится IL-l0, ключевому цитокину, способному регулировать синтез антигенспецифических IgG и IgE. При этом IL-l0 остается мощным иммуносупрессивным фактором для выработки как общего, так и аллергенспецифическо-го IgE. Высокие концентрации IL-l0 приводят к системному повышению уровня производства плазматическимм клетками иммуноглобулинов класса G4 (IgG4). Таким образом, IL-l0 способен не только индуцировать Т-клеточную иммунологическую толерантность, но и регулировать формирование специфического изотипа плазматических клеток со сменой профиля высокоспецифического ответа на аллерген с IgE-за-висимого на IgG4-доминирующий иммунологический ответ.
Было отмечено, что в процессе проведения ASIT у пациентов с проявлением аллергии на антигены клеща домашней пыли на протяжение 70 дней после терапии наблюдалось значительное увеличение содержания в сыворотке IgA и IgG4, что совпадает по времени с повышением концентрации IL-10 и TGF-ß. Это во многом объясняет ассоциативную роль IgA и TGF-ß, а также IgG4 и IL-10 в формировании периферической иммунологической толерантности при влиянии аллергенов на здоровых индивидуумов. Вполне возможно, что снижение соотношения IgE/IgG4 в процессе проведения ASIT отражает формирование клеточной девиации от аллергенспецифических Th2-клеток к Treg1 клеточной популяции.
Значительная часть времени при проведении ASIT, вероятно, уходит на истощение клона долгоживущих аллергенспецифических плазматических клеток, срок службы которых может быть еще одной мишенью для проведения дополнительной сопутствующей иммуномодуляции.
Наблюдения за пациентами, имеющими аллергическую патологию, в Западном региональном центре клинической иммунологии и аллергологии на протяжении 10 лет показали, что количество IgE-зависмых заболеваний составило 72,3 % от общего количества обследованных 5845 больных. Подавляющее большинство пациентов были больны поллинозом — 91,8 %, аллергическим риносинуситом — 84,7 %, атопическим дерматитом — 70,2 %, бронхиальной астмой — 58,6 %, крапивницей — 54,8 %, другими IgE-зависмыми заболеваниями/реакциями — 50,8 %. Проведение аллергенспецифической диагностики определило необходимость применения SIT или ASIT. К сожалению, доля тех пациентов, которые получили этот вид терапии, составила только 5,3 %. Причин такого низкого применения этого вида лечения много, и в современных условиях встает необходимость более широкого обучения врача-аллерголога и самых пациентов, чтобы изменить отношение к использованию SIT и особенно ASIT как доказательного метода лечения IgE-зависмых аллергических заболеваний с уровнем доказательности А.
Ключевые слова: аллергенспецифическая терапия, IgE, дендритные клетки, IL-10, Treg1 клетки.
Derkach M.I., Chopyak V.V.
Regional Clinical Hospital, Ivano-Frankivsk
Western Regional Center of Clinical Immunology and Allergology, Lviv, Ukraine
ALLERGENSPECIFIC IMMUNOTHERAPY: HISTORY, CURRENT VIEWS AND PROBLEMS
Summary. As you know, the most common form of allergic reactions is the so-called IgE-mediated hypersensitivity, which, according to various authors, occurs in 25 % of the population of industrialized countries [1].
It is commonly known that the method of allergenspecific immunotherapy (ASIT) includes a re-introduction of sensitizing allergen, usually by subcutaneous injection, or, as it have been proposed recently, sublingual [8].
Some recent studies confirm the role of dendritic cells in the induction of a population of CD4+ T lymphocytes capable in large quantities to produce IL-10, which in modern literature designated by the term «T-regulatory cells» (Tregl) of the phenotype and functional properties of T-lymphocyte helper. According to many authors, the emergence of a population of regulatory cells is probably a major positive outcome during ASIT [15]. However, this antigen presentation of causal antigen immature dendritic cells causes increased production of IL-10 Tregl cells that eventually over time leads to a weakening of allergic inflammatory response. ASIT recent clinical trials have shown that increasing the concentration of IL-10 may be due to the direct synthesis of other cytokines antigen-
presenting cells (B-lymphocytes, monocytes and macrophages) and the formation of this background generate IL-10-secreting Treg1 cells [16].
It was found that Treg1 cells in response to the impact of house dust mite allergen and birch pollen in the mucous membranes of the upper respiratory tract produce IL-10 and TGF-p. These subclasses regulatory cells were labeled Th3-cells. Treg1 cells induced activation of Toll-like receptors, are able to produce mainly IL-10 with a small amount of IFN-y, and Treg1 cells induced by Hymenoptera venom allergens, in response to ongoing ASIT predominantly produce IL-10 [19]. Thus, it appears that multiple Treg1 cells are heterogeneous and depending on the influence of the microenvironment can produce different combinations of cytokines.
At that time, as earlier studies indicated the shift from Th2-type cellular response to systemic Th1-response in patients with late stage allergic reaction in the skin and mucous membranes, most current research indicates that ASIT pollen allergens leads to an increase in mucosa Treg1 peripheral cells capable of synthesizing IL-10 and TGF-p. The local presence of CD4+ CD25+ Treg1 cells in the nasal epithelium and an increase in their number after ASIT
performed directly confirm the role of these cells in the induction and maintenance of tolerance allergenspecific. The increase in the number of these cells correlates with the clinical efficacy ofASIT and a decrease in seasonal allergic inflammation [20].
Based on the above key role in the formation of immunological tolerance during ASIT given IL-10, a key cytokine can regulate the synthesis antigen-specific IgG and IgE. Thus IL-10 is a potent immunosuppressive factor for the development of both general and allergenspecific IgE. High concentrations of IL-10 lead to a systematic increase in plasma cells producing immunoglobulin G4 (IgG4). Thus, IL-10 can not only induce T-cell immunologic tolerance, but also regulate the formation of isotype-specific plasma cells with changing profile of highly specific responses to allergen with IgE-dependent on IgG4-dominant immune response.
It was noted that in the process of ASIT in patients with allergy to house dust mite antigens for 70 days after treatment showed a significant increase of serum IgA and IgG4, which coincides with an increase in the concentration of IL-10 and TGF-p. This largely explains the associative role of IgA and TGF-p, and IgG4 and IL-10 in the formation of peripheral immunological tolerance when exposed to allergens in healthy individuals. It is possible that the decline in the value IgE/IgG4 of ASIT reflects
the formation of cell allergenspecific deviation from Th2-cells to Treg1 cell population.
Much of the time during the series ASIT, probably goes to the depletion clone allergenspecific long-lived plasma cells, whose service may be another target for the additional concomitant immunomodulation.
Monitoring of patients who are allergic pathology, Western regional center of clinical immunology and allergology 10 years have shown that the number of IgE-dependent diseases accounted for 72.3 % of the total surveyed 5845 patients. The vast majority of patients were suffering from hay fever — 91.8 %, allergic rhinosinusitis — 84.7 %, atopic dermatitis — 70.2 %, asthma — 58.6 %, urticaria — 54.8 %, other IgE-dependent diseases/response — 50.8 %. Conducting allergenspecific diagnosis identified the need for SIT and ASIT. Unfortunately, the percentage of patients who received this type of therapy was only 5.3 %. The reasons for this low level of this type of treatment a lot, and in modern terms with the need of a wider study allergist and the patients to change their attitude towards the use of SIT and ASIT especially as evidence of treatment IgE-dependent allergic diseases with level of evidence A.
Key words: allergenspecific therapy, IgE, dendritic cells, IL-10, Treg1 cells.
