CC BY
99
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.132.2-007.271-089.819.5-089.168.7-092
АЛЛЕЛЬ D ГЕНА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА — ВОЗМОЖНЫЙ ФАКТОР РИСКА РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО СТЕНТИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
Т. Ю. Реброва, Э. Ф. Муслимова, С. А. Афанасьев, Т. Н. Сергиенко, А. Н. Репин
Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН, Томск (Institute of Cardiology of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk)
Проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), у которых проводили стентирование коронарных артерий. Больные были разделены на 2 группы: с рестенозом и без признаков рестеноза стентированных артерий. В распределении частот генотипов полиморфизма I/D гена АПФ не выявлено статистически значимых различий между исследуемыми группами (р = 0,061), тем не менее установлено, что в группе с рестенозом стента достоверно выше частота встречаемости аллеля D, чем аллеля I (х2=4,117, р = 0,042). Величина показателя относительного риска для носителей аллелей I и D составила 0,35 и 2,83 соответственно. Сделано заключение, что у больных с хронической ИБС носительство аллеля D полиморфизма I/D гена АПФ можно рассматривать в качестве фактора риска развития рестеноза стентированных коронарных артерий.
Ключевые слова: инсерционно-делеционный полиморфизм, ген ангиотензинпревращающего фермента, рестеноз
D ALLELE OF THE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME GENE IS A PUTATIVE RISK FACTOR OF RESTENOSIS AFTER CORONARY STENTING IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE
T. Yu. Rebrova, E.F. Muslimova, S.A. Afanasiev, T.N. Sergienko, A.N. Repin
Research Institute of Cardiology, Tomsk
We undertook a comparative analysis of allele frequency distribution and I/D polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene in patients with coronary heart disease (CHD) undergoing coronary stenting with and without signs of restenosis. There were no significant difference between the groups in the genotype frequency distribution of I/D polymorphism of the CAE gene (p=0.061). The occurrence of D allele in the patients with restenosis was higher than that of I allele (chi-square test 4.117, p=0.042). Relative risk for the carriers of D and I alleles was 0.35 and 2.83 respectively. It is concluded that the presence of D allele of I/D polymorphism of the CAE gene in patients with chronic CHD may be a risk factor of restenosis of stented coronary arteries.
Key words: angiotensin-converting enzyme gene, insertion-deletion polymorphism, angiotensin converting enzyme gene, restenosis
Значительные успехи в лечении ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда связаны с широким внедрением в клиническую практику чрескожной транслюминальной ангиопластики. В настоящее время, однако, уже очевидно, что отдаленные результаты такого лечения не у всех больных оказываются положительными. У достаточно большой категории больных (по разным источникам, в 16—30% случаев) развивается рестеноз стентированных артерий. Одним из подходов, позволяющих объяснить эту ситуацию и найти путь к ее преодолению, является выяснение генетических факторов, определяющих риск развития рестеноза у каждого конкретного пациента. В связи с этим перспективным направлением является выявление роли полиморфизмов генов ренин-ангиотензиновой системы. Одним из важнейших звеньев этой системы является ангиотензинпревращающий фермент — АПФ (пептидил-дипептидаза А) [1]. Обсуждается связь инсерционно-де-леционного (I/D) полиморфизма гена АПФ с уровнем его активности в крови и тканях, а также с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [2]. При генотипе D/D гена АПФ отмечена предрасположенность к ИБС, инфаркту миокарда и кардиомиопатии [3, 4]. Есть сообщения о том, что генотип D/D ассоциируется и с повышенным риском развития рестеноза стентированных коронарных артерий [5]. Высказывается мнение, что эффективность действия ингибиторов АПФ тоже зависит от полиморфного варианта гена АПФ [6, 7].
Цель исследования — определить выраженность I/D-полиморфизма гена АПФ у больных ИБС с развившимся рестенозом стентированных коронарных артерий.
Материал и методы
Работа выполнена в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Пациенты были проинформированы о проведении генетического исследования и дали согласие на определение у них полиморфизма гена АПФ.
В рамках работы обследованы 53 больных (48 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 39 до 77 лет (средний возраст 57,3 года) с хронической ИБС, поступивших в отделение реабилитации НИИ кардиологии СО РАМН (Томск), у которых производили стентирование коронарных артерий. Контрольная коронаровентрикулография (КВГ) была проведена в среднем через 24,3 мес после стентирования коронарных артерий. По результатам КВГ больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 13 больных (средний возраст 55,5 ± 10,1 года), у которых был выявлен рестеноз стентированных артерий, во 2-ю группу (группу сравнения) — 40 больных (средний возраст 57,9 ± 8,9 года), у которых признаков рестеноза не обнаружено.
Все больные, включенные в исследование, были оценены на наличие I/D-полиморфизма гена АПФ. ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови коммерческим набором Wizard® Genomic DNA Purification Kit (Promega, CIF) по протоколу производителя. Амплификацию полиморфного участка гена осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей детекцией методом электрофореза в агарозном геле при помощи коммерческого набора «АмплиКит-АСЕ» (ООО «АмплиКит», Санкт-Петербург).
24
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 11, 2012
Риск развития патологии при I/D-полиморфизме гена АПФ оценивали по показателю отношения шансов (Odds Ratio — OR) [8]. Расчет показателя OR проводили по формуле: OR=(A/a)/(B/b), где А и В — число мутантных и немутантных аллелей соответственно в группе с развившейся патологией; а и b — число мутантных и немутантных аллелей соответственно в группе без рестеноза стентированных артерий. Значение OR > 1 указывает на наличие положительной ассоциации, значение OR < 1 — на наличие отрицательной ассоциации рассматриваемых признаков. При OR = 1 считается, что отсутствует какая-либо зависимость между рассматриваемыми признаками [8].
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы Microsoft Exсel 2003 и стандартного пакета программ SPSS v.11.0. Для сравнения частот аллелей и генотипов между различными группами использовали критерии %2 Пирсона и точный критерий Фишера [9]. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
На рисунке (см. вклейку) представлен типичный вид электрофореграммы в 3% агарозном геле, полученном в данном исследовании. При этом выявление в геле ПЦР-продукта размером 477 п.н. соответствует наличию ин-серции Alu-повтора в гомозиготном состоянии (генотип I/I), а наличие фрагмента размером 190 п.н. указывает на гомозиготный генотип D/D. Одновременное выявление двух фрагментов размером 477 и 190 п.н. дает основание говорить об обнаружении гетерозиготного генотипа I/D.
Результаты статистической обработки полученных данных представлены в таблице. В нашем исследовании распределение генотипов гена АПФ в обследованных группах соответствовало равновесию Харди—Вейнбер-га. При этом частота встречаемости генотипов и аллелей в нашем исследовании оказалась сопоставима с данными, полученными в других популяциях [10]. При анализе распределения частот аллелей I/D-полиморфизма гена АПФ оказалось, что среди больных 1-й группы аллель D встречается чаще (65,4%), чем аллель I (34,6%). В группе сравнения, наоборот, частота встречаемости аллеля I (60%) исследуемого полиморфного варианта превышает частоту встречаемости аллеля D (40%). Выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами в распределении частот аллелей (%2 = 4,117, р = 0,042). Анализ распределения частот генотипов полиморфизма I/D гена АПФ, однако, не показал наличие статистически значимых различий между исследуемыми группами (р = 0,061).
Известно, что АПФ обладает широким набором функций. Установлена корреляция между плазменным уровнем АПФ и наличием аллеля D [10]. При этом у здоровых носителей генотипа D/D активность АПФ в сыворотке была максимальной, тогда как у лиц с генотипом I/I активность этого фермента была минимальной. В ряде работ отмечается, что длительный высокий плазменный уровень АПФ может привести к структурным изменениям стенок артерий, способствующим развитию стенозов сосудов и рестенозов после их стентирования
Распределение частот (в %) генотипов и аллелей гена АПФ в группах исследования
Группа Генотип Аллель Pi P2
I/I I/D D/D I D
Больные с ре- 7,7 53,8 38,5 34,6 65,4
стенозом (n = 13) Больные без рестеноза (п = 40) 32,5 55,0 12,5 60,0 40,0 0,061 0,042
Примечание. р1 — достоверность различий в распределении частот генотипов между исследуемыми группами; р2 — достоверность различий в распределении аллелей между исследуемыми группами.
[11, 12]. По нашим данным (см. таблицу), среди больных без рестеноза стентированных артерий более распространен генотип I/I, что дает основание говорить о протективной роли аллеля I. Такой вывод согласуется с данными других авторов, показавших, что эндотелиальные клетки человека с генотипом I/I имеют большую жизнеспособность и сниженный уровень ангиотензина II по сравнению с гомозиготами D/D [6].
Говоря о проведении соответствующей терапевтической коррекции, однако, стоит учитывать, что при лечении больных, перенесших инфаркт миокарда, терапевтический эффект ингибиторов АПФ оказывался более значимым у пациентов с генотипом D/D, чем у больных с генотипом с I/D и тем более I/I [7]. Этот результат, вероятно, может быть обусловлен тем, что ингибиторы АПФ, в частности каптоприл, значительно повышают жизнеспособность эндотелиальных клеток при генотипе D/D, но практически не влияют на клетки с генотипом I/I [6].
Для оценки взаимосвязи носительства того или иного аллеля гена АСЕ с развитием рестонозов стентированных сосудов мы рассчитали величину показателя OR. Его величина в рассматриваемой выборке для носителей аллелей I и D составила 0,35 и 2,83 соответственно. Известно, что значения OR, превышающие 1, указывают на наличие положительной ассоциации между изучаемым воздействующим фактором и вероятностью возникновения патологического состояния. Напротив, величина показателя OR менее 1 указывает на существование обратной зависимости [8]. С учетом этих данных полученные нами результаты позволяют сказать, что больные с хронической ИБС, перенесшие стентирование коронарных артерий и являющиеся носителями аллеля D, имеют высокий риск развития рестенозов.
Заключение
На основании полученных данных можно считать, что носительство полиморфного аллеля D гена ангио-тензинпревращающего фермента является фактором риска развития рестеноза стентированных коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца. Оценка носительства аллелей I и D гена ангиотензин-превращающего фермента у больных, планируемых к стентированию, позволяет выявить лиц с неблагоприятным прогнозом на отдаленный результат такого лечения. У таких больных целесообразно проводить монито-рирование состояния и осуществлять индивидуальный подбор наиболее действенных лекарственных средств.
Сведения об авторах:
Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН
Лаборатория молекулярно-клеточной патологии и генодиагностики
Реброва Татьяна Юрьевна — канд. мед. наук, науч. сотрудник; е-mail: rebrova@cardio.tsu.ru
Муслимова Эльвира Фаритовна — мл. науч. сотрудник.
Афанасьев Сергей Александрович — д-р мед. наук, проф., зав. лабораторией.
Отделение реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями Сергиенко Татьяна Николаевна — канд. мед. наук, науч. сотрудник.
Репин Алексей Николаевич — д-р мед. наук, проф., зав. отделением.
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 11, 2012
25
ЛИТЕРАТУРА
1. Елисеева Ю. Е. Ангиотензинпревращающий фермент, его физиологическая роль. Вопр. мед. химии. 2001; 1: http://medi.ru/ pbmc/8810103.htm.
2. Rigat B., Hubert Ch., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1343—1346.
3. Аронов Д. М., Лимборская С. А., Юферева Ю. М. и др. Анализ вклада инсерционно-делеционного полиморфизма гена ан-гиотензинпревращающего фермента в развитие коронарной болезни сердца. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2004; 3 (5): 52—59.
4. Боева О. И. Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных, перенесших эпизод обострения ишемической болезни сердца. Вестн. новых мед. технол. 2008; 15 (2): 68—70.
5. Bonnici F., Keavney B., Collins R., Danesh J. Angiotensin converting enzyme insertion or deletion polymorphism and coronary restenosis: meta-analysis of 16 studies. Br. Med. J. 2002; 325 (7363): 517.
6. Hamdi H. K., Castellon R. A genetic variant of ACE increases cell survival: a new paradigm for biology and disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 318 (1): 187—191.
7. Терещенко С. Н. Систолическая функция левого желудочка в развитии хронической сердечной недостаточности и ингибиторы АПФ. Consilium Medicum. 2002; 4; 11: http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/02_11/598.shtml.
8. Серпик В. Г. Теоретические основы биостатистики при проведении фармакоэкономических исследований. Фармакоэкономика 2009; 2 (2): 9—14.
9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1998.
10. Баирова Т. А., Колесникова Л. И., Долгих В. В. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и его роль в реализации эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии. Педиатрия 2009; 88 (5): 37—42.
11. Скворцова В. И., Лимборская С. А., Сломинский П. А. и др. Роль полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиальной NO-синтазы и р53 в развитии основных факторов риска сосудистой патологии головного мозга и в формировании инфаркта мозга. Consilium Medicum. 2003; 5 (5): http:// old.consilium-medicum.com/media/consilium/03_05c/8.shtml.
12. Amant C. D, Bauters Ch., Bodart J.-Ch. et al. Allele of the angiotensin I-converting enzyme is a major risk factor for restenosis after coronary stenting. Circulation 1997; 96: 56—60.
Поступила 01.12.11
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.145-005-02:617.542-006.04]-089.168
РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СОЛИДНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ОРГАНОВ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ С СИНДРОМОМ ВЕРХНЕЙ ПОЛОЙ ВЕНЫ
В. А. Тарасов, А. С. Богданович, А. Ю. Литвинов, И. А. Ларин
ГОУ ДПО Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Синдром верхней полой вены возникает при нарушении кровотока вследствие сдавления или прорастания опухолью верхней полой вены и ее притоков. В большинстве случаев причиной являются злокачественные опухоли легких. С1995 по 2010 г. в клинике торакальной хирургии оперативное лечение выполнено 55 больным с злокачественными новообразованиями органов грудной клетки, которые сопровождались синдромом верхней полой вены. В большинстве случаев основным доступом являлась вертикальная стернотомия. С целью улучшения хирургического доступа некоторым пациентам выполнялась дополнительно переднебоковая торакотомия. Для протезирования верхней полой вены и ее притоков использовались политетрафторэтиленовые протезы отечественного производства диаметром 18—20 мм. Операции по радикальному плану выполнены у 60% больных, циторедуктивные — у 40%. Проявления обструкции исчезли у всех больных сразу после протезирования. В раннем послеоперационном периоде умерли 21,8% больных. Пятеро пациентов живут по настоящее время без признаков рецидива. Медиана выживаемости составила 21 мес.
Кл ючевые слова: синдром верхней полой вены, политетрафторэтиленовый протез, злокачественные опухоли грудной клетки, рак легких
RESULTS OF SURGICAL TREATMENT OF PATIENTS WITH SOLID MALIGNANT CHEST TUMOURS AND SUPERIOR VENA CAVA SYNDROME
V.A. Tarasov, A.S. Bogdanovich, A.Yu. Litvinov, I.A. Larin
Sankt-Peterburg Medical Academy of Post-Graduate Education
Superior vena cava syndrome results from blood flow disturbances caused by compression or tumour invasion of the superior vena cava and its tributaries. In most cases, malignant lung tumours are responsible for its development. In 1995-2010, we performed surgical treatment of 55 patients with malignant chest neoplasms and superior vena cave syndrome. Vertical sternotomy was employed most frequently. Some patients additionally underwent antero-lateral thoracotomy to facilitate the surgical approach. Polytetrafluoroethylene prostheses 18-20 mm in diameter (Russia) were used to superior vena cava. Radical and cytoreductive surgery was the method of choice in 60 and 40% of the patients respectively. The signs of obstruction disappeared in all patients immediately after surgery. 21.8% of the patients died during the early postoperative period, 5 ones survived without signs of relapses. Median survival was 21 months.
Key words: superior vena cava syndrome, PTFE prosthesis, malignant chest tumours, lung cancer
В последнее десятилетие наиболее частой причиной синдрома верхней полой вены (СВПВ) являются злокачественные новообразования органов грудной клетки. При этом верхняя полая вена и ее притоки наиболее часто подвергаются инвазии вследствие опухолевых пораже-
ний легкого и средостения. Возникновение указанного синдрома при злокачественных заболеваниях органов грудной клетки часто рассматривается как местно-распространенная форма и нередко вынуждает сразу отказаться от хирургии, прибегнув к консервативным ме-
26
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 11, 2012
К ст. Ребровой
К ст. Тарасова
147
110=
Электрофореграмма в 3% агарозном геле продуктов ПЦР гена АПФ.
1, 4, 6 — генотип D/D; 2, 7 — гетерозиготный генотип I/D; 3, 5 — генотип I/I.
Рис. 1. Бифуркационный ПТФЭ протез верхней полой вены. ^
Кст. Байгозиной
Рис. 1. Компьютерная томограмма больного Р. в дебюте заболевания.
Визуализируются билатеральные затемнения в нижних отделах легких.
Рис. 3. Морфологические изменения в легких у больного Р., характерные для криптогенной организующейся пневмонии.
Определяется разрастание соединительной ткани в просвете интерстиция. Окраска гематоксилином и эозином. х 400.
Рис. 2. Компьютерная томограмма больного Р. в период проведения антибактериальной терапии.
Увеличение размера и интенсивности затемнения нижней доли правого легкого.
Рис. 4. Компьютерная томограмма больного Р. через 2 мес после терапии кортикостероидами.
Нормализация рентгенологической картины в легких.
