CC BY
46
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Актуальные вопросы профилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ-инфекции
А.А. Шульдяков1, А.В. Софьина2, И.Б. Гаврилова1, Т.Д. Царева1
1 ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
2 ГУЗ «Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИД»
Каждый год в Российской Федерации увеличивается число ВИЧ-позитивных женщин детородного возраста. Учитывая такую динамику, одной из наиболее актуальных задач для врачей-инфекционистов становится профилактика вертикальной трансмиссии вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) от матери ребенку. Цель настоящего исследования - оценка эффективности различных способов химиопрофи-лактики вертикальной трансмиссии ВИЧ. В ходе исследования проведен ретроспективный анализ более 1300 случаев рождения детей от ВИЧ-позитивных матерей, состоявших на диспансерном учете в ГУЗ «Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИД», разделенных на группы в зависимости от варианта ведения беременности.
Согласно полученным результатам наиболее высокоэффективным способом контроля распространения ВИЧ-инфекции среди детей раннего возраста, рожденных ВИЧ-позитивными матерями, является проведение своевременной трехэтапной химиопрофилактики вертикальной трансмиссии ВИЧ с применением антиретровирусных препаратов.
Ключевые слова:
вертикальная
трансмиссия,
ВИЧ-инфекция,
беременность,
химиопрофилактика
Topical issues of prevention of mother-to-child transmission of HIV
A.A. Shuldyakov1, A.V. Sofyina2, 1 Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky I.B. Gavrilova1, T.D. Tsareva1 2 Saratov Regional Center for Disease Prevention and Control
of AIDS and Infectious Diseases
Every year in the Russian Federation increases the number of HIV-positive women of chiLdbearing age. Given this dynamics, one of the most pressing challenges for physicians-infectious diseases is the prevention of mother-to-chiLd transmission of HIV.
The aim of the present study was to assess the effectiveness of the different chemopreventive regimens of mother-to-chiLd transmission of HIV. In the study, a retrospective analysis of more than 1300 cases of birth of children from HIV-positive mothers, consisting on the dispensary account in Saratov Regional Center for Disease Prevention and Control of AIDS and infectious Diseases, divided into groups depending on the management of pregnancy.
According to the results, the most efficient means of controlling the spread of HIV infection among infants born to HIV-positive mothers, is to conduct timely three-phase chemoprophyLaxis mother-to-chiLd transmission of HIV with use of specific antiretroviraL drugs.
Keywords:
mother-to-child transmission, HIV infection, pregnancy, chemoprophylaxis
Каждый год в Российской Федерации увеличивается число женщин детородного возраста, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а также количество родов у беременных с ВИЧ-инфекцией [1-4]. Учитывая такую динамику, актуальной задачей для врачей-инфекционистов становится профилактика вертикальной трансмиссии ВИЧ от матери ребенку. Всего в 1996-2012 гг. на территории Саратова и области было зарегистрировано
1797 детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями. С 2000 по 2012 г. относительные показатели заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди женщин увеличились более чем в 2,5 раза со значительным ростом числа беременных с ВИЧ и родов ВИЧ-инфицированных. За этот период мероприятия, направленные на профилактику вертикальной трансмиссии, существенно видоизменялись относительно сроков проведения и выбора схем антиретровирусной терапии
(АРВТ). В последние годы возможности АРВТ существенно расширились за счет появления новых классов препаратов и отдельных медикаментов. Однако терапия беременных и химиопрофилактика (ХП) вертикальной трансмиссии ВИЧ все еще остаются одними из наиболее сложных проблем, так как они в первую очередь связаны с этическими аспектами при проведении исследований, направленных на изучение безопасности и эффективности новых препаратов у беременных с ВИЧ. Клинические протоколы по АРВТ и ХП у беременных помимо обычных требований безопасности также подразумевают данные о тератогенном воздействии лекарственных средств на плод, в том числе на частоту врожденных пороков развития на фоне того или иного лекарственного средства. В России, как и во всем мире, рекомендации по ведению ВИЧ-инфицированных беременных имеют строго консервативный характер, что весьма ограничивает спектр препаратов для пациенток отдельных групп [индивидуальная непереносимость отдельных групп препаратов, резистентность к антиретровирусным препаратам (АРВП), межлекарственные взаимодействия и пр.]. В связи с этим сообщения о клинических случаях применения тех или иных АРВП являются наиболее ценными и актуальными.
В настоящее время перечень предпочтительных препаратов при ведении ВИЧ-инфицированных беременных женщин включает ингибиторы протеазы (ИП) лопинавир (LPV) и ата-занавир (ATV), которые сочетаются с аналогами нуклеотидов зидовудином (ZDV) и ламивудином (3TC). В качестве альтернативных средств, используемых в отдельных случаях, рассматриваются абакавир (ABC) в комбинации с ламивудином (3TC), фосфазидом (Ф-АЗТ), невирапином (NVP), дарунави-ром (DRV) или саквинавиром (SQV), обязательно усиленные ритонавиром (r). В особых клинических ситуациях обсуждается применение тенофовира (TDF) и ралтегравира (RAL). Согласно клиническим рекомендациям, принятым в 2015 г. в РФ [5], RAL может быть назначен в качестве четвертого препарата, включенного в схему ХП вертикальной трансмиссии, у пациенток с установленным диагнозом ВИЧ на сроке беременности >32 нед, имеющих высокие показатели вирусной нагрузки.
Выбор схем АРВТ ВИЧ-позитивным беременным должен обсуждаться в каждом конкретном клиническом случае опытными врачами-инфекционистами с учетом доступности препаратов, а также потенциальной токсичности и терато-генности комбинаций различных медикаментов.
Цель работы - оценить эффективность различных вариантов ХП вертикальной трансмиссии ВИЧ-инфекции на базе Саратовского областного центра профилактики и борьбы со СПИД (Центр-СПИД).
Материал и методы
В ходе исследования был использован метод сплошной выборки для проведения ретроспективного анализа 1355 случаев рождения детей ВИЧ-инфицированными женщинами, состоявшими на диспансерном учете в Центре-СПИД с 1996 по 2010 г. В исследуемую группу вошли дети, достигшие к моменту проведения работы 18 мес и старше.
На основании оценки варианта ХП вертикальной передачи ВИЧ было выделено несколько групп: дети с полной трехэтапной ХП (903 человека - 66,7%); дети с различными вариантами экстренной (неполной трехэтапной) ХП (284 человека - 21,2%); дети, рожденные ВИЧ-позитивными матерями, АРВТ которым была назначена до наступления беременности (19 человек - 1,4%); дети, матерям которых ХП не проводилась (130 человек - 9,6%).
Выбор схем для проведения ХП вертикальной трансмиссии ВИЧ проводился на основании действующих на период ведения беременной нормативных документов и методических рекомендаций, принятых в России. Наиболее изученными и безопасными классами препаратов для ВИЧ-позитивных беременных являются нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ИП.
Согласно полученным данным, в большинстве случаев (65,9%) схема выбора первой линии у беременных (65,9%) включала 2 представителя класса НИОТ (ZDV, 3TC) в комбинации с бустированной формой ИП (LPV/r, ATV/r). При невозможности назначения ИП (12,4%) использовали альтернативные схемы: 2 НИОТ (ZDV или Ф-АЗТ, 3TC) и ННИОТ (NVP), а также были применены схемы с двумя (ZDV или Ф-АЗТ, 3TC) либо с одним антиретровирусным препаратом (ZDV или NVP) (21,7%). Отказ от ХП в группе из 130 человек обусловливался ограниченным доступом к АРВП в начале эпидемии ВИЧ-инфекции, а также в связи с отсутствием требования законодательства о тестировании беременных на ВИЧ. ХП, проводимая по экстренным показаниям, была связана с поздним обращением беременных и, как следствие этого, поздним выявлением ВИЧ-статуса беременной. Кроме того, дополнительными причинами (всего 11 случаев) отклонений в проведении ХП были домашние роды, сокрытие диагноза в родильном доме, отказ женщины от ХП.
В ходе математического анализа полученных результатов были использованы параметрические и непараметрические методы. Для сравнения двух независимых групп по одному признаку использовали критерий Колмогорова-Смирнова. При сравнении трех независимых групп по одному признаку достоверность различий оценивали по критерию Пирсона х2 с поправкой Йетса. 2 зависимые группы сравнивали по одному признаку с использованием критерия Вилкоксона. При обработке результатов исследования использовались пакеты прикладных программ Statistica 10.0 и Microsoft Excel для Windows 7.0.
Результаты и обсуждение
Возраст ВИЧ-инфицированных беременных на момент родов составлял от 18 до 44 лет (средний возраст - 23,5± 2,8 года). Основная часть (58,7%) беременных, состоявших на учете, были заражены в результате полового контакта. На втором месте по частоте передачи ВИЧ оставался парентеральный путь - 26,1%, сочетание полового и парентерального пути встречалось в 13,3% и неустановленный путь передачи констатирован в 1,9% случаях. Внутривенное использование психоактивных веществ зафиксировано в анамнезе в 39,5% случаев, табакокурение - в 33,3%, алкоголизм - в 2,3%.
Эффективность химиопрофилактики (ХП) вертикальной передачи вируса иммунодефицита от матери к ребенку
Вид химиопрофилактики Дети
ВИЧ-отрицательные ВИЧ-положительные
абс. % абс. 1 % 1
Без ХП (п=130) 77 53 40,8
Экстренная (п=284) 256 90,1*, ** 28 9,9
Полная трехэтапная (п=903) 875 96,9* 28 3,1
АРВТ до беременности (п=19) 19 100* 0 0
Примечание. * - р<0,0001 - уровень достоверности величины критерия х2 с поправкой Йетса при сравнении пациентов, получавших ХП в сравнении с пациентами, не получавшими ХП; ** - р>0,05 - уровень достоверности величины критерия х2 с поправкой Йетса при сравнении пациентов, получавших экстренную ХП и АРВТ.
Среди всех беременных 50,9% женщин находились на 3-й стадии ВИЧ-инфекции в соответствии с классификацией В.И. Покровского [6]. Стадия 4А диагностирована в 43,8% случаев (585 человек), 4Б - в 3,6% (48 человек) и 4В - в 1,7% (22 человека). Уровень CD4-лимфоцитов >500 кл/мкл непосредственно перед родами (за 1-3 нед) был в 51,2% случаев, <500 кл/мкл - в 48,8%. За 1-3 нед до родов вирусная нагрузка в 65,2% случаев составляла <50 копий/мл. Анализ зависимости вертикальной трансмиссии от уровня виремии и состояния иммуного статуса (уровень CD4) не проводили.
В 62,8% случаев констатировалась угроза прерывания беременности, в 37,2% - гестоз второй половины беременности. В 19,7% случаев ВИЧ-инфекция у беременных сочеталась с гепатитами В и/или С, в 23,3% была выявлена патология уро-генитального тракта, в 2,3% - туберкулезная инфекция.
Через 18 и более месяцев после родов диагноз «ВИЧ-инфекция» был выставлен 109 (8,2%) детям из 1355 проанализированных случаев родов. Закономерно высокими оказались показатели вертикальной трансмиссии ВИЧ в группе, где матерям ХП не проводилась, - инфицированы 53 ребенка (40,8%) из 130. ХП, проводимая по экстренным показаниям (в период родов женщине и после родов ребенку), снизила вероятность вертикальной передачи до 9,9% случаев (28 человек из 284), что достоверно ниже (р<0,0001), чем при отсутствии приема медикаментов. Основным вариантом ХП, применяемым в Центре-СПИД, был трехэтапный, обеспечивший снижение до 2,6% трансмиссии ВИЧ, с достоверным отличием при сопоставлении с группами с отсутствием ХП и экстренной ХП ^<0,0001 в обоих случаях) (см. таблицу).
Среди 19 больных ВИЧ-инфекцией в стадии вторичных заболеваний, которые получали АРВТ с применением предпочтительных схем с А^/г и LPV/r, все случаи беременности завершились рождением ВИЧ-негативных детей. Следовательно, адекватные подходы к ведению беременных женщин, даже при ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний, позволяют достичь хороших результатов в предупреждении вертикальной трансмиссии ВИЧ (см. таблицу).
Согласно полученным результатам, наиболее целесообразно проведение трехэтапной ХП: она радикально снижает уровень вертикальной трансмиссии ВИЧ и позволяет максимально успешно контролировать распространение эпидемии среди детей раннего возраста, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами. Полученные результаты полностью подтверждают данные зарубежных и отечественных исследователей по проблеме вертикальной трансмиссии ВИЧ [7-9]. Важно отметить, что современные протоколы при выявлении высокой вирусной нагрузки ВИЧ у беременной рекомендуют немедленное начинать проведение ХП [10].
Проведение только экстренной ХП также дает относительно хорошие результаты и должно использоваться в соответствующих ситуациях, что отмечено в многочисленных научных работах и обзорах [11-14].
АРВТ, назначенная женщине с ВИЧ-инфекцией в соответствии с клиническими показаниями, при наступлении беременности позволяет обеспечить низкую вероятность вертикальной передачи ВИЧ от матери ребенку [15-17]. Из представленных материалов следует, что риск вертикальной передачи ВИЧ приближается к нулю.
Таким образом, беременность является безусловным показанием для назначения ВИЧ-инфицированным женщинам ХП и продолжения АРВТ, однако при подборе конкретной схемы лечения необходимо соотносить риски и пользу.
Выводы
1. Высокоэффективным способом контроля распространения ВИЧ-инфекции среди детей раннего возраста, рожденных ВИЧ-позитивными матерями, является проведение своевременной ХП вертикальной трансмиссии ВИЧ с применением АРВП.
2. Внедрение оптимизированных вариантов АРВТ в сочетании с полной трехэтапной ХП у больных ВИЧ-инфекцией беременных независимо от клинической стадии ВИЧ-инфекции обеспечивает высокую вероятность рождения ВИЧ-негативного ребенка.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шульдяков Андрей Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России Е-таН: ShuLdaykov@maiL.ru
Софьина Анна Васильевна - врач-инфекционист ГУЗ «Саратовский областной центр профилактики и борьбы со СПИД» E-mail: Dr.Sofy@yandex.ru
Гаврилова Ирина Борисовна - ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
Царева Татьяна Дмитриевна - ассистент кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России
ЛИТЕРАТУРА
1. Соколова Е.В., Покровский В.В. Информированность женщин и акушеров-гинекологов о профилактике вертикальной передачи ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. № 4. С. 41-44.
2. Соколова Е.В., Покровский В.В. Эффективность профилактических мероприятий в пресечении вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003. № 5. С. 29-31.
3. Соколова Е.В., Покровский В.В., Деткова Н.В. Профилактика вертикальной передачи ВИЧ-инфекции в России // Эпидемиология и ин-фекц. болезни. 2004. № 1. С. 20-24.
4. Шульдяков А.А., Зайцева И.А., Докучаева С.Е., Турищева М.А. Гематологические особенности детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных женщин, получавших трехэтапную профилактику вертикальной трансмиссии вируса иммунодефицита человека // Материалы III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М., 2011. 369 с.
5. Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери ребёнку : клинические рекомендации (протокол лечения). URL: http://arvt.ru/sites/ default/files/mz-mtct-2015.pdf
6. Бартлетт Дж., Редфилд Р., Фам П., Мазус А.И. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. М. : Р. Валент, 2013. 490 с.
7. Кулаков В.И., Баранов И.И. Химиопрофилактика антенатальной передачи ВИЧ // ВИЧ: профилактика передачи от матери ребенку : учебно-методическое пособие. М. : ВЕДИ, 2003. С. 86-93.
8. Рахманова А.Г. Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных // ВИЧ/СПИД и дети. СПб., 2007. С. 135-142.
9. Ammann A.K. Setting goals for reducing HIV transmission from mother to infants // inference on Global Strategies for the Prevention of HIV Transmission from Mother to Infants. Washington, 1997. P. 10-12.
10. Афонина Л.Ю., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. и др. Клинические рекомендации по профилактике ВИЧ-инфекции от матери к ребенку (рабочий документ). М., 2009. 52 с.
11. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Бекетова Е.В., Колодяжная Н.М. Профилактика // ВИЧ-инфекция у детей / под ред. К.Р. Штока-лова. Ростов н/Д : Феникс. 2010. С. 196-206.
12. Щербинская А.М. Репродуктивное здоровье ВИЧ-позитивных женщин и девушек. Киев : День печати, 2008. 147 с.
13. Division on AIDS. NIH. Zidovudin for the prevention of HIV transmission from mother to infant // MMWR. Morb. Mortal. Wkly Rep. 1994. Vol. 343, N 8909. P. 285-288.
14. Liotta G. et al. Elimination of mother-to-child transmission of HIV infection: the drug resource enhancement against AIDS and malnutrition model // Int. J. Environ Res. Public Health. 2015. Vol. 12, N 10. P. 13 224-13 239. doi: 10.3390/ijerph121013224.
15. Newell M.L. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors: The European Collaboration Study // AIDS. 1996. Vol. 10. P. 1675-1681.
16. Steihm E.R. Newborn factors in material-infant transmission of pediatric HIV infection // J. Nutr. 1996. Vol. 126. P. 2632-2636.
17. Профилактика передачи ВИЧ от матери к ребёнку: оптимизация клинической тактики и эффективные методы ликвидации новых случаев ВИЧ-инфекции у детей. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2012 г.). URL: http://www.consultant. ru/document/cons_doc_LAW_12764.
REFERENCES
1. Sokolova E.V., Pokrovsky V.V. Informed of women and obstetrician-gynecologists about prevention of vertical transmission of HIV-infection. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccine Prophylaxis]. 2003; Vol. 4: 41-4. (in Russian)
2. Sokolova E.V., Pokrovsky V.V. Effectiveness of preventive in prevention of vertical transmission of HIV infection. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccine Prophylaxis]. 2003; Vol. 5: 29-31. (in Russian)
3. Sokolova E.V., Pokrovsky V.V., Detkova N.V. Prevention of mother-to-child transmission of HIV-infection in Russia. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccine Prophylaxis]. 2004; Vol. 1: 20-4. (in Russian)
4. Shuldyakov A.A., Zaitseva I.A., Dokuchaeva S.E., Tourischeva M.A. Hematological characteristics of children, born from HIV-infected women receiving three-staged prevention of vertical transmission
of human immunodeficiency virus. Proceedings of the III Annual All-Russian Congress on Infectious Diseases. Moscow, 2011: 369 p. (in Russian)
5. The use of antiretroviral drugs in the complex of measures aimed at prevention of HIV transmission from mother to child. Clinical recommendations (treatment Protocol). URL: http://arvt.ru/sites/default/ files/mz-mtct-2015.pdf. (in Russian)
6. Bartlett J., Redfield R., Pham P., Mazus A.I. Clinical aspects of HIV-infection. Moscow: Valens Press, 2013: 490 p. (in Russian)
7. Kulakov V.I., Baranov I.I. HIV: prevention of mother-to-child transmission. Moscow: Vedi, 2003: 86-93. (in Russian)
8. Rakhmanova A.G. Chemoprophylaxis of HIV infection in infants. In: HIV/AIDS and children. Saint Petersburg, 2007: 135-142. (in Russian)
9. Ammann A.K. Setting goals for reducing HIV transmission from mother to infants. Conference on global strategies for the prevention of HIV transmission from mother to infants. Washington, DC, 1997: 10-2.
10. Afonina L.Y., Voronin E.E., Fomin Y.A., Yurin O.G., et al. Clinical guidelines on prevention of HIV infection from mother to child (working paper). Moscow, 2009: 52 p. (in Russian)
11. Simovanyan E.N., Denisenko V.B., Beketova E.V., Kolodyazhnaya N.M. Prevention HIV-infection in children. Rostov-on-Don: Feniks, 2010: 196-206. (in Russian)
12. Scherbinskaya A.M. Reproductive health for HIV-positive women and girls. Kiev: Den pechati, 2008: 147 p. (in Russian)
13. Division on AIDS. NIH. Zidovudin for the prevention of HIV transmission from mother to infant. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1994; Vol. 343 (8909): 285-8.
14. Liotta G., et al. Elimination of mother-to-child transmission of HIV infection: the drug resource enhancement against AIDS and malnutrition
model. Int J Environ Res Public Health. 2015; Vol. 12 (10): 13 224-39. doi: 10.3390/ijerph121013224.
15. Newell M.L. Vertical transmission of HIV-1: maternal immune status and obstetric factors: The European Collaboration Study. AIDS. 1996; Vol. 10: 1675-81.
16. Steihm E.R. Newborn factors in material-infant transmission of pediatric HIV infection. J Nutr. 1996; Vol. 126: 2632-6.
17. Prevention of transmission of HIV from mother to child. Optimizing clinical management and effective methods of liquidation of new cases of HIV infection in children. Clinical Protocol for the WHO European Region (updated version of 2012). (in Russian)
