CC BY
82
Е.А. ИЛЮХИН1, М.Ю. ДЕМЕХОВА1, О.А. ШОНОВ1, И.А. ЗОЛОТУХИН2, д. м.н., профессор
АКТУАЛЬНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются распространенной причиной смертности и инвалидизации пациентов. Летальность, вероятность рецидива ВТЭО, развития посттромботического синдрома зависят от адекватного характера, интенсивности и продолжительности антикоагуляции. Ввиду отсутствия систематизированной информации принятие решения о проведении стартовой антикоагуляции и, особенно, о целесообразности продления антикоагуляции в различные сроки от первичного ТГВ может представлять значительные трудности для клиницистов.
Настоящая работа представляет собой литературный обзор актуальных исследований по оценке эффективности и безопасности проведения или отмены антикоагулянтной терапии ВТЭО для последующего создания алгоритма индивидуальной оценки риск/польза антикоагуляции.
Ключевые слова: тромбоз глубоких вен, индивидуальная оценка риска, антикоагулянтная терапия, калькулятор
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие в себя тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ЛЭ), являются распространенной причиной смертности и инвалидизации. ВТЭО можно рассматривать как хроническое заболевание - до 30% пациентов переживают рецидив тромбоза в течение 10 лет после первого эпизода при прекращении антикоагуляции [1]. Летальность, вероятность рецидива ВТЭО, развития посттромботического синдрома зависят от характера, интенсивности и продолжительности антикоагуляции. В большинстве рекомендаций по лечению и профилактике ВТЭО нередко предлагается применять индивидуальную оценку риска и целесообразности проведения или продления антикоагуляции. Вместе с тем данные об оптимальной продолжительности антикоагулянтной терапии у пациентов с ВТЭО раз-
1 НУЗ ООО «Медальп», Санкт-Петербург
2 Кафедра факультетской хирургии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва
нородны и зачастую имеют низкий уровень доказательности. Задачей данного исследования является литературный обзор и анализ публикаций по оценке рисков рецидива ВТЭО и рисков геморрагических осложнений с разработкой алгоритма индивидуального подбора оптимальной тактики антикоагулянтной терапии.
Соответственно принятой в литературе градации «силы» рекомендаций «recommend» и «suggest» в тексте статьи применены термины «рекомендуется» и «предлагается». В зарубежной литературе принято деление периода проведения антикоагуляции на 3 фазы. Вводной фазой называют терапию в первые 5-7 дней, основной (долгосрочной, «Long-term») фазой - период от 7 дней до 3 мес. и продленной («extended») - терапию свыше 3 мес. [2, 3]. Рекомендуемыми режимами антикоагуляции для всех пациентов является вводная терапия низкомолекулярными гепаринами (НМГ) с последующим переходом на антагонисты витамина К или дабигатран либо монотерапия прямым ингибитором тромбина (ривароксабан).
Вне зависимости от выбранных для антикоагуляции препаратов длительность терапии зависит от характера тромбоза (спровоцированный или идиопатический) и уровня поражения конечности (дистальный или проксимальный тромбоз). Общие закономерности течения венозных тромбозов изложены в работе F. Во^Ше с соавт., который провел анализ 7 исследований [4]:
- частота рецидива ВТЭО существенно ниже после дистально-го тромбоза в сравнении с проксимальным (ОР = 0,49; 95% ДИ; 0,34-0,71);
- частота рецидива существенно выше при прекращении антикоагуляции в сроки 1-1,5 мес. в сравнении со сроком 3 мес. (ОР = 1,52; 95% ДИ; 1,14-2,02) и не имеет значимых отличий в сравнении с частотой рецидивов при проведении АТ £6 мес. (ОР = 1,19; 95% ДИ; 0,86-1,65);
- наибольшая частота рецидивов ВТЭО при коротком периоде антикоагуляции наблюдается в течение первых 6 мес. после прекращения АТ.
В большинстве приведенных ниже исследований проводится оценка
эффективности и безопасности АВК-терапии (варфарин), при индивидуальной оценке соотношения риск/ польза АТ с применением новых антикоагулянтов необходима ревизия и коррекция данных. При индивидуальной оценке оптимальной продолжительности антикоагулянтной терапии (АТ) или целесообразности ее продления оценивается баланс риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Может рассматриваться как общий риск, так и риск «больших» или фатальных осложнений или общая смертность при том или ином тактическом подходе.
Риск рецидива ВТЭО
Сводные данные по оценке отдельных факторов риска рецидива ВТЭО приведены в обзоре G. АдпеШ [1]. Риск образует кластер повышения в первые 2-3 мес. после прекращения АТ и далее снижается, выходя на плато < 3% в год при спровоцированном и 5-10% при неспровоцированном тромбозе.
Факторы риска
Возраст. В нескольких исследованиях показано влияние возраста на риск рецидива ВТЭО [5, 6]. Увеличение возраста на каждые 10 лет увеличивает риск рецидива с от-
носительным риском (ОР) 1,17 (95% ДИ; 1,11-1,24).
Мужской пол. Метаанализ 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и 4 обсервационных: ОР 1,56 (95% ДИ;1,22-2,0). Изолированный дистальный тромбоз ассоциирован с меньшим относительным риском рецидива ВТЭО: ОР 0,49 (95% ДИ; 0,34-0,71) [7]. Неспровоцированный (идиопатиче-ский) тромбоз. По данным исследования Р. РгапСоп [8], для тромбоза, спровоцированного хирургией, относительный риск составляет ОР 0,36 (95% ДИ; 0,21-0,62), а для тромбоза, спровоцированного травмой, ОР 0,51 (95% ДИ; 0,32-0,87) [8]. В метаанализе 7 РКИ получены схожие данные - риск рецидива при спровоцированном тромбозе составил около половины риска для неспровоцированного ОР 0,55 (95% ДИ; 0,41-0,74) [4]. Исследование уровня Д-димера. Систематический обзор и метаана-лиз исследований по роли определения уровня Д-димера в оценке риска рецидива ВТЭО был выполнен в 2008 г. [9]. В анализ было включено 7 РКИ и проспективных обсервационных исследований, охвативших 1 888 пациентов, полностью получивших основной 3-месячный курс антикоагулянтной терапии. Установлено, что уровень Д-димера через 1 мес. после отмены антикоагуляции ниже 500 нг/мл («отрица-
тельный» Д-димер) ассоциирован с ежегодным риском ВТЭО 3,5% (95% ДИ; 2,7-4,3), а выше 500 нг/ мл («положительный» Д-димер) с ежегодным риском 8,9% (95% ДИ; 5,8-11,9). Следует учесть, что «отрицательный» Д-димер не означает нулевого риска рецидива ВТЭО. Резидуальные тромботические массы. Данные о значимости данного фактора противоречивы. В ряде исследований показано значение наличия остаточных тромботических масс в оценке риска рецидива ВТЭО [10, 11], однако в других роль этого признака не подтверждена [12, 13].
Частота рецидива ВТЭО в зависимости от причины первого эпизода приведена в таблице 1. Возможно, что частота рецидива ТГВ зависит от локализации (проксимальной границы) тромбоза. По данным исследования, проведенного J. Douketis с соавт., суммарная частота рецидива тромбоза на фоне проводимой АТ в первые 3 мес. составляла 5,5% [15]. При этом частота рецидива у пациентов с тромбозом подколенной вены, общей бедренной вены и подвздош-но-бедренного сегмента составила соответственно 5,1, 5,3 и 11,8% (статистически не значимо, в т. ч. для подвздошно-бедренного сегмента. Отношение шансов ОШ = 2,4; 95% ДИ; 0,95-5,9). Данные предположения требуют проверки в проспективных исследованиях.
Предиктивные модели оценки риска рецидива ВТЭО
- Предиктивная модель HER DOO2, Роджер М.А. с соавт. [12] Учитываемые факторы: гиперпигментация, отек, покраснение нижней конечности (HER); уровень Д-димера (D) £ 250 pg/L; ожирение (O) (ИМТ £30 кг/м2) или пожилой возраст (£ 65 лет). Расчетный риск рецидива ВТЭО в течение года всех пациентов 9,3% (95% ДИ; 7,7-11,3), у мужчин ежегодный риск составляет 13,7% (95% ДИ; 10,8-17,0). У женщин, не имеющих описанных выше факторов или всего 1 из них, ежегодный риск составляет 1,6% (95%
Таблица 1. Частота рецидива ВТЭО в зависимости от причины тромбоза
ACCP*2012 Систематический обзор 2010 **
Доля рецидива в 1 год, % Доля рецидива в 5 лет, % Доля рецидива в каждый год после первого, % Частота в % на пациенто-год
Недавно перенесенное хирургическое вмешательство 1 3 0,5 0,7
Нехирургический фактор*** 5 15 2,5 4,2
Неспровоцированный тромбоз 10 30 5 7,4
Повторный эпизод неспровоцированных ВТЭО 15 45? 7,5
* ACCP - Американская ассоциация торакальных врачей, 9 редакция [2]. ** По данным A. Lorio с соавт., 2010 г. [14].
*** Терапия эстроген-активными препаратами, беременность, перелет > 8 ч.
ДИ; 0,3-4,6). Ежегодный риск рецидива тромбоза у женщин с 2 и более факторами составляет 14,1% (95% ДИ; 10,9-17,3).
- Правила <^иБН» [16] Суммарный анализ 7 проспективных исследований по оценке рецидива ВТЭО после терапии как минимум 3 мес. Учитываемые факторы риска: уровень Д-димера через 1 мес. после прекращения АТ, возраст пациента, пол пациента (мужчины) и гормональная терапия как провокатор первого эпизода тромбоза у женщин. Расчетный риск рецидива ВТЭО в течение года у пациентов с одним фактором риска составляет 3,1% (2,3-3,9), 2 фактора риска 6,4% (4,8-7,9), 3 и более факторов -12,3% (9,9-14,7). При этом число ВТЭО на 100 пациенто-лет после отмены антикоагуляции на сроке 14, 90 и 180 дней составило 55,4, 30 и 17,7 соответственно, а число кровотечений на 100 пациенто-лет 16,4, 4,4 и 2,5 соответственно.
- Венская предиктивная модель [17]
Предсказательная модель в виде номограммы на базе проспективного когортного исследования. Учитываемые факторы: количественный тест Д-димера, пол, локализация тромбоза (дистальный, проксимальный, ТЭЛА). Существует онлайн-версия калькулятора [18].
Риск геморрагических осложнений АТ
Факторы риска геморрагических осложнений (результаты анализа 19 публикаций, представленные в обновляемом электронном справочном издании ирТЮа1е [19]): возраст, женский пол, сахарный диабет, наличие онкологического забо-
левания, артериальная гипертензия (АД систолическое >180, диастоли-ческое >100 мм рт. ст.), острый или хронический алкоголизм, нарушение функции печени, выраженная патология почек, повышение уровня креатинина, анемия, низкая компла-ентность пациента, предшествующий инсульт или внутричерепное кровоизлияние, наличие заболеваний с высоким риском кровотечения (пептическая язва желудка), нарушения гемостаза (коагулопатии, тромбоцитопения), прием некоторых препаратов (аспирин, НПВС, дезагреганты, антибиотики, амио-дарон, статины, фибраты), нерегулярный контроль МНО и повышение МНО > 3,0, уровень МНО до лечения > 1,2, в анамнезе существенное кровотечение на фоне приема варфа-рина при МНО в терапевтическом интервале.
Кровотечения были ассоциированы с более частыми эпизодами подъема МНО > 5,0, повышением креати-нина > 1,7 мг/дл и печеночной недостаточностью. Относительный риск кровотечения при наличии одного, двух и трех факторов риска составляет 2,9, 3,8 и 14,9 соответственно. По данным обсервационного исследования применения варфарина по поводу фибрилляции предсердий в старшей возрастной группе (> 66 лет, медиана 77 лет), риск кровотечений увеличивается с возрастом. Он составляет 2,9% в пациенто-год для возраста ^ 75 лет и 4,6% в паци-енто-год для возраста > 75 лет [20]. В 2010 г. опубликован наиболее актуальный метаанализ РКИ и проспективных когортных исследований, направленный на оценку геморрагических осложнений у пацентов с АВК-терапией в связи с венозными тромбоэмболическими событиями [21]. По полученным данным, в пер-
вые 3 мес. антикоагуляции частота рецидивных фатальных ВТЭО составила 0,4% (95% ДИ; 0,3-0,6), общая летальность (включающая смертность от других причин при нефатальных рецидивах ВТЭО) 11,3% (95% ДИ; 8-15,2). При этом частота фатальных геморрагических осложнений составила 0,2% (95% ДИ; 0,10,3), общая летальность 11,3% (95% ДИ; 7,5-15,9). После прекращения антикоагуляции частота рецидивных фатальных ВТЭО составила 0,3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ; 0,10,4) при смертности 3,6% (95% ДИ; 1,9-5,7).
Оценка риска кровотечений АВК-терапии по АССР [2]
Стратификация риска развития геморрагических осложнений на фоне АВК-терапии проводится по балльной шкале. В факторы риска относятся: возраст (старше 65 и 75 лет), кровотечения в анамнезе, онкологические заболевания, в т.ч. метастатическое поражение, почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитопения, инсульт в анамнезе, диабет, анемия, анти-тромбоцитарная терапия, плохой контроль антикоагулянтной терапии, сопутствующие заболевания со снижением соответствующей функции, предшествующие оперативные вмешательства, частые падения, злоупотребление алкоголем. В зависимости от наличия факторов риска пациенты делятся на три группы: низкий риск геморрагических осложнений (нет вышеперечисленных факторов риска), средний (умеренный) риск (один фактор риска), высокий риск (два и более фактора). Риск развития больших кровотечений на фоне АТ у всех групп пациентов выше в первые три месяца АТ, в последующем снижается. Данные по риску развития большого кровотечения у пациентов разных групп приведены в таблице 2.
Модели оценки риска геморрагических осложнений. Хотя в большинстве приведенных моделей исследование риска геморрагических осложнений на фоне АТ проводи-
Таблица 2. Риск больших кровотечений на фоне АВК-терапии
Суммарный риск
Основной период (3 мес.), % Продленная антикоагуляция (> 3 мес.), % в год
Низкий риск 1,6 0,8
Умеренный риск 3,2 1,6
Высокий риск 12,8 >6,5
лось в когорте пациентов с фибрилляцией предсердий, полученные данные используются и в рекомендациях по лечению ВТЭО.
1. Негоспитальный индекс риска кровотечений (Outpatient bleeding risk index (OBRI))
Частота (в оригинале - кумулятивная инцидентность, но без указания периода наблюдения) больших кровотечений составляет в группах низкого (нет факторов риска), среднего (1 или 2 фактора) и высокого (3 и более факторов) риска 3, 12 и 53% соответственно. Из 18 произошедших в группе высокого риска эпизодов больших кровотечений 17 потенциально могли быть предотвращены (например, за счет предотвращения избыточной антикоагуляции или приема НПВС). Калькулятор имеет онлайн-версию [22].
2. Индекс риска HEMORR2HAGES. Более поздняя и масштабная шкала разработана в когорте пациентов, получающих варфарин в связи с наличием фибрилляции предсердий.
3. Шкала риска кровотечений HAS-BLED
4. Шкала риска кровотечений ATRIA Низкий риск 0-3 баллов, средний -4 балла и высокий - 5-10 баллов определяют частоту больших кровотечений 0,76, 2,62 и 5,76 событий на 100 пациенто-лет соответственно. Сводная информация по моделям оценки риска кровотечений при терапии варфарином приведена в таблице 3 (по материалам G. Lip с соавт. [23]).
Артериальная гипертензия - повышение систолического давления больше 160 мм рт. ст. Нарушение функции почек: по версии HEMORR2HAGES - креатинин >1,5 мг/дл (>133 мкмоль/л), по версии HAS-BLED хронический диализ или креатинин > 200 мкмоль/л. Нарушение функции печени учитывается при повышении уровня билирубина в 2 и более раза или АЛТ/АСТ/щелочной фосфатазы в 3 и более раз от верхней границы ре-ференсного интервала. Лабильный уровень МНО - нестабильный или высокий уровень МНО или время нахождения в терапевтическом интервале < 60%.
Сводные данные
В рандомизированных исследованиях показано, что продление антикоагуляции больше 3 мес. снижает частоту ВТЭО в период лечения, однако не влияет на частоту рецидива ВТЭО после отмены антикоагуляции и ассоциировано с повышением риска «больших» кровотечений [6, 24, 25].
В 2013 г. опубликовано когортное исследование на базе проспективно составленного регистра RIETE, охватившее 41 826 пациентов [26]. Поскольку большинство ранее проведенных клинических исследований обладали недостаточной мощностью для оценки смертности от ВТЭО и кровотечений, рекомендации по продолжительности и интенсивности АТ в основном базировались на частоте рецидива ВТЭО, геморрагических осложнений и общей смертности. В данном исследовании оценивалась летальность. Летальность рецидивных ВТЭО снижалась на фоне применения антикоагулянтов, в то время
Таблица 3. Модели оценки риска геморрагических осложнений
OBRI HEMORR2HAGES HAS-BLED ATRIA Сумма баллов ЧБК по HEMOR-R2HAGES** ЧБК по HAS-BLED
Артериальная гипертензия 1 1 1 0 1,9 1,13
Нарушение функции печени или почек 1 1-2 (по 1 баллу за каждое) 3 1 2,5 1,02
Инсульт 1 1 1 2 5,3 1,88
Склонность к кровотечениям или кровотечение в анамнезе 1 1 3 8,4 3,74
Возраст >65 лет 1 1 4 10,4 8,7
Возраст >75 лет 1 Í5 12,3 Нет данных
Лабильный уровень МНО 1
Прием аспирина, НПВС, снижение функции тромбоцитов 1 1
Алкогольный эксцесс 1 1
Злокачественное новообразование 1
Желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе 1 2
*Недавний ОИМ, сахарный диабет, повышение креатинина, гематокрит < 30% 1
Анемия 1 3
Повышенный риск падений 1
Генетические факторы 1
*Один или несколько из перечисленных факторов оцениваются в 1 балл ** Число «больших» кровотечений (ЧБК) на 100 пациенто-лет
как летальность геморрагических осложнений оставалась стабильной. Летальность «больших» кровотечений превысила летальность от ВТЭО через 1 мес., что привело к большей общей смертности в данной группе. Вместе с тем данное исследование имеет ряд существенных ограничений. В частности, авторы указывают на отсутствие внешнего контроля над качеством данных регистра, вариации лечебной практики в разных регионах, вариации качества антикоагулянтной терапии, включение в регистр неотобранных пациентов и др. Авторы указывают, что результаты исследования не могут являться основанием для безусловного изменения текущих рекомендаций. Обращают на себя внимание в данном исследовании более высокие значения летальности для спровоцированных ВТЭО по отношению к неспровоцированным.
Предпочтения пациента
Помимо оценки рисков в любой клинической ситуации необходимо учитывать предпочтения пациента. Например, эффективность и безопасность терапии антагонистами витамина К (АВК-терапия, в частности, варфарин) зависит от возможности контролировать уровень МНО и от комплаентности пациента. Поэтому в случае невозможности адекватного контроля может рассматриваться альтернативная тактика защиты от рецидива ВТЭО -использование «новых оральных антикоагулянтов» (НОАК, из зарегистрированных в России для лечения и профилактики ВТЭО - это дабигатран и ривароксабан) или дезагрегантных препаратов (аспирин). При уточнении предпочтений пациента необходимо оценить финансовую доступность той или иной схемы лечения с учетом «скрытых» затрат. Хотя варфарин имеет низкую стоимость, с учетом затрат на контроль МНО общая стоимость курса АВК-терапии различной продолжительности может приближаться к стоимости конкурентными пер-оральными антикоагулянтами. При этом существенное значение может
иметь доступность лаборатории, ее оснащенность (реактивы с низкими значениями МИЧ, отсутствие серьезных погрешностей в работе на преаналитическом этапе и т.п.), необходимость в пункции вены при каждом определении МНО. С другой стороны, при планировании долгосрочной АВК-терапии многие ее недостатки могут быть нивелированы использованием персональных портативных аппаратов для определения МНО, что требует оценки расходов на приобретение аппарата и расходных материалов. При рассмотрении проведения антикоагуляции с помощью варфа-рина или дабигатрана следует учитывать необходимость «стартовой» антикоагуляции НМГ. В отношении дистальных тромбозов может предлагаться наблюдательная тактика вместо проведения антикоагуляции. В такой ситуации следует учитывать возможность проведения контрольного ультразвукового исследования и его качество.
Актуальные рекомендации
В Российских клинических рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбо-эмболических осложнений при дис-тальном спровоцированном тромбозе рекомендуется антикоагуляция в течение 3 мес., при проксимальном спровоцированном - 6 мес., при идиопатическом (любой локализации) - от 6 мес. до неопределенно долгого периода (при низком риске геморрагических осложнений) [27]. Приведенные данные наиболее полно суммированы и отражены в рекомендациях Американского колледжа торакальных врачей (ACCP) [2]. При доступности оценки доказательности рекомендаций она указывается в соответствии с принятыми правилами [28].
Дистальные тромбозы. При идиопатическом изолированном дис-тальном тромбозе рекомендуется антикоагуляция не менее 3 мес. (1B). Данная рекомендация применима только к тем пациентам, в отношении которых принято решение о не-
обходимости проведения АТ. При этом отмечается что проведение АТ целесообразно не у всех пациентов с установленным диагнозом дистального тромбоза (пункт 3.1.4.). Пациентам с низким риском развития геморрагических осложнений предлагается проведение АТ не более 3 мес. (2В), при среднем и высоком риске развития кровотечений рекомендуется АТ в течение 3 мес. (1В) (пункт 3.1.4.3.) [2]. Вместе с тем отмечается, что уровень доказательности этих рекомендаций в связи с отсутствием прямых сравнительных исследований расценивается как низкий. В качестве альтернативной стратегии ведения пациентов с идиопатическим изолированным дистальным тромбозом в случае высокого риска развития геморрагических осложнений, невозможности обеспечения адекватного контроля АТ предлагается тактика активного наблюдения в течение двух недель с визуализацией вен (2С). В случае распространения тромба на подколенную вену и при переходе дис-тального тромбоза в проксимальный рекомендуется назначение АТ на срок 3 мес. (2С). При спровоцированном дистальном тромбозе согласно рекомендациям АССР, антикоагуляция в течение 3 мес. предлагается как более предпочтительная тактика в сравнении с более коротким курсом (2С) и рекомендуется в сравнении с более длительным курсом (1В) (пункт 3.1.3.). При этом тромбозы, спровоцированные преходящими факторами, характеризуются меньшим риском рецидива ВТЭО в сравнении с идиопатическими. При наличии существенных факторов риска геморрагических осложнений или невозможности обеспечить адекватный контроль АВК-терапии представляется целесообразной тактика активного наблюдения, предлагаемая в рекомендациях АССР для идио-патических дистальных тромбозов в ситуации повышенного риска ге-моррагий. Ежегодный риск рецидива ВТЭО после отмены антикоагуляции составляет 3% для спровоцированного проксимального тромбоза
и 5-10% для неспровоцированного
[1]. При этом относительный риск для изолированного дистального тромбоза вдвое меньше и составляет ОР = 0,49 (95% ДИ; 0,34-0,71). Соответственно, ежегодный риск рецидива ВТЭО для спровоцированного изолированного дистального тромбоза можно оценить в 1,5%, а для неспровоцированного 2,5-5%. Суммарный риск геморрагических осложнений после основного этапа антикоагуляции оценивается в группе пациентов малого риска в 0,8%, в группе среднего - 1,6% и в группе высокого риска >6,5% в год [2].
Проксимальные тромбозы. При идиопатическом проксимальном тромбозе минимальный срок АТ должен составлять 3 мес. При высоком риске кровотечения рекомендуется антикоагулянтная терапия в течение 3 мес., нежели терапия, более длительный срок (1В) (пункт 3.1.4.2.)
[2]. Для пациентов с умеренным или низким риском предлагается продленная антикоагуляция, а не стандартный курс в 3 мес. (2В) (пункт 3.1.4.1.).
Тактика ведения пациентов после 3 месяцев антикоагуляции После проведения АТ в течение трех месяцев уровень риска кровотечения может повлиять на тактику дальнейшего лечения, поэтому целесообразна стратификация пациентов по степени риска геморрагических осложнений (см. выше). Согласно рекомендациям АССР в этой группе после 3 мес. терапии рекомендуется оценка соотношения риск/польза продления антикоагуляции. Помимо отмены антикоагуляции или ее продления возможен переход с АВК-терапии на терапию аспирином. В 2012 г. опубликованы результаты двух РКИ по оценке эффективности аспирина (100 мг один раз в сутки) в сравнении с препаратом плацебо для длительной профилактики рецидива ВТЭО [29, 30]. Исследование WARFASA показало значительное снижение (~ 40%) рецидива ВТЭО как во время периода исследования (медиана 25 мес.), так и в течение периода лечения (медиана 24 мес.)
с частотой крупных или клинически значимых «малых» кровотечений ~ 1% пациентов в год в обеих группах. Исследование ASPIRE, в котором приняло участие почти в 2 раза больше пациентов, чем в исследовании WARFASA, показало незначительное снижение риска (~ 24%) в течение периода исследования (медиана 37 мес.) и значительное снижение (на 35%) в течение периода лечения (медиана 27 мес.). Частота геморрагических осложнений была такой же, как в исследовании WARFASA. Результаты обоих исследований показывают, что переход на лечение низкими дозами аспирина в сравнении с прекращением АТ значительно (примерно на треть) снижает риск рецидива ВТЭО. В то же время эти исследования не говорят о том, что профилактика ВТЭО аспирином сравнима по эффективности с антикоагуляцией. Суммируя результаты приведенных исследований, можно утверждать, что применение низких доз аспирина безопаснее продолжения АТ по частоте геморрагических осложнений (не по показателям смертности), хотя и менее эффективно (риск рецидивов выше). У пациентов с низким и средним риском развития геморрагических осложнений проведение длительной АТ на срок более 3 мес. предпочтительнее (2В). При этом необходимо проведение оценки риска развития кровотечений и рецидива у данного пациента в сроки, установленные лечащим врачом, но не менее чем через 3 мес. от начала АТ. Если уровень риска геморрагических осложнений по истечении этого срока превышает риск рецидива тромбоза, целесообразнее прекратить АТ и перейти на антиагрегант-ную терапию низкими дозами аспирина (100 мг один раз в сутки). Если при оценке индивидуальных рисков преобладает риск рецидива над риском кровотечений, АТ целесообразно продолжить в прежнем режиме на срок до 6-12 мес. (при необходимости - больше), но с обязательным проведением регулярной оценки индивидуального риска.
При спровоцированном проксимальном тромбозе, согласно рекомендациям АССР, антикоагуляция в течение 3 мес. предлагается как более предпочтительная тактика в сравнении с более коротким курсом (уровень доказательности 2С) и рекомендуется в сравнении с более длительным курсом (уровень доказательности 1В) (пункт 3.1.3.). При этом тромбозы, спровоцированные преходящими факторами, характеризуются меньшим риском рецидива ВТЭО в сравнении с идиопатическими. У пациентов с проксимальным ТГВ, спровоцированным хирургическим вмешательством, рекомендуется АТ на 3 мес. в сравнении с более коротким курсом (уровень доказательности 1В), терапией в течение 6-12 мес. (1В) или продленной АТ (уровень доказательности 1В вне зависимости от риска кровотечений). У пациентов с проксимальным тромбозом, спровоцированным не хирургическими преходящими факторами, рекомендована АТ на 3 мес. в сравнении с более коротким периодом (1В), терапией в течение 6-12 мес. (1В). Предлагается терапия в 3 мес. в сравнении с продленной терапией с уровнем доказательности рекомендаций 1В для пациентов с высоким риском кровотечений и с уровнем доказательности 2 В для пациентов с низким и умеренным риском кровотечений. В случае низкого уровня доказательности рекомендаций по продлению или прекращению антикоагуляции или неопределенных результатов сравнения риска рецидива ВТЭО и геморрагических осложнений возможным тактическим подходом является отмена антикоагуляции с мониторингом уровня Д-димера после отмены лечения. Данный подход получил обоснование в исследованиях PROLONG и PROLONG II [31, 32].
Низкие дозы варфарина
Применение низких доз варфари-на потенциально может снизить риск геморрагических осложнений АТ и уменьшить обременения, связанные с лабораторным контролем
АВК-терапии. На сегодняшний день доступны результаты 2 РКИ по оценке применения низких доз варфари-на (МНО 1,5-2,0). В работе C. Kearon с соавт. проведено сравнение продленной АТ с пониженным целевым интервалом (МНО 1,5-2,0) и стандартным (МНО 2-3) после основного этапа антикоагуляции в стандартном режиме [33]. Установлен повышенный риск рецидива ВТЭО в группе низкого целевого интервала МНО без снижения риска кровотечения. В работе P. Ridker с соавт. проведено сравнение продленной АТ с пониженным целевым интервалом (МНО 1,5-2,0) и плацебо [34]. Установлено снижение риска рецидива ВТЭО при отсутствии значимого повышения риска кровотечения. В резюме рекомендаций ACCP по данному вопросу указывается, что ввиду противоречивости полученных данных польза от снижения целевого интервала МНО в плане снижения риска кровотечений при АВК-терапии остается неясной. Рекомендуется ориентироваться на стандартный терапевтический интервал МНО (2-3) [2].
Тромбозы при текущем онкологическом процессе
В случае развития ВТЭО на фоне онкологических заболеваний проведение АТ рекомендовано продолжать до излечения от основного заболевания (Российские рекомендации) [27]. Согласно рекомендациям ACCP, у пациентов с активным онкологическим процессом проведение продленной антикоагуляции (больше
3 мес.) рекомендуется при низком риске развития кровотечений (1В) и предлагается при высоком (2В). При терапии онко-ассоциирован-ного тромбоза в силу ряда причин НМГ предпочтительны по отношению к варфарину, для антикоагуляции в такой ситуации предлагается применять НМГ, а не варфарин (2B), а при невозможности использования НМГ предлагается применять новые ОАК (дабигатран или рива-роксабан) (2В).
Антикоагуляция дольше 3 месяцев
Рекомендации ACCP 9 по прекращению антикоагуляции после основного периода в 3 мес. базируются в оценке баланса между числом летальных исходов от рецидива ВТЭО, предотвращенных продолжением антикоагуляции, и числом фатальных геморрагических осложнений, ассоциированных с продолжением АТ, и представлены в таблице 4. 1. Рекомендации ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis, Международное общество по изучению тромбозов и гемостаза) [36]
Спровоцированные ВТЭО, или неспровоцированный дистальный тромбоз - антикоагуляция не превышает 3 мес. Неспровоцированный проксимальный тромбоз - АТ 3-6 мес. с последующей оценкой соотношения польза/риск продолжения терапии. Дополнительные факторы при определении тактики:
- в пользу продления антикоагуляции: мужской пол,умеренные
или выраженные проявления посттромботического синдрома, сохраняющаяся одышка, удовлетворительный контроль АТ, повышенный Д-димер в течение 3-4 нед. после прекращения антикоагуляции;
- в пользу прекращения антикоагуляции: женский пол, отсутствие или незначительные проявления посттромботического синдрома, неудовлетворительная основная антикоагуляция, низкий уровень Д-димера в течение 3-4 нед. после прекращения антикоагуляции. В руководстве UpToDate рекомендуется обсуждать с пациентом возможные риски и предпочтения при следующих сценариях [35]. Риск рецидива ВТЭО после 3-месячной основной антикоагуляции
1. Отмена а нти коагуляции: 7,2-8,4 эпизодов ВТЭО на 100 пациенто-лет по исследованиям PREVENT и THRIVE III и 8,8% в год в исследовании AMPLIFY-EXT [34, 37, 38].
2. Переход на низкие дозы аспирина (100 мг/сут): 4,8% в год в исследовании ASPIRE [30].
3. Продление терапии варфарином в пониженной дозе (МНО 1,5-2,0): 1,9-2,6 эпизода на 100 пациен-то-лет в исследованиях PREVENT и ELATE [33, 34].
4. Переход на терапию дабигатра-ном (150 мг 2 раза в сутки): 0,8-2,6% в год [39, 40].
5. Переход на терапию риварокса-баном (20 мг/сут): снижение риска рецидива ВТЭО на 82% (доля рецидива = 1,3% от группы лечения при терапии продолжительностью 6-12 мес.) [41].
6. Продолжение антикоагуляции варфарином в стандартной дозе (МНО 2-3): 0,7 эпизода на 100 па-циенто-лет [33].
Обсуждение
С учетом приведенных данных мы предлагаем в случае дистального идиопатического тромбоза глубоких вен проводить оценку риска геморрагических осложнений. В случае вы-
Таблица 4. Рекомендации по проведению продленной (более 3 мес.) антикоагуляции в зависимости от соотношения риска фатального исхода при проведении или прекращении АТ (адаптировано из UpToDate 19.3 по материалам рекомендаций АССР 9 [35])
Группа риска рецидива ВТЭО Риск кровотечения
Низкий Средний Высокий
Первый эпизод ВТЭО, спровоцированный хирургией Прекратить (сильные) * Прекратить (сильные) Прекратить (сильные)
Первый эпизод ВТЭО, спровоцированный нехирургическим фактором Прекратить (слабые) Прекратить (слабые) Прекратить (сильные)
Первый неспровоцированный эпизод ВТЭО Продолжить (слабые) Продолжить (слабые) Прекратить (сильные)
Повторный неспровоцированный эпизод ВТЭО Продолжить (сильные) Продолжить (слабые) Прекратить (слабые)
*«Сила» рекомендаций
сокого риска вести активное наблюдение за пациентом с контрольным ультразвуковым исследованием вен в течение 2 нед. При распространении тромботических масс на подколенную вену и/или проксимальнее данный клинический случай начинает трактоваться как проксимальный тромбоз, формально требующий антикоагуляции даже в случае высокого риска геморрагических осложнений. В случае умеренного или низкого риска предлагаем проводить антикоагулянтную терапию в течение 3 мес. с последующей оценкой риск/польза АТ. В случае дистального тромбоза, спровоциро-
ванного текущим онкологическим процессом, при отсутствии других факторов риска геморрагических осложнений предлагаем проводить антикоагулянтную терапию до излечения от основного заболевания. Если провоцирующим фактором выступает травма, хирургическое вмешательство или нехирургические временные факторы, предлагаем проводить оценку риска кровотечения и выбор тактики по аналогии с ситуацией идиопатического дистального тромбоза (антикоагуляция 3 мес. при умеренном и низком риске и отказ от антикоагуляции при высоком риске).
При низком риске кровотечений у пациентов с неспровоцированным проксимальным тромбозом возможно продление антикоагуляции свыше 3 мес., однако данных высокого уровня доказательности о преимуществах такого пути в настоящее время нет. При принятии решения необходимо учитывать доступность проведения и обеспечения антикоагуляции и предпочтения пациента. Помимо отмены антикоагуляции или ее продления возможен переход с АВК-терапии на терапию аспирином.
Литература
1. Agnelli G, Becattini C. Risk assessment for recurrence and optimal agents for extended treatment of venous thromboembolism. Hematology, 2013: 419-94.
2. Kearon C. и др. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141 (2, Suppl.): e419S-94S.
3. Goldhaber SZ, Bounameaux H. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis. Lancet, 2012, 379 (9828): 1835-46.
4. Boutitie F. и др. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials. BMJ, 2011, 342: d3036.
5. Heit J.A. и др. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based cohort study. Arch Intern Med., 2000, 160 (6): 761-8.
6. Agnelli G. и др. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med, 2003, 139 (1): 19-25.
7. Kyrle PA, Rosendaal FR, Eichinger S. Risk assessment for recurrent venous thrombosis. Lancet, 2010, 376 (9757): 2032-9.
8. Prandoni P. и др. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med., 1996, 125 (1): 1-7.
9. Verhovsek M. и др. Systematic review: D-dimer to predict recurrent disease after stopping anticoagulant therapy for unprovoked venous thromboembolism. Ann. Intern. Med., 2008, 149 (7): 481-90, W94.
10. Siragusa S. и др. Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis: the Duration of Anticoagulation based on Compression UltraSonography (DACUS) study. Blood, 2008, 112 (3): 511-5.
11. Prandoni P. и др. Residual thrombosis on ultrasonography to guide the duration of anticoagulation in patients with deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med, 2009, 150 (9): 577-85.
12. Rodger MA. и др. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ, 2008, 179 (5): 417-26.
13. Cosmi B. и др. Residual venous obstruction, alone and in combination with D-dimer, as a risk factor for recurrence after anticoagulation withdrawal following a first idiopathic deep vein thrombosis in the prolong study. Eur J Vasc Endovasc Surg., 2010, 39 (3): 356-65.
14. Iorio A. и др. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med., 2010, 170 (19): 1710-6.
15. Douketis J.D. и др. Does the location of thrombosis determine the risk of disease recurrence in patients with proximal deep vein thrombosis? Am J Med., 2001, 110 (7): 515-9.
16. Tosetto A. и др. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J. Thromb. Haemost, 2012, 10 (6): 1019-25.
17. Eichinger S. и др. Risk Assessment of Recurrence in Patients With. 2010. P. 1630-1636.
18. Vienna prediction model for recurrent VTE [Электронный ресурс]. Med. Univ. Vienna. Cent. Med. Stat. Informatics, Intell. Syst. URL: http://cemsiis.meduniwien. ac.at/en/kb/science-research/software/clinical-software/recurrent-vte/#calc-params (дата обращения 22.03.2014).
19. Karen A. и др. Therapeutic use of warfarin and other vitamin K antagonists [Электронный ресурс]. UpToDate 19.3. 2013. URL: http://www.uptodate.com/home (дата обращения 22.03.2014).
20. Gomes T. и др. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ, 2013, 185 (2): E121-7.
21. Carrier M. Systematic Review: Case-Fatality Rates of Recurrent Venous Thromboembolism and Major Bleeding Events Among Patients Treated for Venous Thromboembolism. Ann Intern Med., 2010, 152 (9): 578-89.
22. Outpatient Bleeding Risk Index Calculator [Электронный ресурс]. 2014. URL: http://www.soapnote. org/cardiovascular/outpatient-bleeding-risk-index-obri/ (дата обращения 22.03.2014).
23. Lip G.Y.H. Implications of the CHA (2) DS (2) -VASc and HAS-BLED Scores for thromboprophylaxis in atrial fibrillation. Am J Med, 2011, 124 (2): 111-4.
24. Months T. и др. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. N Engl J Med, 2001, 345 (3): 165-169.
25. Campbell I.A. и др. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ, 2007, 334 (7595): 674.
26. Lecumberri R. и др. Dynamics of case-fatalilty rates of recurrent thromboembolism and major bleeding in patients treated for venous thromboembolism. Thromb. Haemost, 2013, 110 (4): 834-43.
27. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбо-эмболических осложнений. Флебология, 2010, 4 (2): 37.
28. Guyatt G.H. и др. Methodology for the development of antithrombotic therapy and prevention of thrombosis guidelines: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012, 141 (2, Suppl.): 53S-70S.
29. Becattini Си др.Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism. N. Engl. J. Med., 2012, 366 (21): 1959-67.
30. Brighton T.A. и др. Low-dose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med., 2012, 367 (21): 1979-87.
31. Palareti G. и др. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy. N Engl J Med., 2006, 355 (17): 1780-9.
32. Cosmi B. и др. Usefulness of repeated D-dimer testing after stopping anticoagulation for a first episode of unprovoked venous thromboembolism: the PROLONG II prospective study. Blood, 2010, 115 (3): 481-8.
33. Kearon C. и др. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med., 2003, 349 (7): 631-9.
34. Ridker P.M. и др. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med, 2003, 348 (15): 1425-34.
35. Gregory Y. и др. Treatment of lower extremity deep vein thrombosis [Электронный ресурс]. UpToDate 19.3. 2013. URL: http://www.uptodate.com/home.
36. Baglin T. и др. Duration of anticoagulant therapy after a first episode of an unprovoked pulmonary embolus or deep vein thrombosis: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost., 2012, 10 (4): 698-702.
37. Schulman S. и др. Secondary prevention of venous thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran. N Engl J Med., 2003, 349 (18): 1713-21.
38. Agnelli G. и др. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med., 2013, 368 (8): 699-708.
39. Schulman S. Extended anticoagulation in venous thromboembolism. N Engl J Med., 2013, 368 (24): 2329.
40. Schulman S. и др. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med, 2013, 368 (8): 709-18.
41. Bauersachs R. и др. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med., 2010, 363 (26): 2499-510.
42. Linkins L-A, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med., 2003, 139 (11): 893-900.
43. Castellucci L.A. и др. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and network meta-analysis. BMJ, 2013, 347: f5133.
