Актуальность применения биологической терапии у пациентов с характерным для юга России спектром сенсибилизации Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

DOI: 10.24412/2308-3190-2023-12870

Актуальность применения

терапии у пациентов с характерным для юга России спектром сенсибилизации

Е.В. Болотова1, А.В. Дудникова2, Л.В. Шульженко3

1 Д . м . н . , профессор кафедры терапии № 1 факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО "Кубанский государственный медицинский университет" Минздрава России, Краснодар

2 К . м .н., врач-терапевт консультативно-диагностического отделения клиники

ФГБОУ ВО "Кубанский государственный медицинский университет" Минздрава России, Краснодар

3 Д . м .н., зав . кафедрой пульмонологии факультета повышения квалификации

и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО "Кубанский государственный медицинский университет" Минздрава России, зав . пульмонологическим отделением терапевтического центра ГБУЗ "Научно-исследовательский институт - Краевая клиническая больница № 1 им . проф . С .В . Очаповского"

Минздрава Краснодарского края, Краснодар

биологической

Введение

Бронхиальная астма (БА) — гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспале -нием дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, варьирующих по времени и интен сивности и проявляющихся вме сте с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1]. Высокая распространенность, неуклонный рост заболеваемости, неоднород ность больных БА делают это за -болевание актуальной проблемой здравоохранения. Известно, что большинство пациентов с БА до стигают контроля над болезнью с помощью конвенциональной тера пии, но около 5—10% из них имеют диагноз тяжелой БА (ТБА), которая остается неадекватно контролируе

мой, несмотря на приверженность стандартному лечению [2]. Для пациентов с ТБА по сравнению с больными с хорошо контролируе мой БА характерны [1, 2]:

• повышенное число госпитализа -ций;

• выраженные побочные эффекты лекарственной терапии вследст вие приема пероральных глюко кортикостероидов (ПГКС);

• низкое качество жизни из за от сутствия контроля симптомов болезни.

В настоящее время исследовате ли и клиницисты достигли понима ния гетерогенной природы заболе ваемости БА и выделили несколько ее фенотипов, различия между ко торыми проистекают из различий в патофизиологических механизмах болезни или ее эндотипах [1, 2]. Следует отметить, что для аллерги

ческого фенотипа БА может быть нередким наличие другого заболе вания с той же этиологией, наибо лее распространенным вариантом такой коморбидности является сочетание аллергического ринита (АР) и/или атопического дерматита (АтД) с аллергической БА [2]. В па -тогенезе АР/АтД и БА доминирует процесс аллергического воспале ния. В нескольких эпидемиологи -ческих исследованиях представле ны убедительные доказательства связи БА и предшествующего на личия в анамнезе сезонного или круглогодичного АР [1—3].

В России наибольшая заболевае мость АР зарегистрирована в Южном федеральном округе (Красно дарский и Ставропольский края, Астраханская и Ростовская обла сти), что обусловлено более актив -ным и длительным сезоном пыле

■

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

ния растений на этих территориях. Изменения климата и глобальное потепление увеличивают продолжительность и интенсивность дан -ного процесса [4].

За последнее десятилетие лучшее понимание сложной патофизиоло -гии БА привело к разработке новых вариантов ее лечения, ориентиро-ванных на персонализированный подход к терапии БА и основанных не только на традиционной оценке общей тяжести заболевания, но и на специфических характеристи ках течения болезни и ее эндоти пах. Пациенты с ТБА стали одной из первых групп кандидатов для проведения биологической тера пии, выраженный эффект от при менения которой у данной когорты больных уже сегодня можно уве ренно констатировать [1—4].

Целью нашего наблюдательного исследования стала оценка кли нической эффективности приме нения препарата Генолар (международное непатентованное наи менование (МНН) омализумаб) у пациентов с ТБА в сочетании с региональным спектром сенсиби лизации в Краснодарском крае.

Материал и методы

Проведено проспективное на блюдательное клиническое иссле дование (КИ), включавшее пациен -тов с ТБА как в сочетании c други -ми аллергическими заболеваниями (конъюнктивит, АтД, АР), так и без них, проходивших лечение в ГБУЗ "Научно - исследовательский инсти -тут — Краевая клиническая больни -ца № 1 им. проф. С.В. Очаповско -го" Краснодара. Срок наблюдения составил 12 мес. В КИ приняли участие 37 пациентов (18 женщин,

19 мужчин), средний возраст участ -ников составил 45,6 ± 13,1 года. Всем пациентам КИ в соответствии с клиническими рекомендациями по БА 2021 г. был назначен препарат Генолар (МНН омализумаб), реко -мендуемая доза препарата от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 нед в соответ ствии со схемой лечения.

Омализумаб представляет собой рекомбинантные гуманизиро ванные моноклональные антитела, которые селективно связываются с иммуноглобулином Е (^Е) человека [5]. Основным показанием для применения препарата является лечение персистирующей атопиче-ской БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недо -статочно контролируются примене -нием ингаляционных глюкокорти костероидов (ИГКС), у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

При включении в КИ, а затем че -рез 12 мес терапии пациентам про -водились общеклинические и спе циальные методы обследования, включавшие:

• спирометрию (в частности, опре -деление объема форсированного выдоха за 1 - ю секунду (ОФВ1) до и после пробы с бронхолитиком);

• консультации специалистов (ал -лерголог, пульмонолог и отори ноларинголог);

• определение степени тяжести АР по выраженности его локальных симптомов со стороны носа (за ложенность, ринорея, зуд/щеко -тание и приступообразное чиха ние), глаз (жжение, слезотечение и/или инъекция конъюнктивы) и общих симптомов (недомогание, сонливость, головная боль) с по мощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) — линейки с рав-

ными сантиметровыми деления -ми от 0 до 10 см, которые соответ -ствовали значениям ВАШ от 0 до 10 баллов, где 0 баллов означало отсутствие описанных симптомов АР, а 10 — максимальная их вы -раженность; при этом значение >5 баллов определяло среднюю или тяжелую степень тяжести АР;

• определение степени контроли -руемости по результатам теста контроля БА (Asthma Control Test, ACT);

• подсчет любой тяжести обострений БА за 1 год до начала КИ и в течение 12 мес наблюдения, при этом:

а) легкой/средней степени тяжести обострению БА соответствовало усугубление ее симптомов (одыш -ки, кашля, свистящих хрипов в легких или чувства заложенности грудной клетки) настолько, что это требовало от пациента увеличения числа ингаляций короткодейст вующих р2-адреномиметиков и/или препаратов, содержащих ИГКС;

б) тяжелой/угрожающей жизни степени тяжести — применение/на -значение системных глюкокорти костероидов (СГКС) (в перораль ной и/или парентеральной форме) и/или увеличение поддерживаю щей дозы ПГКС в течение >3 сут и/или госпитализации.

Кроме того, все участники за полняли дневники пациентов, в которых ежедневно отмечали нали чие дневных и ночных симптомов БА, любое ограничение активно сти вследствие заболевания, объем принятой лекарственной терапии за прошедшие сутки. На основании данных дневников исследователи ежемесячно определяли средние помесячные показатели.

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Первичными конечными точка ми в течение 12 месячного наблю дения участников были выбраны:

1) количество обострений БА любой степени тяжести (случаи);

2) степень контроля БА по ре зультатам ACT (баллы);

3) ОФВ1 до приема бронхолитика (% от должной величины);

4) общая суточная доза ИГКС, эквипотентно пересчитанная по неэкстрамелкодисперсному бекло метазону (мкг/сут).

В качестве вторичных точек были выбраны:

1) выраженность клинических проявлений БА:

а) количество пациентов с днев ными симптомами, требовавшими использования купирующих пре паратов более 2 раз в неделю (час тота в %);

б) количество пациентов с ноч ными симптомами заболевания, ставшими причиной пробуждения (частота в %);

в) количество пациентов с любы ми ограничениями повседневной активности из за симптомов БА (частота в %);

2) потребность в дополнитель ном приеме препаратов для кон троля симптомов заболевания:

а) количество пациентов, допол нительно использовавших ИГКС для контроля симптомов при их не полном контроле (частота в %);

б) количество пациентов, допол нительно использовавших ПГКС для контроля симптомов при про двинутой тяжести обострений БА (частота в %);

в) общая суточная доза ПГКС, эквивалентно пересчитанная по преднизолону (мг/сут);

3) выраженность симптомов АР:

a) оценка по ВАШ (баллы).

Исследование выполнено в соот ветствии со стандартами надлежа щей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Прото -кол исследования одобрен локаль ным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Кубанский государствен -ный медицинский университет" Минздрава России. Все участники исследования заполнили и подпи сали информированное согласие.

Статистическая обработка дан ных проведена методами вариаци онной и сравнительной статистики с использованием пакета стати стической программы Statistica 7.0 (StatSoft Inc., США). Оценку уров -ня значимости (p) различий двух средних величин при нормальном распределении исходных данных осуществляли с помощью t кри терия Стьюдента для зависимых параметров (до и после лечения) и t критерия Уэлча для независимых показателей (сравнение подвыбо рок). Оценку различий между час тотными показателями до и после лечения проводили с использова нием критерия МакНемара, а для частот показателей в независимых подвыборках использовали крите рий х2 Пирсона. Для всех методов статистики различия признавались значимыми при значении р < 0,05. Результаты представлены в виде М ± SD для количественных значений или для частотных показате лей, абсолютным числом пациен тов и их процентной долей в соот ветствующей когорте КИ.

Результаты

У 21 пациента (56,8%) выявле -на отягощенная наследственность

по аллергическим заболеваниям. Пыльцевая сенсибилизация обна ружена в 30 случаях, сенсибилиза ция к бытовым и эпидермальным аллергенам — в 19 случаях. Комор -бидные патологии были представ лены аллергическим конъюнкти витом в 12 случаях, АтД — в 18 и АР — в 29 случаях. Тяжелая БА со -четалась с одним аллергическим за болеванием у 12 пациентов (32,4%), с двумя — у 13 больных (35,1%) и с тремя — у 7 участников КИ (18,9%). У 5 больных (13,5%) ТБА не выяв -лено аллергических коморбидных патологий.

Среди 29 пациентов с сочетан -ными БА и АР в 15 случаях (55,2%) проявления АР предшествовали появлению астматических симпто мов, однако раньше, чем была диа гностирована БА, АР установлен только 11 из 16 больных (68,8%).

До начала терапии Геноларом контроль симптомов БА, соглас но результатам ACT, был пло хим (0—15 баллов) у 30 пациентов (81,1%), недостаточно хорошим (16—20 баллов) у 6 больных (16,2%), и лишь у 1 участника (2,7%) симп -томы БА контролировались хоро шо (21—25 баллов). Средний воз -раст пациентов с неконтролируе мой БА (54,6 ± 14,5 года) был выше, чем у пациентов с контролируемым или частично контролируемым за болеванием (38,6 ± 7,7 года), при достоверном уровне значимости (p < 0,001). При неконтролируемом течении БА чаще сочеталась со среднетяжелым и тяжелым АР (21 пациент, 70,0%), чем частично или полностью контролируемая БА (2 пациента, 28,6%) (p = 0,042).

После 12 мес терапии препара том Генолар наблюдалось дости

■

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Динамика клинико -лабораторных и инструментальных показателей у больных БА на фоне приема препарата Генолар (МНН омализумаб)

Конечные точки КИ Показатель До лечения После лечения

ПКТ-1 Обострения БА за год, абс. ед. 5,2 ± 1,8 1,1 ± 0,5

ПКТ-2 Степень контроля БА, баллы по ACT 10,7 ± 3,2 19,3 ± 2,8

ПКТ- 3 ОФВ1, % от должного 53,4 ± 12,3 65,8 ± 12,7

ПКТ-4 Общая суточная доза ИГКС, мкг/сут 1741,6 ± 750,1 567,3 ± 29,5

ВКТ-1а Пациенты с дневными симптомами, абс. (%) 32 (86,5) 12 (32,3)

ВКТ-16 Пациенты с ночными симптомами, абс. (%) 33 (89,2) 8 (21,6)

ВКТ-1в Пациенты с ограничением активности, абс. (%) 37 (100) 11 (29,7)

ВКТ- 2a Пациенты, нуждавшиеся в дополнительном приеме ИГКС, абс. (%) 29 (78,4) 5 (13,5)

ВКТ-26 Пациенты, нуждавшиеся в назначении ПГКС или увеличении их дозы, абс. (%) 21 (56,8) 6 (16,2)

ВКТ- 2в Общая суточная доза ПГКС, мг/сут 16,9 ± 7,8 5,3 ± 3,1

ВКТ- 3 Выраженность симптомов АР, баллы по ВАШ 7,1 ± 3,1 4,8 ± 2,0

Примечание. Для всех показателей p < 0,001.

Обозначения: ВКТ — вторичные конечные точки, ПКТ — первичные конечные точки.

жение первичных конечных точек пациентами группы (р < 0,001 для всех показателей):

1) снизилась частота любой тя жести обострений БА;

2) уменьшилась общая суточная доза ИГКС;

3) улучшился контроль симпто мов БА;

4) увеличился ОФВ1.

Также по результатам наблюде ния в КИ удалось достигнуть и вто ричных конечных точек, например:

1) уменьшение как общей суточ ной дозы ПГКС, так и частоты на значений их пациентам (р < 0,001 для обоих показателей);

2) снижение числа больных БА как с дневными, так и с ночными симптомами заболевания (р < 0,001 для обоих показателей).

Подробные результаты ориги нального исследования представ лены в таблице.

На протяжении всего исследо -вания не было зарегистрировано серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Генолар.

Обсуждение

Схожие с полученными нами данные были опубликованы недавно авторами из Словакии: 69,5% пациентов с персистирующей аллергической БА, получавших препарат омализумаба, достигли от личного/хорошего ответа уже через 15—17 нед терапии (по шкале GETE (Global Evaluation of Treatment Effectiveness)) [6]. Более того, доля пациентов без тяжелых, клини чески значимых обострений БА за предыдущий год увеличилась с 17,3% (до начала лечения) до 82,4 и 92,0% на 12 - м и 24 - м месяцах соответственно [6]. Уменьшилась доля пациентов, использовавших ПГКС

(с 34,7% к началу лечения до 17,0 и 15,3% через 12 и 24 мес соответ -ственно). Спустя 24 мес терапии:

• улучшились результаты ACT с 11,6 до 20,3 балла;

• уменьшилась выраженность симптомов АР с 7,06 до 4,75 балла по ВАШ;

• сократилось среднее число дней в неделю, когда пациенты прибега -ли к препаратам первой помощи, с 5,5 до 1,6;

• снизилось среднее количество дней в году оказания специали зированной медицинской помо щи по причине БА с 7,7 до 0,3;

• уменьшилось число пропущен ных рабочих дней в году по бо -лезни с 16,8 до 0,3 [6].

В нескольких исследованиях оценивали эффективность аллер-генспецифической иммунотерапии (АСИТ) в комбинации с приемом препарата омализумаба при аллер гии на клещей домашней пыли [7]. По мнению авторов, комбиниро -вание АСИТ с лечением омализу мабом представляется перспектив ным подходом для повышения как эффективности, так и безопасно сти (снижение числа нежелатель ных явлений) АСИТ [8].

Систематический обзор, вклю чивший 24 исследования по оценке эффективности препарата омализу маба в лечении аллергической ТБА с общим числом респондентов 4117 из 32 стран, показал, что прием препа рата омализумаба достоверно умень шал количество тяжелых обост рений БА (примерно на 25% за год терапии), снижал количество госпи тализаций по поводу БА и уменьшал дозу используемых ИГКС [9].

Достоверное уменьшение симп -томов АР, полученное в нашем

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

исследовании, объясняется общ -ностью патогенеза АР и аллерги -ческой БА, важную роль в котором наряду с тучными клетками (определяющими раннюю фазу аллер -гического воспаления выбросом гистамина, триптазы, простаглан -дина D2, лейкотриенов В4 и С4, ки -нинов) играют эозинофилы, макро -фаги, Т-лимфоциты. Последним приписывают участие в конечном звене патогенеза АР. Так, активация наивных Т -хелперов в Т -хелперы 2 - го типа (ТЦ) происходит при их взаимодействии, например, с ден дритными клетками слизистой носа, несущими высокоаффин ные рецепторы к конститутивно му фрагменту ^Е. При этом для формирования характерного им мунологического сдвига (наличие специфических ^Е, инфильтрация ТЦ слизистых дыхательных путей) при АР и аллергической БА необ ходимо довольно продолжитель ное время, требуемое для развития поздней фазы атопического вос паления. Именно цитокины 2 -го типа (интерлейкин - 4 (ИЛ - 4), ИЛ - 5, ИЛ - 6, ИЛ -13) определяют данный процесс, привлекая в слизистую оболочку эозинофилы, базофилы и ТЦ. В результате за счет изменения клеточного состава местного иммунитета удается длительно под держивать локальную активность мастоцитов, формируя тем самым гиперреактивность рефлексоген ных зон (т.е. в случае с АР слизистой оболочки носа), ответ со стороны которых на каждую последующую встречу с аллергеном будет вызы вать всё более и более выраженные клинические симптомы [10].

В настоящее время опубликова ны данные о высокой эффективно

сти препарата омализумаба как при круглогодичном, так и при сезон -ном АР. Имеются доказательства того, что лечение омализумабом безопасно, хорошо переносится и позволяет уменьшить выражен -ность симптомов и частоту приме нения препаратов неотложной по -мощи при АР [11]. Добавление ома -лизумаба к стандартной терапии АР (с или без сопутствующей БА) по -казало эффективность и в лечении пациентов с множественной сенси -билизацией, при этом терапевти -ческий эффект не зависел от типа провоцирующего аллергена [11].

Заключение

Использование препарата Ге-нолар у пациентов с ТБА в сочета -нии с характерным для юга России спектром сенсибилизации позво лило вывести лечение коморбид ных пациентов на качественно но вый уровень, обеспечивающий вы раженный клинический эффект за счет как минимизации симптомов заболевания, так и уменьшения числа любой тяжести обострений. Важным является и наблюдаемый в ходе КИ хороший профиль без -опасности и переносимости пре парата Генолар, а также удобный, прописанный в инструкции интер вальный режим его применения.

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2021. Available from: www. ginasthma.org Accessed 2023 Jul 12.

2. Khalaf K, Paoletti G, Puggioni F, Rac -ca F, De Luca F, Giorgis V, Canonica GW, Heffler E. Asthma from immune patho -genesis to precision medicine. Seminars in Immunology 2019 Dec;46:101294.

3. Киселева Д.В., Бельтюков Е.К., Наумова В.В. Эффективность анти-IgE-терапии аллергического ринита у

больных тяжелой атопической бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом в реальной клинической практике. Российский аллергологический журнал 2022;19(3):289-98.

4. Мачарадзе Д.Ш. Некоторые особенности распространенности респира торной аллергии на юге России. Рос сийский аллергологический журнал 2019;16(1-1):23 - 8.

5. Just J, Thonnelier C, Bourgoin- Heck M, Mala L, Molimard M, Humbert M; STELLAIR Investigators. Omalizum-ab effectiveness in severe allergic asthma with multiple allergic comorbidities: a post-hoc analysis of the STELLAIR study. Journal of Asthma and Allergy 2021 Sep;14:1129-38.

6. Siracka S, Tinkova LD, Hochmuth L, Lescisinova H, Hrubisko M, Dostalova K, Jesenak M. The "real-world" effectiveness and safety of omalizumab in patients with uncontrolled persistent allergic asth ma in Slovakia: a subgroup analysis of the eXpeRience study. Postepy Dermatologii i Alergologii 2023 Feb;40(1):134-41.

7. Wang E, Wechsler ME, Tran TN, Heaney LG, Jones RC, Men-zies Gow AN, Busby J, Jackson DJ, Pfeffer PE, Rhee CK, Cho YS, Canonica GW, Heffler E, Gibson PG, Hew M, Peters M, Harvey ES, Alacqua M, Zan-grilli J, Bulathsinhala L, Carter VA, Chaudhry I, Eleangovan N, Hosseini N, Murray RB, Price DB. Characterization of severe asthma worldwide: data from the International Severe Asthma Registry. Chest 2020 Apr;157(4):790-804.

8. Bozek A, Fischer A, Bogacz - Piaseczyn-ska A, Canonica GW. Adding a biologic to allergen immunotherapy increases treatment efficacy. ERJ Open Research 2023 Apr 17;9(2):00639-2022.

9. Abraham I, Alhossan A, Lee CS, Kutbi H, MacDonald K. 'Real-life' effectiveness studies of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: systematic review. Allergy 2016 May;71(5):593-610.

10. РАДАР. Аллергический ринит у детей. Рекомендации и алгоритм при детском аллергическом рините. 2 е изд., перераб. и доп. М.: Оригинал-макет; 2017. 80 с. Доступно по: https:// pulmodeti.ru/wp- content/uploads/ RADAR_2018.pdf Ссылка активна на 26.07.2023.

11. De Greve G, Hellings PW, Fokkens WJ, Pugin B, Steelant B, Seys SF. Endo -type driven treatment in chronic upper airway diseases. Clinical and Translation al Allergy 2017 Jul;7:22.

■