CC BY
28УДК 616.895.8:615.03:577.175.328
И. М. Голоенко1, В. Г. Объедков2, Т. С. Голубева2, Т. В. Докукина2, А. В. Ходжаев2
АКТУАЛЬНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ПРИ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ
Тосударственное научное учреждение «Институт генетики и цитологии Национальной академии наук Беларуси» Республика Беларусь, 220072, Минск, ул. Академическая, 27 e-mail: goloenkoi@tut.by 2Государственное учреждение «Республиканский научно-практический центр психического здоровья» Республика Беларусь, 220080, г. Минск, Долгиновский тракт, 152
Персонализированный подход в лекарственной терапии требует учета фармакогенетических особенностей пациентов. В успешности терапии шизофрении генетические факторы могут играть определяющую роль, если присутствует наследственное нарушение фармакокинетических и фармакодинамических процессов биотрансформации и воздействия антипсихотических лекарств. Фармакоген CYP2D6 является одним из наиболее важных факторов, влияющих на метаболический статус пациента при длительном приеме нейролептиков. Согласно многочисленным исследованиям, у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом выбор антипсихотической терапии на основе генетических тестов по гену CYP2D6 сокращает риск побочных эффектов, отмены терапии и ее неэффективности. Однако внедрение алгоритмов фармакогенетического тестирования в рутинную клиническую практику ограничено возможностями выбора надежных генетических маркеров, оперативного проведения генетического тестирования, интерактивной передачи результатов для клинического применения. Необходим поиск удобных алгоритмов для взаимодействия генетиков и клиницистов. В статье рассмотрены генетические факторы ответа на антипсихотическую терапию, обобщены представленные в литературе данные применения генетического тестирования при назначении антипсихотиков, указаны существующие информационные базы данных, обосновано внесение генетического тестирования в алгоритм лечения шизофрении..
Ключевые слова: фармакогенетика, фармакогеномика, шизофрения, полиморфизм генов, цитохром CYP2D6, генетическое тестирование.
Введение
Психические расстройства — это заболевания, которые вызывают нарушения в мышлении, поведении и эмоциональном состоянии человека. Они имеют высокополигенную генетическую архитектуру с плейотропными механизмами регулирования развития нервной системы, нейрогенеза и дифференци-ровки нейронов [1, 2]. Шизофрения является одним из наиболее изучаемых психических расстройств с высокой наследуемостью от 79 до 85% и распространенностью в мире около 1% [3]. В медикаментозной терапии шизофрении, как и при других пограничных расстройствах, используются антипсихотические лекарственные средства. Несмотря на то, что на протяжении последних 60 лет антипсихоти-ки являются краеугольным камнем в лечении
шизофрении, у 20-30% пациентов данные лекарственные средства оказывают незначительное благотворное действие или вообще не оказывают его, а серьезные побочные эффекты и прекращение лечения встречаются довольно часто [4]. Фармакогенетические исследования представляют собой возможность улучшить состояние пациентов за счет прогнозирования побочных эффектов и реакции на лекарственные средства [3].
С момента открытия первого антипсихоти-ка в 1952 г. было разработано множество антипсихотических препаратов, каждый из которых имеет различные фармакокинетические и фармакодинамические свойства [5]. Выбор подходящего антипсихотика, часто осуществляемый традиционным подходом «проб и ошибок», назначением двух, трех, или более
лекарственных средств, проблематичен как для пациента, так и для системы здравоохранения [3]. В то же время фармакологическое разнообразие антипсихотических препаратов должно позволять персонализировано назначать лекарственные средства, адаптированные как к генетическим особенностям пациента, так и к различной клинической картине и различным стадиям протекания хронического заболевания. Однако значительные успехи в исследовании и понимании генетических причин шизофрении за последние два десятилетия, меняющие представление об ее этиологии, пока не вовлечены в новые подходы к лечению этого расстройства [5]. В настоящее время в литературе обсуждается отсутствие необходимого комплекса объективных биомаркеров, в том числе и генетических, которые могли бы помочь как в диагностике данного расстройства, так и в предикции его начала, тяжести его течения и реакции на лечение [4]. Вопросы, касающиеся непосредственно фармакогенетического тестирования, применительно к рутинной клинической практике, затрагивают пока все этапы его осуществления: от наличия генетических маркеров, их выбора, различных алгоритмов с учетом по-пуляционных [6, 7, 8], клинических и других особенностей пациентов до подготовки персонала [9], интерпретации результатов и согласованной связи с работой международных экспертных групп [10, 11, 12].
Генетические факторы шизофрении
Шизофрения является комплексным заболеванием многофакторного происхождения с рядом симптомов, опосредованных генетическими и средовыми факторами [13]. Представление о полигенности архитектуры шизофрении основано сегодня на данных о сочетании распространенных и редких полиморфных вариантов генов риска расстройства [4].
Множество распространенных вариантов с малым патогенным эффектом сочетается с редкими вариантами с более значимыми эффектами. Распространенные варианты генетического риска связаны с нарушением регуляции биологических процессов развития нервной системы, возбудимости нейронов, си-наптической функции и иммунной системы [4]. Предполагается, что множественные вари-
анты некодирующей ДНК в энхансерах и промоторах комбинаторно влияют на экспрессию генов и регуляторные механизмы [14]. Накапливаются данные о механизмах нарушения регуляции экспрессии генов и тканеспецифи-ческих транскрипционных программ на уровне пространственной конформационной 3D организации хроматина, что дополняет общую картину архитектуры шизофрении [15].
В течение последнего десятилетия активные исследования полногеномного поиска ассоциаций (GWAS от англ. genome-wide association study) и секвенирования экзома выявили более 200 локусов, ассоциированных с шизофренией [16, 17]. Использование GWAS в наиболее масштабных по объему выборок исследованиях позволило обозначить количество генетических локусов, связанных с шизофренией, у лиц европейского и восточноазиатского происхождения (145 и 113). В различных популяциях с данным расстройством ассоциированы локусы общих генетических вариантов, повышающих риск развития шизофрении и имеющих очень схожие эффекты у восточноазиат-ских и европейских предков [18, 19, 20, 21]. Анализ данных GWAS Консорциума психиатрической геномики позволил увеличить число локусов, сцепленных с основными одно-нуклеотидными полиморфизмами (ОНП), до 414 [22]. Из более позднего анализа данных GWAS наиболее сильная генетическая корреляция отмечена у шизофрении с биполярным расстройством [23, 24]. Благодаря мета-анализу целых экзомов 24 248 случаев и 97 322 контрольных групп недавно определены ультра-редкие кодирующие варианты в десяти генах, существенно повышающие риск развития шизофрении, и в 32 генах с менее выраженным риском. Данные гены имеют наибольшую экспрессию в нейронах центральной нервной системы и обладают разнообразными молекулярными функциями, которые включают формирование, структуру и функцию синапса. Авторы подчеркивают возможную роль связи с риском шизофрении генов субъединицы рецептора NMDA GRIN2A и субъединицы рецептора AMPA GRIA3, задействованных в дисфункции глутаматергической системы, для подтверждения главной глутаматергиче-ской гипотезы в патогенезе шизофрении [25].
Общие полиморфные варианты риска пси-
хических расстройств и их патогенеза также связаны с клиническим ответом на антипсихотическую терапию. Одно из последних масштабных исследований GWAS полигенного риска резистентности к терапии, объединившее ученых из 16 стран Америки и Европы, включало 85 490 участников. Подтверждено, что резистентность к терапии шизофрении является полигенным признаком с наследуемостью от 1 до 4% [26]. Китайским ученым методом GWAS в выборке, включающей 2 413 пациентов с шизофренией из 32 психиатрических больниц Китая, удалось установить пять новых ОНП для генов MEGF10, SLC1A1, PCDH7, CNTNAP5, TNIK(rs72790443, rs9291547, rs1471786, rs12711680, rs6444970), демонстрирующих общегеномные значимые ассоциации с общим ответом на антипсихотическое лечение. Отдельно для генов CACNA1C, SLC1A1 и CNTN4 были обнаружены связи с ответом на лечение оланзапином, рисперидоном и арипипразолом [27]. Роль различных полиморфных локусов в ответе на терапию шизофрении представлена анализом данных GWAS исследований и фармакогене-тических исследований по отдельным локу-сам генов, задействованных в фармакокине-тике (CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 и CYP3A5, GST-M1, GST-T1, GST-P1, MDR1 и др.) и фар-макодинамике лекарственных средств (DRD2, DRD3, COMT, DAT1, 5HTTLPR и др.) [3, 27, 28]. Однако надежность обнаруженных связей с полиморфными локусами и возможность их универсального использования в различных популяциях в качестве маркеров пре-дикции резистентности и осложнений терапии зачастую ставится под сомнение. В связи с этим популяционные фармакогенетические исследования приобретают все большую значимость для поиска точных генетических предикторов [29, 30, 31]. Для популяции белорусов при изучении связи генов контроля ней-ромедиаторных путей головного мозга и генов детоксикации ксенобиотиков с ответом на терапию антипсихотиками были выявлены полиморфные локусы риска в генах DRD2 / ANKK1 (rs1800497), CYP2D6 (rs3892097), MDR1 (rs1045642), GSTM1 (del), GSTT1 (del) [32]. Полиморфный локус rs3892097 гена CYP2D6 также обнаружил связь с частой госпитализацией пациентов с шизофренией [33].
Обоснованность фармакогенетического тестирования
Неэффективность действия антипсихоти-ков и развитие серьезных побочных реакций на препараты длительного применения требует поиска новых лекарственных средств. Однако этот поиск, как отмечалось, затруднен отсутствием понимания механизмов на этапе между генетическими нарушениями и патофизиологией шизофрении [4]. На данном этапе особенно необходим персонализированный подход при выборе активно используемых антипсихотических препаратов. Однако современные терапевтические алгоритмы лимитируют подходы врача в лечении психических расстройств [34]. В основе современной концепции медицины, или 4П-медицины, лежат четыре понятия, каждое из которых начинается с латинской буквы «Р». В переводе с английского эти буквы означают: prediction — предупреждение, prevention — предотвращение, personalization — персонализированный подход и participation — участие и полное понимание процессов [35]. В психиатрии одной из задач 4П-медицины является включение в терапевтические алгоритмы возможности фармакогенетического тестирования. Обоснование необходимости тестирования дано в инструкциях и патентах, разработанных совместно Республиканским научно-практическим центром психического здоровья и Институтом генетики и цитологии Национальной академии наук Белауси [36, 37, 38]. Кроме того, такие обоснования можно получить на веб-сайте общедоступной онлайн базы знаний по фармакогеномике (PharmGKB), основанной в Стэнфордском университете в 2000 г. с целью сбора и анализа данных от различных информационных ресурсов и международных консорциумных групп, в том числе Международного консорциума по психиатрической ге-номике (PCG).
Процесс внедрения в рутинную практику генетического тестирования должен опираться на создание для внутреннего пользования клинических баз данных с генотипами пациентов по основным полиморфным локусам риска тех генов, которые связаны с нежелательными лекарственными реакциями и эффективностью антипсихотической терапии. Это непростая и не быстрая для всей системы здравоохране-
ния задача, с учетом отсутствия пока собственных генетических лабораторий в клиниках, однако должна решаться путем поиска других возможных способов тестирования частично на платной основе, частично за счет выделяемых бюджетных средств.
Если врачу, назначающему терапию, будут доступны данные с генотипами пациентов по основным полиморфным локусам риска и обновляемый в базе PharmGKB список подлежащих тестированию лекарственных препаратов с рекомендациями, то успешность выбора повысится [34, 39, 40, 41].
Принятие решения о проведении генетического тестирования с необходимым учетом отечественных разработок во многом облегчается сегодня PharmGKB-ресурсом. Необходимость тестирования в парах лекарство - ген обозначается категориями требуемого «required», рекомендуемого «recommended», целесообразного «actionable», либо информативного «informative» [42].
Для этого, опираясь на принятую PharmGKB классификацию «фармакогенетических» препаратов [43], необходимо убедиться в принадлежности антипсихотика к какой-либо из перечисленных категорий. Все категории тестирования присваиваются лекарственным препаратам по мере доказательства клинической значимости генетического тестирования. Эта информация от PharmGKB является общедоступной, постоянно обновляется и основана на мнениях экспертов, данных из опубликованных исследований и официальных инструкций к использованию лекарственных препаратов [44].
По заключению PharmGKB, на настоящий момент в ряд антипсихотиков с доказанным результатом тестирования включено 12 препаратов: Pimozide с категорией «требуемого» и 11 ан-типсихотиков с категориями «целесообразного» и «информативного» генотипирования (табл. 1). Как видно из таблицы 1, PharmGKB-ресурс официально рекомендует для тестирования фарма-коген CYP2D6 в паре ген - лекарство. Перед назначением Olanzapine также рекомендовано тестирование по гену Cyp1A2.
CYP2D6 — важнейший фармакоген в антипсихотической терапии
Генотипирование по гену цитохрома Р450
CYP2D6 обоснованно является первым необходимым шагом для фармакогенетического тестирования перед назначением ряда антип-сихотиков и других лекарственных препаратов. Из множества ферментов цитохрома Р450, которые осуществляют широкий спектр окислительных метаболических процессов, включая биотрансформацию эндогенных молекул, пищевых компонентов и лекарств или пролекарств [45, 46], CYP2D6 является одним из наиболее широко изученных и, возможно, наиболее важных ферментов, метаболизиру-ющих лекарственные средства [47]. Этот важнейший фармакоген, состоящий из 9 экзонов и 8 интронов и локализованный в 22 хромосоме (локусе 22ql3.1) вместе с двумя псевдогенами CYP2D7, CYP2D8P, высоко схожими по нуклеотидному составу и представляющими общий кластер генов, детерминирует метаболизм ~ 20% обычно используемых лекарственных средств в широком спектре медицинских дисциплин, включая психиатрию, обезболивание, онкологию и кардиологию [48]. Клиническое тестирование по гену CYP2D6 становится все более доступным и поддерживается практическими рекомендациями [49].
С высоким полиморфизмом данного гена связано изменение функции фермента CYP2D6, в результате чего могут возникать побочные реакции на лекарственные средства и значительно снижаться эффективность терапии. На сегодняшний день известные фарма-когеномные сообщества разработали клинические рекомендации по меньшей мере для 48 препаратов, имеющих субстрат CYP2D6. В терапевтических рекомендациях прогнозируется риск низкой эффективности и осложнений в зависимости от генотипа пациента по гену CYP2D6, определяющего вероятную активность фермента [48].
Данный ген детерминирует скорость метаболизма 40% антипсихотиков, а также 85% антидепрессантов [50]. Каждый пациент имеет определенный вариант генотипа, сочетающий пару аллелей гена, детерминирующих вместе степень активности фермента. Аллели CYP2D6 могут определять отсутствие (poor metabolism — PM), пониженную или промежуточную (intermediate metabolism — IM), нормальную (extensive metabolism — EM)
Таблица 1
Перечень антипсихотиков с рекомендованным PharmGKB генетическим тестированием
перед назначением
Ген Категория Препарат Источник
CYP2D6 требумое Pimozide FDA
CYP2D6 целесообразное Aripiprazole EMA, FDA, HCSC, Swissmedic
CYP2D6 целесообразное Clozapine FDA
CYP2D6 целесообразное Fluoxetine / olanzapine FDA
CYP2D6 целесообразное Perphenazine FDA, PMDA
CYP2D6 целесообразное Thioridazine FDA
CYP2D6 целесообразное Haloperidol Swissmedic
CYP2D6 целесообразное Sertindole Swissmedic
CYP2D6, CYP1A2 целесообразное Olanzapine EMA
CYP2D6 информативное Paliperidone FDA, Swissmedic
CYP2D6 информативное Risperidone FDA, HCSC, Swissmedic
CYP2D6 информативное Zuclopenthixol Swissmedic
Примечание. FDA — US Food and Drug Administration (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США); EMA — European Medicines Agency (Европейское агентство по лекарственным средствам); HCSC — Health Canada (Santé Canada) (Здравоохранение Канады) , Swissmedic — Swiss Agency of Therapeutic Products (Швейцарское агентство Терапевтических продуктов); PMDA — Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan (Агентство по фармацевтическим препаратам и медицинским изделиям, Япония), https://www. pharmgkb.org/chemical/PA452233/labelAnnotation
и повышенную (ultrarapid metabolism — UM) активность фермента, создавая широкий спектр изменчивости его активности у отдельных людей и между популяциями. Алгоритмы стандартного подхода для перевода диплоти-пов в прогнозируемый фенотип, а также частоты встречаемости аллелей и генотипов со сниженной или повышенной ферментативной активностью для различных популяций обсуждаются в литературе [7]. Низкий статус метаболизатора распространен в среднем у 0,4-5,4% населения планеты; промежуточный и нормальный статусы колеблются соответственно в пределах от 0,4 до 11% и от 67 до 90%. Статус сверхбыстрого метаболизато-ра, как считается, могут иметь от 1 до 21% населения [6, 7].
У индивидов европейского происхождения низкий метаболизм по данному гену, как правило, детерминированный аллелем
*4, встречается с частотой 23,5%. Более 20% европейцев — носители нефункциональных гаплотипов, в число которых наряду с алле-лем *4 входят другие нулевые аллели *3, *5, *41 [6, 7]. Для таких пациентов рекомендовано назначать низкие дозы антипсихотиков и антидепрессантов-субстратов фермента CYP2D6, либо препараты, не являющиеся субстратами данного цитохрома [51, 52]. От 1 до 3% европейского населения может иметь ультрабыстрый метаболизм, обусловленный дублированными аллелями нескольких копий (*1xN, *2xN) гена [6]. Назначение стандартных доз препаратов, являющихся субстратами для CYP2D6, пациентам с ультрабыстрым метаболизмом, возможно, будет неэффективным. Однако в рекомендациях PharmGKB для таких пациентов дозы препаратов пока не меняются. Для наглядности можно привести пример рекомендаций из базы данных
PharmGKB-ресурса для Pimozide, антипсихотического препарата с категорией «требуемого генотипирования» (табл. 2) [53].
Таким образом, более чем у 20% пациентов европейского происхождения учет фактора генотипа только по гену CYP2D6 дает шанс избежать неэффективной терапии и осложнений. А в условиях клинической практики, наличие заключения даже только по гену ци-тохрома CYP2D6 может принести значительную пользу. Например, алгоритм принятия решений и терапевтическая тактика конкретного клинического случая описаны в публикации Корчагиной Н. с соавторами [34]. По результатам фармакогенетического тестирования была показана возможность коррекции дозировки антидепрессанта и замена антип-сихотика, так как наличие у пациентки генотипа CYP2D6 1*/4* (A/G) было связано со снижением скорости метаболизма ряда препаратов, в результате чего повышался риск развития побочных эффектов. Плохая переносимость терапии приводила к преждевременной отмене терапии, что утяжеляло течение заболевания [34].
В обзоре Кибитова А. с соавторами [51] анализируется практическая возможность предварительного фармакогенетического прогноза
индивидуальной эффективности и безопасности антипсихотиков до их назначения. Авторами отмечается, что фармакогенетические тесты для цитохрома CYP2D6, метаболизи-рующего большинство антипсихотических препаратов, уже включены в зарубежные клинические рекомендации для галоперидола, арипипразола, рисперидона, перфеназина, зу-клопентиксола, клозапина, тиоридазина. Однако до появления результатов отечественных доказательных широкомасштабных исследований такие рекомендации должны интерпретироваться с осторожностью [51].
Для оценки степени генетически обусловленного риска лекарственно-индуцированных акатизии и паркинсонизма при антипсихотической терапии шизофрении в популяции белорусов установлены частоты встречаемости аллеля А (22,9%) и генотипа A/G (32,1%) полиморфного локуса CYP2D6*4. Данный ло-кус явился маркером риска лекарственно-индуцированного паркинсонизма для индивидов с генотипом A/G (р = 0,01; ОШ = 2,84) [32]. На основании этого носителям аллеля А (CYP2D6*4) было рекомендовано назначать более низкие дозы CYP2D6-зависимых лекарственных средств: на У ниже для гетерозигот (A/G) и У2 для гомозигот (A/A) по CYP2D6*4,
Таблица 2
Назначение доз Pimozide, рекомендуемое PharmGKB в зависимости от метаболического
статуса по CYP2D6
Метаболический статус Вероятное изменения концентрации препарата в плазме крови Рекомендации по дозированию
UM Возможно снижение концентрации пимозида. Однако нет никаких свидетельств снижения эффективности не требуется изменять дозу
IM Теоретически повышается риск увеличения концентрации пимозида в плазме крови. Необходимо следовать рекомендациям по дозировке Рекомендуется не превышать дозы (80% от стандартной максимальной дозы): 12 лет и старше: 16 мг/сут младше 12 лет: 0,08 мг/кг в день до максимальной дозы 3 мг/сут
PM Теоретически повышается риск увеличения концентрации пимозида в плазме крови. Необходимо следовать рекомендациям по дозировке Рекомендуется не превышать дозы (50% от стандартной максимальной дозы): 12 лет и старше: 10 мг/сут младше 12 лет: 0,05 мг/кг в день до максимальной дозы 2 мг/сут
Примечание. UM — ultrarapid metabolism (ультрабыстрый метаболизм); IM — intermediate metabolism (промежуточный метаболизм); PM — poor metabolism (бедный метаболизм)
или назначать CYP2D6 независимые антипси-хотики [38]. Таким образом, решение вопроса более безопасного лечения для носителей полиморфного локуса CYP2D6*4 может быть связано с изменением режима дозирования антипсихотиков или с заменой принимаемого пациентом антипсихотика на другой, метаболизм которого контролируется не только ферментами CYP2D6, но и семействами других печеночных ферментов.
Курылев А. с соавторами [54] в исследовании фармакоэкономических аспектов геноти-пирования CYP2D6 в практике психиатрического стационара экономически обосновали применение фармакогенетического подхода в выборе и назначении антипсихотической терапии. Для такого подхода характерны меньшие суммарные прямые медицинские затраты за счет укорочения времени подбора оптимального режима антипсихотической терапии, и, как следствие, уменьшение длительности пребывания пациента в стационаре. Показано, что затраты на проведение фарма-когенетического тестирования CYP2D6 составляют менее 1% суммарных прямых медицинских затрат на лечение пациентов в условиях психиатрического стационара [54].
Алгоритмы и методология фармакогенетического тестирования
Для возможности клинического внедрения генетического тестирования алгоритмы клинического рабочего процесса должны объединять все этапы на пути от тестирования до назначения терапии. Несмотря на существующие рекомендации для назначения терапии, основанные на генетических вариантах, нет единого мнения о валидированной методологии клинического генотипирования, необходимы также справочники наборов генетических вариантов анализа и настраиваемый автоматический перевод данных в гаплотипы. Такие алгоритмы разрабатываются [55].
Генотипирование CYP2D6 является необходимым, но не всегда достаточным условием для прогнозирования риска побочных эффектов и неэффективности терапии антип-сихотиками. В настоящее время предлагается главным образом коммерческое тестирование с анализом полиморфных локусов одного или нескольких генов.
Первый тест для выявления аллельной вариации CYP2D6, аллелей *3 и *4, был опубликован в 1990 г. [56]. Сегодня существуют различные методы определения гаплотипа CYP2D6, включая методы, которые могут обнаруживать гибридные структуры и количественно определять полиморфизм числа копий (CNV). Коммерческое тестирование обычно предлагает ге-нотипирование некоторых основных аллелей гена CYP2D6 (*2, *4, *5, *10, *17) [48]. Например, платформа AmpliChip CYP2D6 genechip представляет собой анализ гибридизации микрочипов, который может обнаруживать CYP2D6*2, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *35 и *41 и дубликаты этих ОНП [57]. GenoChip CYP2D6 macroarray представляет собой микрочип, который может обнаруживать CYP2D6*3, *4, *6, *7, *8, *9, *10, *11, *17, *29, *41, делецию гена (*5) и копийность гена (*xN) [58].
Из мультигенного тестирования наиболее значимыми являются генетические тесты, включающие CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C19. Единственным одобренным FDA генетическим тестом является AmpliChip™, который представляет собой продукт на основе микрочипов для оценки активности CYP2D6 и CYP2C19 [59]. Комбинаторные анализы GeneSight® (США) обеспечивают охват около 50 аллелей генов, вовлеченных в фармакоки-нетику различных лекарств, включая аллели CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4 и CYP1A2, а также некоторых генов, вовлеченных в их фармакодинамику (5HTT, HTR2A, COMT, CACNA1C, MTHFR). На основе информации об этих генетических биомаркерах создается индивидуальный отчет, в котором различные психотропные препараты делятся на зеленую корзину для рекомендуемого использования, желтую корзину для использования с осторожностью и красную корзину для использования с особой осторожностью и частым мониторингом. Анализ Genecept™ (Genomind®) также обеспечивает тестирование биомаркеров фармакокинетики (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4) и маркеров фармакодина-мики (5НТ-транспортер, 5НТ2С-рецепторы, DRD2, COMT, CACNA1C, ANK3 и MTHFR). Как и в отчете GeneSight, результаты каждого пациента предоставляются заказывающему клиницисту вместе с предлагаемыми вариантами лечения. DMET™ Plus Solution — это
один из крупнейших коммерчески доступных генетических анализов примерно для 2 000 вариантов генов ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства. Однако DMET™ Plus, как платформа для выявления генетических рисков, пока не тестирована на клиническую эффективность при применении психотропных препаратов [59].
Более чем для 25 генов разработаны и научно обоснованы рекомендации различных экспертных групп, таких как Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC), Голландская рабочая группа по фармакогене-тике (DPWG) и Канадская сеть фармакоге-номики по безопасности лекарств (CPNDS). Однако только пять из этих генов (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, HLA-A, HLA-B) связаны с фармакокинетикой, эффективностью или переносимостью одного или нескольких психиатрических препаратов. Канадские исследователи в последнем обзоре по фармакогенетике сообщают, что практически все фармакогене-тические тест-панели, доступные в Канаде, включают CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9 [60]. Их озабоченность вызывает то, что лаборатории часто тестируют и сообщают о результатах для генов, которые имеют ограниченную или почти отсутствующую связь с фармакокине-тикой, эффективностью или переносимостью лекарств. Примеры генов, обычно появляющихся в психиатрических тестовых группах, которые, по мнению канадских исследователей, не имеют достаточных доказательств или разработанных экспертами рекомендаций, включают: ABCB1, ADRA2A, ANK3, ANKK1, BDNF, CACNA1C, COMT, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, DRD2, FKBP5, GNB3, GRIK1, HTR2A, HTR2C, MC4R, MTHFR и SLC6A4. Тестовые панели, включающие эти гены, эксперты советуют рассматривать критически, а рекомендации, связанные с этими генами, использовать с осторожностью [60].
В Институте генетики и цитологии НАН Беларуси совместно с Республиканским научно-практическим центром психического здоровья разработан и запатентован способ прогнозирования риска акатизии и паркинсонизма, индуцированных антипсихотической терапией шизофрении с алгоритмом диагностики предрасположенности к экстрапирамидным осложнениям при длительном при-
еме антипсихотиков. Панель генетических маркеров, включающая тестирование DRD2 / ANKK1 (rs1800497), CYP2D6 (rs3892097), MDR1 (rs1045642), GSTM1 (del), GSTT1 (del) для предикции развития антипсихотикинду-цированных паркинсонизма и акатизии, позволяет дифференцировать риски осложнений и персонализировать подбор лекарственных препаратов [38].
Панели фармакогенетических тестов антипсихотического ответа пока широко не используются [3], несмотря на то, что фармако-генетическое тестирование уже было успешно внедрено многочисленными медицинскими центрами и системами здравоохранения по всей Северной Америке, Европе и Азии [5]. В то же время аналогичные тестовые панели уже используются в лечении депрессивных расстройств [3].
Непрерывное развитие новых технологий генотипирования требует осознания их потенциальных преимуществ и ограничений, касающихся использования в фармакогено-мике. Пока в клинической практике наиболее часто используются панели однонуклеотид-ных вариантов, которые содержат предварительно выбранную панель генетических вариантов. Так как такие панели не требуют продолжительного времени для выполнения и просты в интерпретации результатов, это делает их пригодными для клинической практики. Однако их способность оценивать редкие и структурные варианты ограничена. Секвенирование следующего поколения (NGS) и секвенирование с длительным считыванием являются многообещающими технологиями в области исследований фармакогеномики. Как NGS, так и секвенирование с длительным считыванием часто предоставляют больше данных и больше возможностей в отношении расшифровки структурных и редких вариантов по сравнению с однонуклеотидными панелями — в частности, в отношении количества вариантов, которые могут быть идентифицированы, а также возможности поэтапного определения гаплотипа. Тем не менее, несмотря на то, что они полезны для исследований, не все данные секвенирования пока могут быть применены в клинической практике [61].
Сегодня фармакогенетика превратилась в самостоятельную область приложения ген-
но-лекарственных взаимодействий к терапевтической практике. За этот период в область фармакогенетики были интегрированы методы таких дисциплин, как биохимия, молекулярная биология, статистика и компьютерные науки. На современном этапе, когда технический прогресс позволяет оценивать пополняющийся спектр фармакологических вариантов, многомерные наборы данных omics, в свою очередь, могут улучшать идентификацию, функциональную валидацию и понимание механизмов взаимодействия между генами и лекарствами. Появляются новые стратегии перепрофилирования и интеграции молекулярных и клинических данных, полученных из биобанков, для получения информации, необходимой для клинического внедрения фармакогенетики [62].
Заключение
Персонализированный подход при назначении антипсихотической терапии — это возможность снижения риска побочных эффектов, отмены приема антипсихотиков и отсутствия терапевтического ответа на основе учета у психиатрических больных их фармако-генетических особенностей. Проведение генетического тестирования и выбор генетических маркеров должны в первую очередь включать тестирование по фармакогену CYP2D6 для определения метаболического статуса пациента. В настоящее время разработаны протоколы и инструкции, позволяющие интерпретировать результаты генетического тестирования при выборе антипсихотической терапии. Однако для успешного внедрения данных протоколов в реальную клиническую практику необходимо взаимодействие генетиков и клиницистов для интерпретации результатов при назначении терапии.
Список используемых источников
1. Sullivan P. Genetic architectures of psychiatric disorders: the emerging picture and its implications / M. Daly, M. O'Donovan. - Nature Reviews Genetics, 2012. - Vol. 13(8). - P. 537-551.
2. A comprehensive gene-centric pleiotropic association analysis for 14 psychiatric disorders with GWAS summary statistics / H. Lu [et al.]. - BMC Medicine, 2021. - Vol. 19 (1). - 314 p.
3. Toward personalized medicine in schizophre-
nia: Genetics and epigenetics of antipsychotic treatment / A. Lisoway [et al.]. - Schizophrenia Research, 2021. - Vol. 232. - P. 112-124.
4. Smeland O. The polygenic architecture of schizophrenia — rethinking pathogenesis and nosology / O. Frei, A. Dale, O. Andreassen. - Nature Reviews Neurology, 2020. - Vol. 16(7). - P. 366-379.
5. Carton L. Towards personalized pharmacology: Antipsychotics and schizophrenia / R. Bordet, F. Montastruc, R. Guilhaumou. - Therapie, 2021.
- Vol. 76(2). - 137-147.
6. Zhou Y. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects / M. Ingelman-Sund-berg, V. Lauschke. - Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2017. - Vol. 102(4). - P. 688-700.
7. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations / A. Gaedigk. [et al.]. - Genetics in Medicine, 2017. - Vol. 19(1).
- P. 69-76.
8. Towards population-specific pharmacogenom-ics in the era of next-generation sequencing / X. Ji [et al.]. - Drug Discovery Today, 2021. - Vol. 26(8).
- P. 1 776-1 783.
9. Pharmacogenomics Implementation Training Improves Self-Efficacy and Competency to Drive Adoption in Clinical Practice / F. Adesta [et al.]. - Frontiers in Pharmacology, 2021. -Vol. 12. - 684 907 p.
10. Recommendations for Clinical CYP2D6 Gen-otyping Allele Selection: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, College of American Pathologists, Dutch Pharmacogenetics Working Group of the Royal Dutch Pharmacists Association, and the European Society for Pharmacogenomics and Personalized Therapy / V. M. Pratt [et al.]. -The Journal of Molecular Diagnostics, 2021. - Vol. 23(9). - P. 1 047-1 064.
11. What Are the Barriers and Enablers to the Implementation of Pharmacogenetic Testing in Mental Health Care Settings? / A. Jameson [et al.]. - Frontiers in Genetics, 2021. - Vol. 12. - 740 216 p.
12. Gammal R. The Clinical Pharmacogenet-ics Implementation Consortium: 10 Years Later / M. Whirl-Carrillo, J. Hoffman, K. Caudle. - Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020. - Vol. 107(1) - P. 171-175.
13. Sawa, A. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease / S. Snyder. - Science, 2002.
- Vol. 296. - P. 692-695.
14. Synergistic effects of common schizophrenia risk variants / N. Schrode [et al.]. - Nature Genet-
ics, 2019. - Vol. 51. - P. 1 475-1 485.
15. Cis-regulatory hubs: a new 3D model of complex disease genetics with an application to schizophrenia / L. Mangnier [et al.]. - Life Science Alliance, 2022. - Vol. 5(5). - P. 202101156.
16. Cell type-specific mechanism of Setd1a heterozygosity in schizophrenia pathogenesis / R. Chen [et al.]. - Science Advances, 2022. - Vol. 8(9).
17. Exome sequencing in schizophrenia-affected parent-offspring trios reveals risk conferred by protein-coding de novo mutations / D. Howrigan [et al.].
- Nature Neuroscience, 2020. -Vol. 23. - P. 185-193.
18. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. -Nature, 2014. - Vol. 511(7510). - P. 421-427.
19. Common schizophrenia alleles are enriched in mutation intolerant genes and in regions under strong background selection / A. Pardinas [et al.].
- Nature Genetics, 2018. - Vol. 50. -P. 381-389.
20. Genome-wide association analysis identifies 30 new susceptibility loci for schizophrenia / Z. Li [et al.]. - Nature Genetics, 2017. - Vol. 49(11). -P. 1 576-1 583.
21. Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations / M. Lam [et al.]. - Nature Genetics, 2019. - Vol. 51(12).
- P. 1 670-1 678.
22. Leveraging genomic annotations and pleio-tropic enrichment for improved replication rates in schizophrenia GWAS / Y. Wang [et al.]. - PLoS Genetics, 2016. - Vol. 12. - P. e1005803.
23. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder / E. Stahl [et al.].
- Nature Genetics, 2019. - Vol. 51(5). - P. 793-803.
24. Genome-Wide Association Studies of Schizophrenia and Bipolar Disorder in a Diverse Cohort of US Veterans / T. Bigdeli [et al.]. - Schizophrenia Bulletin, 2021. - Vol. 47(2). - P. 517-529.
25. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia / T. Singh [et al.]. -Nature, 2022. - Vol. 604(7906). - P. 509-516.
26. Interaction Testing and Polygenic Risk Scoring to Estimate the Association of Common Genetic Variants With Treatment Resistance in Schizophrenia / A. Pardinas [et al.]. - JAMA Psychiatry, 2022.
- Vol. 79(3). - P. 260-269.
27. Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium. Five novel loci associated with antip-sychotic treatment response in patients with schizophrenia: a genome-wide association study / H. Yu
[et al.]. - The Lancet Psychiatry, 2018. -Vol. 5(4).
- P. 327-338.
28. Polygenic overlap between schizophrenia risk and antipsychotic response: a genomic medicine approach / D. Ruderfer [et al.]. - The Lancet Psychiatry, 2016. - Vol. 3(4). - P. 350-7.
29. Maruf A. Approaches and hurdles of implementing pharmacogenetictesting in the psychiatric clinic / Bousman CA. - Psychiatry and Clinical Neurosciences, 2022. - Vol. 1(2). - P. e26.
30. Wright G. The global spectrum of protein-coding pharmacogenomic diversity / B. Carleton, M. Hayden, C. Ross. - The Pharmacogenom-ics Journal, 2018. - Vol. 18(1). - P. 187-95.
31. Zhou Y. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects / M. Ingelman-Sund-berg, V Lauschke. - Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2017. - Vol. 102(4). - P. 688-700.
32. Связь риска возникновения острых лекарственно индуцированных экстрапирамидных расстройств при антипсихотической терапии параноидной шизофрении с полиморфизмом генов нейрометаболизма и системы детоксикации ксенобиотиков / О. Горгун [ и др.]. - Военная медицина, 2019. - Т. 1. - С. 32-40.
3 3. Possible association of polymorphism cyp2d6 *4 with frequent hospital stay of patients with schizophrenia / T. Golubeva [et al.]. - Polish Journal of Applied Sciences, 2021. -Vol. 6(2). - P. 29-33.
34. Корчагина Н. Фармакогенетический тест в практике врача-психиатра:алгоритм принятия решений и терапевтическая тактика на примере клинического случая / Э. Мазо, А. Кибитов.
- Социальная и клиническая психиатрия, 2019.
- Т. 29(2). - С. 51-7.
35. Hood L. Systems biology and p4 medicine: past, present, and future. - Rambam Maimonides Medical Journal, 2013. - Vol. 4(2). - P. e0012.
36. Метод прогноза экстрапирамидных расстройств (ЭПР) при терапии шизофрении лекарственными средствами галопери-дол (Haloperidol) и флуфеназин (Fluphenazine) по результатам генотипирования полиморфного локуса CYP2D64 системы цитохрома Р-450 / В. Объедков, О. Скугаревский, И. Голоенко. -Инструкция по применению, Минск. 2014. - 9 c.
37. Метод определения вероятности острых экстрапирамидных лекарственно-индуцированных осложнений у пациентов с параноидной шизофренией / О. Горгун [и др.]. - Инструкция по
применению, 2019. - 12 с.
38. Способ прогнозирования риска акатизии и паркинсонизма, индуцированных антипсихотической терапией шизофрении / О. Давыденко [и др.]. - Патент, 2020. - 10 с.
39. Case Report: Pharmacogenetics Applied to Precision Psychiatry Could Explain the Outcome of a Patient With a New CYP2D6 Genotype / E. Mar-cos-Vadillo [et al.]. - Frontiers in psychiatry, 2022.
- Vol. 12. - P. 830608.
40. Фармакогенетика шизофрении в реальной клинической практике: клинический случай / Р. Насырова [и др.]. - Неврология, нейропсихиа-трия, психосоматика, 2018. - T. 10(4). - C. 88-93.
41. Usefulness of Pharmacogenetic Analysis in Psychiatric Clinical Practice: A Case Report / M. Franco-Martin [et al.]. - Clinical Psychophar-macology and Neuroscience, 2018. - Vol. 16(3). -P. 349-357.
42. https://www.pharmgkb.org/chemical/ PA452233/labelAnnotation
43. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine / M. Whirl-Carrillo [et al.]. - Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 2012.
- Vol. 92(4). - P. 414-7.
44. Clinical Relevance of a 16-Gene Pharmacogenetic Panel Test for Medication Management in a Cohort of 135 Patients / D. Niedrig [et al.]. - Journal of Clinical Medicine, 2021. - Vol. 10(15). - 3200 p.
45. Turner A. J., Sangkuhl K., Whirl-Carrillo M., Agmdez J. A. G., Black J. L., Dunnenberger H. M, Ruano G., Kennedy M. A., Phillips M. S., Hachad H., Klein T. E., Gaedigk A. - Pharm-Var GeneFocus: CYP2D6 / C. Nofziger [et al.]. -Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2020. -Vol. 107(1). - P. 154-170.
46. Nebert D. Human cytochromes P450 in health and disease / Wikvall K., Miller W. - Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, 2013. - Vol. 368(1612). -P. 20120431.
47. Owen R. Cytochrome P450 2D6 / K. Sangku-hl, T. Klein, R. Altman. - Pharmacogenet Genom-ics. 2009. - Vol. 19(7). - P.559-62.
48. A Review of the Important Role of CYP2D6 in Pharmacogenomics / C. Taylor [et al.]. - Genes, 2020. - Vol. 11(11). - P. 1 295.
49. Yang Y. Sequencing the CYP2D6 gene: from variant allele discovery to clinical pharmacogenet-ic testing / M. Botton, E. Scott, S. Scott. - Pharmacogenomics, 2017. -Vol. 18(7). - P. 673-685.
50. Cacabelos R. Genomics and pharmacogenomics of schizophrenia / R. Martinez-Bou-za. - CNS Neuroscience & Therapeutics, 2011. -Vol. 17(5). - P. 541-565.
51. Кибитов, А. Фармакогенетический подход к повышению эффективности и безопасности антипсихотической фармакотерапии шизофрении / Д. Иващенко, Д. Сычев. - Современная терапия психических расстройств, 2017. - Т. 1.
- C. 2-13.
52. Интерпретация результатов фармакоге-нетического тестирования у пациентов с психическими и поведенческими расстройствами при назначении психотропных лекарственных средств: методическое пособие / Т. Докукина [и др.]. - Минск: Мисанта, 2016. - C. 54.
5 3. https://www.pharmgkb.org/guidelineAnno-tation/PA166182819
54. Курылев А. Генотипирование CYP2D6 в практике психиатрического стационара — фар-макоэкономические аспекты / Б. Андреев, А. Колбин, О. Лиманкин. - Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпиде-мология, 2018. - Т. 11(1). - С. 19-26.
55. Methodology for clinical genotyping of CYP2D6 and CYP2C19 / H. Carvalho [et al.]. -Translational Psychiatry, 2022. - Vol. 12(1). - P. 94.
56. Heim M. Genotyping of poor metabolisers of debrisoquine by allele-specific PCR amplification / U. Meyer. - Lancet, 1990. - Vol. 33б(8714).
- P. 529-32.
57. Kirchheiner J., Armstrong V. W., Luthe H., Tzvetkov M., Brockmöller J., Oellerich M. AmpliChip CYP450 GeneChip: a new gene chip that allows rapid and accurate CYP2D6 genotyping / T. Heller [et al.]. - Therapeutic Drug Monitoring, 2006. - Vol. 28(5). - P. 673-7.
58. Bank P. GenoChip CYP2D6 macroarray as a method to genotype for CYP2D6 variants: results of a validation study in a Caucasian population / J. Swen, H. Guchelaar , T. van der Straaten. - Pharmacogenomics, 2015. - Vol. 16(7). - P. 681-7.
59. Shad M. Genetic Testing for Antipsychotic Pharmacotherapy: Bench to Bedside. - Behavioral sciences (Basel, Switzerland), 2021. - Vol. 11(7).
- 97 p.
60. Encountering Pharmacogenetic Test Results in the Psychiatric Clinic / C. Bousman [et al.]. - Canadian Journal of Psychiatry, 2022. - Vol. 67(2). -P. 95-100.
61. van der Lee M. Technologies for Pharma-
cogenomics: A Review / M. Kriek, H. Guchelaar, J. Swen. - Genes (Basel), 2020. - Vol. 11(12). -1 456 p.
62. Auwerx C. From pharmacogenetics to phar-
maco-omics: Milestones and future directions / M. Sadler, A. Reymond, Z. Kutalik. - Human Genetics and Genomics Advances, 2022. - Vol. 3(2). - 100100 p.
I. M. Halayenka1, V. G. Obyedkov2, T. S. Golubeva2, T. V. Dokukina2, A. V. Hodzhaev2
RELEVANCE OF PHARMACOGENETIC TESTING IN THE ANTIPSYCHOTIC THERAPY OF SCHIZOPHRENIA
1State Scientific Institution "Institute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of Belarus" 27 Akademicheskaya St., 220072 Minsk, the Republic of Belarus e-mail: goloenkoi@tut.by 2State Institution "Republican Scientific and Practical Center for Mental Health" 152 Dolginovsky trakt, 220080 Minsk, the Republic of Belarus
A personalized approach requires taking into account the pharmacogenetic characteristics of patients to choose antipsychotic therapy. Genetic factors can play a decisive role in the success of schizophrenia therapy if there is a hereditary violation of the pharmacokinetic and pharmacodynamic processes of biotransformation and the effects of antipsychotic drugs. The CYP2D6 pharmacogen is one of the most important factors affecting the metabolic status of a patient with prolonged use of neuroleptics. According to numerous studies, in patients with slow and fast metabolism, the choice of antipsychotic therapy based on genetic tests for the CYP2D6 gene reduces the risk of side effects, withdrawal of therapy and its ineffectiveness. The introduction of pharmacogenetic testing algorithms into routine clinical practice is hampered by the limited possibilities of choosing reliable genetic markers, prompt genetic testing, and interactive transmission of results for clinical use. Convenient algorithms are needed for the interaction of geneticists and clinicians. The article considers the genetic factors of the response to antipsychotic therapy, summarizes the data presented in the literature on the use of genetic testing in the appointment of antipsychotics, indicates the existing information databases, justifies the introduction of genetic testing into the algorithm for the treatment of schizophrenia.
Keywords: pharmacogenetics, pharmacogenomics, schizophrenia, gene polymorphism, cytochrome CYP2D6, pharmacogenetic testing.
Дата поступления статьи: 05 сентября 2022 г.
