CC BY
25
УДК 615.03+612.6.05
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ГЕНОТИПИРОВАНИЯ В ПСИХИАТРИИ
Е.К. Гуревич
ФГБУ «Московский государственный медико-стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Фармакогенетическое тестирование (ФГТ) -метод выявления генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа [3]. Для достижения фармакологического эффекта важно учитывать уровень метаболизма, который является отчасти генетически детерминированным [4]. Полиморфизмы генов, например, печеночных ферментов цитохромов - основных метаболизаторов лекарственных веществ, могут влиять как на эффективность лечения, так и на развитие побочных реакций. Полиморфизмы, приводящие к изменению активности фермента, считаются клинически значимыми. Наиболее распространенные из них используются в качестве генов-маркеров. Так, для оценки уровня метаболизма антипсихотиков и антидепрессантов в качестве маркеров используют гены CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2 и другие. Схожие по клиническим проявлениям варианты CYP2D6 объединяют в группы «метаболизаторов»: функциональные (распространенные или нормальные), низкофункциональные (промежуточные) и нефункциональные (медленные), а также быстрые и ультрабыстрые метаболизаторы. Например, показано, что фенотип функционального метаболизатора, соответствующий нормальному уровню активности работы фермента, проявляется при носительстве аллельных вариантов CYP2D6*A-C и др. Полиморфный вариант аллельных генов CYP2D6*1,2 связывают с высоким уровнем биотрансформации, характеризующей быстрых метаболизаторов и т.д. [1, 6].
Принимая во внимание относительную новизну метода, а также ряд сопутствующих ограничений, в данном обзоре была поставлена цель оценить в какой степени использование ФГТ позволяет прогнозировать частоту возникновения побочных реакций и время достижения ремиссии.
Материалы и методы
Проведен систематический обзор литературы за последние 5 лет с использованием базы данных PubMed. Поиск осуществлялся по ключевым словам: pharmacogenetic, pharmacogenomics, genetic polymorphism, antidepressant, antipsychotics, gen-drug
в следующих комбинациях: genetic polimorfism and antipsychotic, pharmacogenomic and pharmacogenetics and antidepressant, antipsychotics and genetic not COVID-19, genetic polymorfism and gen-drug. Дополнительные релевантные исследования выявлены по ссылкам из этих работ. Для получения данных и анализа были отобраны исследования на английском языке на основе следующих критериев: полнотекстовые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), изучающие эффективность фарма-когенетически ориентированной терапии антидепрессантами и/или антипсихотиками; включающие взрослых участников (>18 лет) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) и/или шизофрения/ расстройства шизофренического спектра, опубликованные за последние 5 лет (на декабрь 2021 года). При наличии нескольких публикаций одних и тех же авторов, содержащих сходные результаты, предпочтение отдавалось более поздним и оригинальным исследованиям.
Критерии исключения: содержание в заголовке/ тексте упоминания COVID-19 и исследования, проводимые posthoc.
Основные оцениваемые показатели: частота возникновения побочных реакций и время достижения стойкой ремиссии.
Результаты
При систематическом поиске было найдено около 2 000 исследований. Первичный анализ найденных работ осуществлялся по названию и аннотации, после чего часть исследований были исключены, поскольку они не соответствовали заданным параметрам поиска (n«500), представляли собой нерандомизированные исследования (n=1474), posthoc и ретроспективный анализ (n=18), дубликаты (n=4). Оставшиеся четыре исследования были включены в систематический обзор.
Данные, представленные в исследованиях, противоречивы. Так, в двойном слепом, параллельном, многоцентровом, 12-ти недельном исследовании V.Perez и соавт. [10] оценивали эффективность ФГТ в назначении лекарственной терапии. Для этого 316
человек (закончили исследование 280) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) (по DSM-IV) разделили на две группы. В первую (экспериментальную) группу было включено 155 человек, которым терапия назначалась исходя из результатов фармакогенетического тестирования, то есть после определения фенотипа метаболизма. Например, если у пациента был определен диплотип CYP2D6*4/*4 (фенотип медленного метаболизатора), то антидепрессант амитриптилин выделялся желтым цветом с указанием «рассмотреть альтернативный препарат» и т.п. Вторая (контрольная) группа состояла из 161 человека, лечение которым назначалось по стандартным протоколам. Через 4, 8 и 12 недель от начала исследования проводили телефонный опрос, используя шкалу PGI-I (Patient Global Impression of Improvement - общее впечатление пациента об улучшении). Если испытуемым состояние оценивалось как «лучше» или «намного лучше» два и более раз подряд, достигнутый ответ на терапию считался устойчивым. Кроме того, через шесть и двенадцать недель проводилась оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона, содержащей 17 пунктов (HDRS-17). Число лиц, определивших свое состояние как «намного лучше» в экспериментальной группе (47,8%) было выше по сравнению с контрольной (36,1%); (р<0,05; доверительный интервал - ДИ 95%). Группа, пациентам которой терапия назначалась с использованием ФГТ, показала более значимое снижение уровня тревожности к 6-ой неделе по сравнению с контрольной. Было выявлено снижение риска возникновения побочных реакций у пациентов из экспериментальной группы, что повышало переносимость препарата и улучшало приверженность к лечению. Однако корреляции между улучшением переносимости лекарств и изменениями показателей шкалы HDRS-17 не было выявлено (r=0,18 и r=0,14 соответственно). К 12-ой неделе было показано лучшее достижение устойчивого ответа в экспериментальной группе (?) (r=0,56, p<0,0001). Однако статистически значимых различий по результатам нейропсихиатрического опросника (NPQ) и теста кодирования символов (SDC), которые могли бы свидетельствовать о более высокой эффективности лечения к 12-ой неделе наблюдения, показано не было.
В другом рандомизированном простом слепом исследовании M.Olson и соавт. [9] также оценивалось влияние ФГТ на результат лечения через 30, 60, 90 дней (4, 8 и 12 нед.). В начале исследования всем испытуемым (237 чел.) было проведено фармакогенетическое тестирование. Затем пациентов разделили на две группы: экспериментальную и контрольную. В экспериментальной группе врачам в качестве рекомендаций были предоставлены результаты ФГТ в виде протокола, в котором все основные лекарственные препараты были классифицированы на те, которые следует «использовать по назначению», и те, которые необходимо «применять
с осторожностью и/или при повышенном контроле». Контрольная группа получала лечение в соответствии с обычными стандартами лечения без учета результатов генотипирования. В общей сложности примерно 80% схем лечения пациентов экспериментальной группы были пересмотрены в соответствии с проведенным типированием. В 30-дневный срок наблюдения процент использования лекарств с пометкой «использовать с осторожностью» снизился в экспериментальной группе до 39%, в то время, как в контрольной группе он составил 53%. О множественных побочных реакциях (усталость, головокружение, тошнота) в контрольной группе сообщили 28% испытуемых, в экспериментальной - 5% (p<0,0001).
В обоих приведенных исследованиях использовались системы ПЦР в реальном времени для обнаружения копий генов CYP2D6, включая CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и другие.
В рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом исследовании H.Yu и соавт. [17] оценивали реакцию на лечение антипсихотиками у пациентов с шизофренией, определяя наиболее значимые гены-кандидаты. Испытуемых разделили на шесть групп, получающих соответственно оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, зипрасидон и антипсихотик первого поколения (галоперидол или перфеназин). Оценка состояния проводилась на 2, 4 и 6 неделях по шкале позитивных и негативных симптомов PANSS. Было показано, что полиморфизмы генов, отвечающих за метаболизм дофамина (DRD2), серото-нина (HTR2A), глутамата (GRM7), ассоциированы с ответом на лечение антипсихотиком. Например, антагонизм рецептора DRD2 является распространенным механизмом антипсихотического действия и считается необходимым для реализации антипсихотической эффективности [16]. Тем не менее в рандомизированном, простом слепом исследовании G.Jurgens и соавт. [8] не было выявлено влияния рутинного применения ФГТ на лечение антипсихоти-ками. Испытуемые распределялись по трем группам, из которых только в одной лечащий врач был ознакомлен с результатами ФГТ и рекомендациями к ним. Во второй группе эффект лечения также оценивали медсестры, используя шкалу позитивных симптомов SAPS для дополнительной информации. Контрольная группа получала терапию в соответствие со стандартами лечения. Однако разницы в продолжительности приема антипсихотических препаратов между группой, результаты тестирования которой были известны, и двумя другими, где протоколы не были предоставлены врачам, показано не было (коэффициент корреляции 1,02; ДИ 95%, 0,71-1,45).
Обсуждение
В основе ФГТ лежит понимание механизмов биотрансформации и выделение ключевых (клинически значимых) генов-маркеров. Процедура проведения теста, описанная в исследованиях,
92
Е.К. Гуревич
Название Выборка Тип исследования и методы его проведения Результаты Вывод
V.Perez и соавт. [10] Стационарные и амбулаторные пациенты с БДР по DSM-IV, >18 лет, исключались лица, получавшие хинидин, цина-калцет и/или тербинафин (ингибиторы CYP2D6); 155 человек в экспериментальной, 161 - в контрольной группах Проспективное мультицен-тровое рандомизированное двойное слепое исследование, направленное на оценку влияние фармако-генетическоготестирования на эффективность лекарственной терапии Показаны более высокое достижение устойчивого ответа (к 12-ой нед.) и более значимое снижение уровня тревожности (к 6-ой нед.) в исследуемой группе по сравнению с контрольной В группе ФГТ ниже частота возникновения побочных реакций
M.Olson и соавт. [9] Стационарные и амбулаторные пациенты с депрессией и тревожными расстройствами, >18 лет, 178 человек в экспериментальной и 59 - в контрольной группах Рандомизированное, простое слепое исследование, направленное на оценку влияния ФГТ на результат лечения Показаны снижение частоты возникновения побочных реакций и повышение переносимости терапии у пациентов в исследуемой группе по сравнению с контрольной ФГТ показало хорошие результаты в отношении развития побочных эффектов
H.Yu и соавт. [17] Стационарные и амбулаторные пациенты с шизофренией по DSM-IV, >18 лет, исключались лица, с шизоаф-фективным и бредовым расстройствами, 2 413 человек в экспериментальной и 1379 - в контрольной группах Рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, оценивающее вклад генов-маркеров на эффект лечения антипси-хотиками Определены генетические локусы, ассоциированные с ответом на антипсихотическое лечение у пациентов с шизофренией Генетические полиморфизмы, например, генов дофаминерги-ческой системы ассоциированы с эффективностью лечения антипси-хотиками
G.Jurgens и соавт. [8] Стационарные и амбулаторные пациенты с расстройствами шизофренического спектра по МКБ-10, >18 лет, 331 человек случайным образом распределены в одну из трех групп Рандомизированное, простое слепое исследование, направленное на оценку влияния рутинного применения ФГТ на лечение антипсихотиками Не выявлено влияния на эффективность и переносимость терапии антип-сихотиками в экспериментальной и контрольной группах. Не показано достоверных данных о необходимости рутинного применения фармакогенети-ческого тестирования
стандартна: для выделения ДНК использовалась венозная кровь или соскоб буккального эпителия. Персонализированное тестирование проводилось с помощью различных вариантов ПЦР, позволяющих одновременно оценивать наличие нескольких тысяч полиморфизмов аллельных генов. В исследованиях использованы такие системы, как Neuropharmagen (AB-Biotics SA, Барселона, Испания), IdgenetixPGx (AltheaDx, Сан-Диего, Калифорния), CYP test-guided.
Выявление новых клинически значимых полиморфизмов привело к созданию объемных баз данных. Чтобы воспользоваться ими, необходима грамотная интерпретация полученных результатов [2]. Для многих психотропных препаратов требуется от четырех до шести недель, а иногда и дольше, для проявления клинического эффекта [11, 14]. Дополнительное влияние могут оказывать возраст, сопутствующие заболевания, метаболические взаимодействия между лекарственными препаратами, а также экономические и другие факторы [9, 15]. Возможно различные генетические тесты могут быть полез-
ными для оценки терапевтического ответа и ремиссии [13]. Необходимо проводить дальнейшие исследования в различных клинических ситуациях. В свою очередь, информация о препаратах и их дозировках, назначенных с учетом результатов проведения ФГТ с определением генотипических особенностей, может послужить основой для создания и расширения протоколов ведения таких пациентов [7, 12].
Заключение
Фармакогенетическое тестирование показало хорошие результаты при лечении лиц с психическими расстройствами, особенно с целью прогноза развития побочных эффектов терапии у пациентов с БДР и тревожными расстройствами. Тем не менее необходимость рутинного применения фармакоге-нетического тестирования не определена. Необходимо дальнейшее расширение базы генетических «маркеров», ассоциированных с изменениями клинического ответа, а также дальнейшие исследования на более объемных выборках [5].
ЛИТЕРАТУРА
1. Засторжин М.С. Персонализация терапии аффективных расстройств у пациентов с алкогольной зависимостью на основе омиксных технологий. Москва, 2020.
2. Костюк Г.П., Захарова Н.В., Резник А.М., Суркова Е.И., Ильинский В.В. Перспективы применения фармакогенетических тестов в психиатрии и неврологии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2019. №119. С.131-135.
3. Насырова Р.Ф., Незнанова Н.Г. Клиническая фармакогенетика. Санкт-Петербург, 2019.
4. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике // Качественная клиническая практика. 2011. №1. С.3-10.
5. Bousman C., Bengesser S., Aitchison K. et al. Review and consensus on pharmacogenomic testing in psychiatry//Pharmacopsychiatry. 2021. Vol. 54(1). P.5-17.
6. Gopisankar M.G. CYP2D6 pharmacogenomics // Egyptian J. Med. Hum.Genetics. 2017. Vol. 18(4). P. 309-313.
7. Jokic M., Vandersluis S., Higgins C. et al. Multi-gene pharmacogenomictesting that includes decision-support tools to guide medication selection for major depression: A health technology assessment // Ont. Health Technol. Assess Ser. 2021. Vol.12. N.21. P. 1-214.
8. Jürgens G., Andersen S., Rasmussen H. et al. Effect of routine cytochrome p450 2d6 and 2c19 genotyping on antipsychotic drug persistence in patients with schizophrenia: a randomized clinical trial// Pharmacy Clin.Pharmacol. 2020. Vol. 12. N 3.
9. Olson M., Maciel A., Gariepy J.F. et al. Clinical impact of pharmacogenetic-guided treatment for patients exhibiting
neuropsychiatry disorders: a randomized controlled trial // Primary Care Companion for CNS Dis. 2017. Vol.19.N2.
10. Perez V., Salavert A., Espadaler J. et al. Efficacy of prospective pharmacogenetic testing in the treatment of major depressive disorder: results of a randomized, double-blind clinical trial // BMC Psychiatry. 2017. Vol. 17. N1. P.250.
11. Pouget J.G., Shams T.A., Tiwari A.K., Müller D.J. Pharmacogenetics and outcome with antipsychotic drugs // Dialog.Inclin.Neurosci. 2014. Vol.16. N4. P. 555-566.
12. Ramsey T., Griffin E., Liu Q. et al. Use of pharmacogenetic testing in routine clinical practice improves outcomes for psychiatry patients // J. Psychiatry. 2016. Vol. 19. N4. P. 377-383.
13. Rosenblat J., Lee Y., McIntyre R. The effect of pharmacogenomic testing on response and remission rates in the acute treatment of major depressive disorder: A meta-analysis // J.Affect.Dis. 2018. Vol. 241. P. 484-491.
14. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report // Am.J. Psychiatry. 2006. Vol. 163. N11. P. 1905-1917.
15. Virelli C., Mohiuddin A., Kennedy J. Barriers to clinical adoption of pharmacogenomic testing in psychiatry: a critical analysis // Transl. Psychiatr. 2021. Vol.11. N1. P. 509.
16. Yoshida K., Müller D. Pharmacogenetics of Antipsychotic Drug Treatment: Update and Clinical Implications // Molecular Neuropsychiatry. 2019. N5. P. 1-26.
17. Yu H., Yan H., Wang L. et al. Five novel loci associated with antipsychotic treatment response in patients with schizophrenia: a genome-wide association study // Lancet. Psychiatry. 2018. Vol. 5. N4. P. 327-338.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ГЕНОТИПИРОВАНИЯ В ПСИХИАТРИИ
Е.К. Гуревич
Фармакогенетическое тестирование - метод, основанный на определении генотипов, ассоциированных с определенным клиническим ответом. Цель данного систематического обзора - оценить возможность применения фармакологического генотипирования (ФГТ) для улучшения эффективности лекарственной терапии. Было показано, что применение ФГТ
уменьшает частоту возникновения побочных реакций у пациентов с БДР, депрессией и тревожными расстройствами. Тем не менее необходимость рутинного применения фармакогенетического тестирования пока не определена.
Ключевые слова: фармакогенетика, фармакогеномика, генетический полиморфизм, антидепрессант, антипсихотик, ген-лекарство.
EVALUATION OF THE EFFICACY PHARMACOGENETIC TESTINGIN PSYCHIATRY
E.K. Gurevich
Pharmacogenetic testing is a method based on the identification of genotypes associated with a particular clinical response. The purpose of this systematic review is to assess how the use of pharmacogenetic genotyping (PGT) affects the effectiveness of drug therapy. The use of FGT has been shown to reduce the incidence of adverse reactions in
patients with MDD, depression, and anxiety disorders. Nevertheless, the need for routine use of pharmacogenetic testing has not yet been determined.
Keywords: pharmacogenetics, pharmacogenomics, genetic polymorphism, antidepressant, antipsychotic, gene-drug.
Гуревич Елизавета Константиновна - студентка 6 курса лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова»; email: egurevich75@mail.ru
