CC BY
93
Актовегин в терапии больных с когнитивными нарушениями при хронической ишемии головного мозга
Л. М. Борискина
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Контакты: Лидия Михайловна Борискина boriskina.lidiya@gmail.com
Хроническая ишемия головного мозга — распространенная патология, особенно среди лиц пожилого возраста, постепенно приводящая к социальной дезадаптации и инвалидизации пациентов. В основе патогенеза этого состояния лежит дисфункция эндотелия. Восстановление его работы является главной целью терапии таких больных. Механизмы действия препарата актовегин направлены на улучшение микроциркуляции тканей за счет расширения прекапиллярной зоны — главного маркера метаболической активности микрососудистого эндотелия. Актовегин активирует анаэробный обмен и оксигена-цию в эндотелиоцитах. На фоне применения препарата отмечается достоверное улучшение когнитивных функций и психоэмоционального статуса больных. Низкая токсичность и хорошая переносимость актовегина обусловлена технологией его получения, исключающей наличие белковых компонентов в его составе.
Ключевые слова: актовегин, хроническая ишемия головного мозга, дисфункция эндотелия, когнитивные нарушения, артериальная гипертензия, фармакологическое прекондиционирование
DOI: 10.17650/2222-8721-2015-5-4-25-31
Actovegin in the treatment of patients with cognitive impairments in the chronic cerebral ischemia
L. M. Boriskina
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Bldg. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow, 119992, Russia
Chronic cerebral ischemia is a common problem especially among the elderly. It gradually leads to social disability and invalidisation of those patients. One of the possible pathogenic mechanisms of this condition is the endothelial dysfunction. Thus, the attempt to repair the latter is one of the treatment goals. It is assumed that actovegin improves tissue microcirculation by expanding precapillary zone — the main marker of the metabolic activity in the microvascular endothelium. Actovegin activates anaerobic metabolism and oxygenation in endotheliocytes. Patients, treated by actovegin, showed improvement of cognitive functions and psycho-emotional state. Due to the absence of proteins, the drug has good tolerance and low toxicity.
Key words: actovegin, chronic cerebral ischemia, endothelial dysfunction, cognitive impairments, arterial hypertension, pharmacological preconditioning
Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — состояние, при котором происходит прогрессирующее диффузное многоочаговое поражение головного мозга в результате нарушения кровоснабжения мозга, перенесенных инсультов и транзиторных ишемических атак. При этом проявление нарушений в неврологическом статусе зависит от преимущественной локализации очагов ишемии [1]. Число больных с данной патологией в России составляет не менее 700 на 100 тыс. населения [2] и продолжает неуклонно расти. Выделяют 3 стадии ХИМ по степени выраженности клинических нарушений, каждая из которых включает состояние компенсации, субкомпенсации и декомпенсации. При обследовании пациенты с I стадией заболевания предъявляют жалобы на неустойчивость, головокружение, трудность при запоминании и концентрации
внимания, головную боль и ощущение тяжести в голове. При осмотре неврологические проявления недостаточны для выделения конкретного неврологического синдрома и носят рассеянный мелкоочаговый характер. Вторая стадия включает те же жалобы, но с большей степенью выраженности, прогрессивное ухудшение состояния, нарушения при выполнении привычной профессиональной деятельности. В неврологическом статусе появляется клиника органического поражения головного мозга. При III стадии на 1-й план выступают когнитивные нарушения, в связи с чем снижается критика к своему состоянию и уменьшается число жалоб пациента. Клинически возможно выявление нескольких неврологических синдромов соответственно многоочаговому характеру поражения головного мозга [3].
ХИМ постепенно приводит к потере социальной адаптации пациента и его инвалидизации по мере про-грессирования неврологических и психических нарушений. В основе патогенеза этого заболевания лежит дисфункция эндотелия. Таким образом, главной целью терапии является восстановление его работы.
Эндотелий — выстилающий внутреннюю поверхность сосудов лимфатической и кровеносной системы, а также сердечных полостей слой плоских клеток ме-зенхимального происхождения. Опубликованы экспериментально подтвержденные данные о том, что эндотелий играет роль в поддержании гомеостаза, сохраняя динамическое равновесие нескольких разнонаправленных процессов [4—6]:
♦ сосудистого тонуса (взаимоотношение вазокон-стрикции и вазодилатации посредством суживающих и расширяющих сосуды факторов, контроль констрик-торной активности клеток гладкой мускулатуры);
♦ гомеостаза (регуляция синтеза и блокирования факторов агрегации тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, фибринолиза);
♦ механизма местного воспаления (продукция про- и противовоспалительных факторов, контроль за процессами проницаемости сосудистой стенки и адгезии лейкоцитов);
♦ изменения и построения сосудистой стенки (контроль пролиферации, роста гладкомышечных клеток и ангиогенеза).
Эндотелий осуществляет двусторонний обмен веществ между кровотоком и прилежащими тканями, выполняет рецепторную функцию: имеет окончания к цитокинам и адгезивным белкам, осуществляет экспрессию ряда соединений на плазмолемме эндотелио-цитов, обеспечивая адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов [7]. Усиление микроциркуляции увеличивает синтез монооксида азота (N0) эндо-телиоцитами, а также ряда других ферментов. Их концентрация оказывает влияние на ауторегуляцию кровотока: при увеличении тонуса артериального русла повышаются линейная скорость кровотока и синтез сосудорасширяющих ферментов, благодаря которым тонус сосудов снижается. Этот процесс, называемый эндотелийзависимой вазодилатацией, связан с продукцией эндотелиоцитами 3 основных соединений: N0, эндотелиального гиперполяризую-щего фактора (EDHF) и простациклина. Базальная секреция первого из них обеспечивает поддержание тонуса сосудов в покое [4, 6]. Ряд факторов вызывает стимулированную секрецию N0 посредством системы вторичных мессенджеров. К этим факторам относятся гипоксия, механическая деформация, напряжение сдвига, ацетилхолин, брадикинин и аденозинтрифос-форная кислота. N0 — мощный вазодилататор и в норме подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток, останавливая процессы ремоделирования сосудов [8]. Его эффект направлен на предотвращение адгезии
моноцитов и тромбоцитов, агрегации последних, защиту сосудов от патологической перестройки их стенки и последующего развития атеросклеротического процесса и атеротромбоза [6, 9—12]. Длительное влияние патологических факторов повреждает эндотелий и приводит к постепенному нарушению его функции [10, 12]. Формируется состояние «дисфункции эндотелия», когда способность эндотелиоцитов синтезировать вазодилатирующие соединения снижается, а процесс синтеза сосудосуживающих факторов остается неизменным или увеличивается. Сосудистый тонус претерпевает патологические изменения в виде нарушения общего сосудистого сопротивления и артериального давления, происходит нарушение структурности слоев сосудистой стенки и начинаются проявления атерогенеза, патологически изменяются сосудистые реакции, процессы воспаления, тромбообразования и фибринолиза [8, 13]. По мнению ряда специалистов [4, 12], дисфункция эндотелия — это недостаточная продукция N0, так как последний влияет практически на все функции эндотелиальных клеток и наиболее чувствителен к повреждению. Эндотелиальная дисфункция опосредована следующими 4 механизмами нарушений в клетках.
Дефект биодоступности N0 в результате:
♦ снижения его синтеза при дезактивации N0-синтазы;
♦ уменьшения числа рецепторов, отвечающих в норме за образование N0 (мускариновых и брадики-ниновых);
♦ преждевременного разрушения N0 до момента достижения им своей цели (последствие оксидативно-го стресса).
Чрезмерная активация ангиотензинпревращающе-го фермента на поверхности эндотелиоцитов.
Повышение синтеза сосудосуживающих веществ, включая эндотелин-1, клетками эндотелия.
Деэндотелизация интимы эндотелия и сокращение его гладкомышечных клеток в результате взаимодействия с циркулирующими веществами.
Дисфункция эндотелия — основной механизм в патогенезе факторов риска атеросклероза сосудов и артериальной гипертензии. Данные заболевания стоят в числе первых причин ХИМ.
В патогенезе ХИМ мозга играют роль изменения тонуса внутричерепных вен при наличии длительно повышенного уровня артериального давления (АД). Возникает венозный застой и происходит нарушение мозгового кровообращения. Компрессия брахиоце-фальных, позвоночных и яремных вен наблюдается у 15 % пациентов с артериальной гипертензией (АГ), регистрируется нарушение венозного оттока головного мозга у 91 % больных с АГ, из которых в 1—11 стадии уже 55 % [14, 15]. Однако благодаря мощным компенсаторным возможностям системы кровообращения головного мозга значимые нарушения оттока могут
длительно не вызывать клинической симптоматики повышения внутричерепного давления и нарушения мозговых функций [16]. В это время сосуды микроцир-куляторного русла подвергаются патологическому влиянию, что ведет за собой прогрессирование процесса.
АГ — заболевание 26,4 % (957—987 млн) взрослых жителей Земли по данным на 2002 г. и по прогнозам это число достигнет 29,2 % (1,5 млрд) к 2025 г. [17]. Головной мозг является одним из органов-мишеней при этом заболевании, ранние его проявления выражаются в снижении когнитивных функций [18]. В 73 % случаев, когда АГ длится более 5 лет, у пациентов среднего и пожилого возраста наблюдаются легкие и умеренные когнитивные расстройства [19]. Часто атеросклероз усугубляет течение АГ. Связь между ише-мической болезнью сердца и когнитивными нарушениями также отмечается в ряде работ нескольких последних лет [20—22].
Когнитивные нарушения имеют прогрессирующий характер, приводя к деменции. В отличие от легких и умеренных форм познавательных расстройств последняя влечет за собой инвалидизацию в результате социальной и бытовой дезадаптации больных [23].
Проспективное исследование 2002 г. показало, что с момента постановки диагноза умеренного когнитивного нарушения деменция развивалась в 70 % случаев за следующие 4 года, а через 5 лет у 100 % больных [24].
При наличии АГ контроль и нормализация уровня АД оказывает наилучший эффект в отношении профилактики и дальнейшего прогрессирования когнитивных нарушений [25—27]. Состояние сосудистого тонуса в микроциркуляторном русле влияет на показатели периферического сопротивления, определяя уровень АД. Таким образом, улучшение процесса микроциркуляции является обоснованной составляющей лечения АГ [28]. ХИМ при длительном течении АГ является следствием нарушения микроциркуляции в сосудах головного мозга и требует лечения ангиопро-текторами, восстановления тонуса и проницаемости. Препараты этой группы, как правило, обладают полимодальным механизмом действия [29].
В связи с этим интерес представляет препарат актовегин — высокоочищенный гемодиализат, получаемый из крови телят методом ультрафильтрации. В состав препарата входят органические низкомолекулярные соединения, что исключает развитие прион-ных болезней, например болезни Крейтцфельда-Яко-ба. Технология получения актовегина исключает наличие белковых компонентов, предупреждая антигенные и пирогенные свойства препарата. Компоненты препарата включают аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, антиоксидантные ферменты, электролиты, микроэлементы. Актовегин увеличивает
потребление кислорода и поступление глюкозы (путем активации ее транспортеров и благодаря инсулинопо-добному действию инозитолфосфоолигосахаридов) в клетки, вследствие чего усиливается энергетический метаболизм и возрастает образование аденозинтри-фосфорной кислоты. Актовегин также препятствует образованию свободных радикалов и блокирует процессы апоптоза, тем самым защищая клетки, особенно нейроны, от гибели в условиях гипоксии и ишемии. Помимо этого актовегин улучшает микроциркуляцию в тканях, положительно воздействуя на эндотелий сосудов. Хорошо также известны ранозаживляющие и репаративные эффекты актовегина [30—33].
Важным является тот факт, что актовегин улучшает аэробный энергообмен и оксигенацию в ми-кроциркуляторном русле. При этом дополнительно активируются анаэробная продукция энергии эндо-телиоцитами, высвобождение ими мощных вазодила-таторов — простациклина и N0, улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивление. Такой энергообмен при периферических артериальных расстройствах обеспечивает метаболизм тканей в условиях временного стресса и гипоксии. Повышение утилизации глюкозы и кислорода тканями сопряжено с изменениями функционального состояния артериол и посткапиллярных венул, а также с изменением параметров гемодинамики на этом уровне [33]. Прека-пиллярные артериолы не имеют в стенке эластических волокон, количество гладкомышечных клеток в них минимально, а соседние миоциты, спирально обвивающие эндотелиальную трубку, располагаются на значительном расстоянии друг от друга [34]. Поэтому на протяжении прекапиллярных артериол есть участки, где сосудистая стенка имеет исключительно эндо-телиальную составляющую с наружной базальной мембраной, что позволяет их сопоставлять с венозными сосудами. На центральную гемодинамику, в частности на венозную систему, влияет функциональное состояние микроциркуляторного русла. Состояние формирующих тонус факторов коррелирует с уровнем АД. Со снижением тонуса прекапиллярных артериол достоверно связано снижение диастолического АД (р < 0,03) и среднего АД (р < 0,04). О метаболической активности микрососудистого эндотелия и степени гидратации интерстициального пространства свидетельствует уменьшение размера перикапиллярной зоны. Ее увеличение отражает рост гидратации интер-стиция вследствие реабсорбции или преобладания фильтрации в процессе функционирования фильтра-ционно-реабсорбционного механизма обмена веществ, характерных для пациентов с АГ [35]. Связь увеличения перикапиллярной зоны со скрытой задержкой жидкости в тканях показана в работах Е. КашБЬсИеуа и соавт. [36] и Ю.И. Гурфинкель и соавт. [37]. Повышенная гидратация интерстиция негативно сказывается на поступлении питания и метаболизме
за счет увеличения расстояния между кровеносным руслом и клетками ткани. Поэтому оценить показатели как фильтрационно-реабсорбционного механизма обмена веществ, так и тканевого метаболизма возможно по размеру перикапиллярной зоны. Результаты исследования капиллярного русла у больных с АГ продемонстрировали достоверное уменьшение размера перикапиллярной зоны в группе актовегина, что свидетельствует об уменьшении степени гидратации интерстициального пространства. Уменьшение перикапиллярной зоны на фоне применения актове-гина подтверждает преобладание реабсорбционных процессов в механизме обмена. Помимо этого было показано, что актовегин достоверно увеличивает количество функционирующих капилляров в состоянии покоя, т. е. происходит уменьшение элементов функциональной рарефикации [38]. Разрежение капиллярного русла кожи у больных АГ отмечается во многих исследованиях и рассматривается как один из возможных патогенетических механизмов развития данного заболевания [39].
Не менее важной причиной в развитии как хронических, так и острых форм нарушения мозгового кровообращения является атеросклеротическое поражение прецеребральных артерий [40]. Длительный окклюзионно-стенотический процесс приводит к нарушению поддержания тонуса сосудов головного мозга и неизбежным нарушениям параметров ауторе-гуляции. Оперативные попытки устранить гемодина-мически значимый стеноз как на сосудах головного мозга, так и на артериях других органов могут самостоятельно привести к нестабильности перфузионного давления. Нарушения возникают в момент операции и послеоперационно, приводя к риску возникновения нарушений мозгового кровообращения. Срыв ауторе-гуляции мозгового кровообращения, в норме поддерживающего минимальный уровень отклонений гемо-динамического и биохимического гомеостаза при различных состояниях, лежит в основе нарушения мозгового кровотока [41]. Также повреждение клеток головного мозга при каротидной эндартерэктомии или стентировании сонных артерий является следствием реперфузионного синдрома, возникающего во всех органах и тканях во время восстановления артериального кровотока. Его особенность в данном случае заключается в ограниченном пространстве полости черепа и неизбежно возникающем отеке головного мозга после восстановления тока крови. В результате реперфузионный процесс может привести к ишемическим и геморрагическим очагам в веществе головного мозга. Наиболее активно с этим процессом научились бороться в кардиохирургии, где в предоперационном периоде проводится подготовка кардио-миоцитов к восстановлению кровотока — преконди-ционирование [42]. С.Е. Миггу и соавт. (1986) выполняли ишемическое прекондиционирование пе-
режатием коронарных артерий, добившись увеличения устойчивости кардиомиоцитов к последующей гипоксии [43]. В 2003 г. был изложен вариант применения такого прекондиционирования в клинической практике [44], а в 2010—2012 гг. предложены способы лекарственного воздействия (аденозин, никорандил), способного вызывать схожие эндогенные эффекты [45, 46]. Временное пережатие артерий головного мозга в процессе механического ишемического преконди-ционирования перед хирургическим лечением сосудисто-мозговой недостаточности — трудновыполнимый процесс. Также стоит уделить особое внимание защите нейронов от гипоксии и повышению их устойчивости к действию атомарного кислорода при восстановлении артериального кровотока во время реперфузии. В этом случае применение неишемического прекон-диционирования более оправдано, так как устойчивость нервных клеток при нем повышается в результате влияния агентов неишемической природы, таких как фармакологические индукторы с нейропротектив-ными свойствами.
Получен опыт фармакологического прекондици-онирования препаратом актовегин у больных при хирургическом лечении гемодинамически значимых стенозов прецеребральных сосудов [47]. В исследовании приняли участие 80 пациентов с гемодинамически значимым односторонним и двусторонним поражением сонных артерий, находящихся на лечении в хирургическом стационаре. Половина пациентов была прооперирована сразу, другая часть — после фармакологического прекондиционирования актовегином в дозе 1200 мг/сут в течение 1,5 мес. По результатам хирургического лечения показано, что предоперационная подготовка увеличивает перфузию головного мозга, определяемую при однотонной эмиссионной компьютерной томографии, и значительно улучшает прогноз операции. Оценку когнитивного состояния проводили в группах через 7 сут и 6 мес после операции. Улучшение когнитивных функций в группе применения актовегина коррелировало с меньшим количеством у этих пациентов мультифокальных асимптомных ишемических очагов в головном мозге после оперативного вмешательства.
Обширен клинический опыт применения актове-гина у пациентов с когнитивными нарушениями в результате ХИМ. Так, в исследованиях В. Ба1е1и и соавт. и Ы.У. БетШзсИ и соавт. было выявлено, что статистически достоверное улучшение памяти, внимания и мышления отмечалось уже через 2 нед начала терапии препаратом. Положительная динамика в состоянии когнитивных функций проявляется клинически и по данным нейропсихологического тестирования, отмечены нормализация электроэнцефалограммы и увеличение амплитуды вызванного когнитивного потенциала Р300, причем даже однократное применение актовегина приводило к улучшению электрофи-
зиологических показателей функции головного мозга [48, 49].
Опыт российских исследователей подтверждает эффективность актовегина у пациентов с хронической ишемией мозга и сосудистыми умеренными когнитивными расстройствами. Препарат позитивно влиял не только на показатели памяти и внимания, но также улучшал психоэмоциональный статус пациентов — уменьшалась выраженность депрессивных, астенических симптомов, улучшались сон и общее самочувствие [50—52]. В ряде зарубежных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований показана эффективность препарата при парентеральном и перо-ральном приеме у пожилых пациентов с признаками легкой и умеренной деменции различного происхождения: отмечено достоверное улучшение когнитивных функций и общего самочувствия пациентов при оценке по короткому синдромальному тесту и шкале общего клинического впечатления, а также гериатрической шкале клинической оценки Сандоз. Следует отметить, что эффективность препарата возрастает при увеличении времени курса инфузионной терапии; парентеральное введение приводит к более выраженному и более быстро наступающему улучшению состояния больных с когнитивными нарушениями, поэтому рекомендуется начинать лечение с инфузионной терапии
препаратом, а затем переходить на пероральный прием £э [53-55].
Представляет большой интерес возможность ис- о пользования актовегина с учетом его влияния на утилизацию глюкозы у больных сахарным диабетом 2-го типа с диабетической энцефалопатией при лечении когнитивных нарушений. В ходе исследования 60 больным сахарным диабетом 2-го типа с когнитивными нарушениями различной степени выраженности внутривенное введение в дозе 400 мг в течение 3 нед привело к улучшению суммы баллов по шкале ММБЕ (25,50 ± 2,52 балла до лечения и 26,47 ± 2,50 балла после лечения, р < 0,05), причем в наибольшей степени улучшалась память [56].
Важно отметить низкую токсичность и хорошую переносимость актовегина. Среди выявленных противопоказаний возможно только проявление гиперчувствительности. Применение препарата рекомендовано в дозе 200 мг 2-3 раза в сутки внутрь в течение 3-6 мес. Курс приема актовегина можно повторять дважды в год. При возможности использования препарата в ходе стационарного лечения рекомендован парентеральный способ введения. Клинически значимый эффект проявляется после 3-4 нед применения, поэтому целесообразно назначение актовегина на период от 1 до 3 мес.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Федин А.И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. М.: ООО «АСТ 345». 2014. 128 с. [Fedin A.I. Selected lectures on the outpatient neurology. Moscow: "AST 345". 2014. 128 p. [In Russ.)].
2. Суслина З.А., Румянцева С.А. Нейроме-таболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие. М.: ВУНМЦМЗ РФ, 2005. 30 с. [Suslina Z.A., Rumyantseva S.A. Neurometabolic therapy of the chronic brain ischemia. Resource book. Moscow: VUNMCMZ RF, 2005. 30 p.
[In Russ.)].
3. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного
и спинного мозга. М.: Медицина, 1976. 284 с. [Scmidt E.V., Lunev D.K., Vereshchagin N.V. Vascular diseases of brain and spine. Moscow: Mеditsina, 1976. 284 p. [In Russ.)].
4. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики
и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Международный медицинский журнал 2001;(3):202-8. [Buvaltsev V.I. Endothelium dysfunction as a new concept for the prophylactics and treatment of cardiovascular diseases. Mеzhdunarodniy meditsinkiy zhurnal = International Medical Journar 2001;(3):202-8. [In Russ.)].
5. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста. Клиническая геронтология 2003;(1):23-8. [Storozhakov G.I., Vereshchagina G.S., Malysheva N.V. Endothelial dysfunction at arterial hypertension of elderly patients. Clinicheskaya gerontologiya = Clinical gerontology 2003;(1):23-8. [In Russ.)].
6. Esper R.J., Nordaby R.A., Vilarino J.O. et al. Endothelial dysfunction:
a comprehensive appraisal. Cardiovasc Diabetol 2006;5(4):1-18.
7. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis Cardiovasc J Afr 2012;23(4):222-31.
8. Chhabra N. Endothelial dysfunction -
a predictor of atherosclerosis. Internet J Med Update 2009;4(1):33-41.
9. Бувальцев В.И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2003. 222 с. [Buvaltsev V.I. Vasodilating function
of the endothelium and possible ways of its correction at patients with arterial hypertension. Thesis ... of doctor of medical sciences. Moscow, 2003. 222 p. [In Russ.)].
10. Новикова Н.А. Дисфункция эндотелия - новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Врач 2005;(8):51-3. [Novikova N.A. Endothelium dysfunction -new target of the medicamental influence
at cardiovascular diseases. Vrach = Physician 2005;(8):51-3. [In Russ.)].
11. Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation 2003;108: 2054-9.
12. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004;109(1):27-33.
13. Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. Руководство по атеросклерозу и ишемиче-ской болезни сердца. М.: Медиа Медика, 2007. 736 с. [Chazov E.I., Kukharchuk V.V., Boytsov S.A. Manual on atherosclerosis
and ischemic heart disease. Moscow: Mеdia Medika, 2007. 736 p. [In Russ.)].
14. Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Мищенко В.Н. Терапевтические возможности лечения церебральных венозных нарушений. Международный неврологический журнал 2011;(1):39. [Mishtchenko T.S., Zdesenko I.V., Mishschenko V.N. Therapeutic capabilities of the treatment of cerebral venous
q diseases. Mezhdunarodniy nevrologicheskiy ^ zhurnal = International Neurologic Journal S> 2011;1:39. [In Russ.)]. i— 15. Савельева Л.А., Тулупов А.А. Особенности венозного оттока от головного мозга по данным магнитно-резонансной ангиографии. Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина 2009;7(1):36—40. [Savel'eva L.A., Tulupov А.А. Peculiarities of the venous drainage from the brain according to the magnetic resonance angiogram data. Vestnik Novosibirskogo gosudarstvennogo universiteta. Seria: Biologia, klinicheskaya meditsina = Herald of the Novosibirsk State University. Series: Biology, Clinical Medicine) 2009;7(1):36—40. [In Russ.)].
16. Свистов Д.В. Патология синусов
и вен твердой мозговой оболочки. Здоров'я Украши 2004;(9):3. [Svistov D.V. Pathology of sinuses and veins of the scleromeninx. Health of Ukraine 2004;(9):3. [In Ukr.)].
17. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;365:217-23.
18. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации РМОАГ. Кардиологический вестник 2015;(1):5—30. [Diagnostics and treatment of the arterial hypertension. RMOAG. Cardiologicheskiy vestnik = Cardiology Herald 2015;(1):5—30. [In Russ.)].
19. Старчина Ю.А., Парфенов В.А. Память и другие когнитивные функции у больных с артериальной гипертензией. Клиническая геронтология 2004;(8):33—9. [Starchina Yu.A., Parfenov V.A. Memory
and other cognitive functions at patients with arterial hypertension. Clinicheskaya gerontologiya = Clinical Gerontology 2004;(8):33—9. [In Russ.)].
20. Lima L.M., Carvalho M., Ferreira C.N. et al. Atheromatosis extent in coronary artery disease is not correlated with apolipoprotein-E polymorphism and its plasma levels, but associated with cognitive decline.
Curr Alzheimer Res 2010;7(6):556—63.
21. Dregan A., Stewart R., Gulliford M.C. Cardiovascular risk factors and cognitive decline in adults aged 50 and over:
a population-based cohort study. Age Ageing 2013;42(3):338—45.
22. Ancelin M.L., Ripoche E., Dupuy A.M. et al. Genderspecific associations between lipids and cognitive decline in the elderly.
Eur Neuropsychopharmacol 2014;24(7):1056—66.
23. Henderson A.S. Dementia. Geneva: World Health Organization, 1994.
24. Larrieu S., Letteneur L., Orgogozo J.M.
et al. Incidence and outcome of mild cognetive impairment in a populationbased prospective cohort. Neurology 2002;59(10): 1594—9.
25. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia in randomised doubleblind placebo-controlled. Systolic
Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial.
Lancet 1998;352(9137):
1247—351.
26. Trenkwalder P. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE) — recent analyses. J Hypertens Suppl 2006;24(1):107—14.
27. Левин О.С. Когнитивные нарушения в практике терапевта: заболевания сердечно-сосудистой системы. Consilium Medicum 2009;11(2):55—61. [Levin O.S. Cognitive disorders in the general physician's practice: cardiovascular diseases. Consilium Medicum 2009;11(2):55—61. [In Russ.)].
28. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Microcirculacion in hypertension. A new target for treatment? Circulation 2001;104(6):735—40.
29. Путилина М.В. Алгоритм диагностики и терапии хронических форм нарушений венозного кровообращения. Лечащий врач 2015;(6):66—72. [Putilina M.V. Algorithm
of the diagnostics and therapy of chronic forms of the venous circulation diseases. Lechashchiy vrach = Assistant physician 2015;(6):66—72. [In Russ.)].
30. Machicao F., Muresanu D.F., Hundsberger H. et al. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects
of Actovegin's mode of action. J Neurol Sci 2012;322(1):222—7.
31. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on primary rat neurons in vitro. Neuromolecular Med 2011;13(4):266—74.
32. Юринская М.М., Винокуров М.Г, Грачев С.В., Асташкин Е.И. Актовегин снижает апоптоз клеток нейробластомы SK-N-SH, индуцированный пероксидом водорода, в результате ингибирования p38MAPKHPI-3K. Доклады Академии наук 2014;456(5):618—21. [Yurinskaya М.М., Vinokurov M.G., Grachev S.V., Astashkin E.I. The Actovegin decreases the apoptosis
of SK-N-SH neuroblastoma cells, induced by hydrogen peroxide as a result of inhibition of p38MAPK and PI-3K. Doklady Akademii Nauk = Reports of the Academy of Science. 2014:456(5);618—21. [In Russ.)].
33. Fedorovich A.A. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions
of microvascular endothelium in human skin. Microvasc Res 2012;84:86—93.
34. Hayward C.S., Kraidly M, Webb CM, Collins P. Assessment of endothelial function using peripheral waveform analysis. J Am Coll Cardiol 2002;40:521—8.
35. Antonios T.F., Singer D.R., Markandu N.D. et al. Rarefaction of skin capillaries
in borderline essential hypertension suggests an early structural abnormality. Hypertension 1999;34(4Pt1):655—8.
36. Kanishcheva E., Fedorovich A., Loukianov M., Boytsov S. Capillary nail bed parameters in hypertensives and normotensives in age group of 60—80 years. J Hypertens
2010;28. Issue p e182. doi: 10.1097/01. hjh.0000378763.47218.0d.
37. Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Острожинский В.А. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции
и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. Функциональная диагностика 2010;(2):18—25. [Gurfinkel Yu.I., Маkeeva O.V., Ostrozhinskiy VA. Peculiarities of the microcirculation, endothelial function and the pulse wave propagation velocity at patients with initial stages of the arterial hypertension. Funktsionalnaya diagnostika = Functional Diagnosis 2010;(2):18—25. [In Russ.)].
38. Федорович А.А., Соболева Г.Н. Коррекция когнитивных нарушений Актовегином у больных артериальной гипертензией
и ишемической болезнью сердца. Эффективная фармакотерапия 2015;(23):42—51. [Fedorovich А.А., Soboleva G.N. Correction of cognitive disorders with Actovegin at patients with arterial hypertension and ischemic heart disease. Effektivnaya farmakoterapiya = Effective Pharmacotherapy 2015;(23):42—51. [In Russ.)].
39. Cheng C., Dascalakis C., Falkner B. Capillary rarefaction in treated and untreated hypertensive subjects. Ther Adv Cardiovasc Dis 2008;2(2):79—88.
doi: 10.1177/1753944708089696.
40. Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга. М., 2009. [Suslina Z.A., Varakin Yu.Ya., Vereshtchagin N.V. Brain vascular diseases. Moscow, 2009. [In Russ.)].
41. Bakker S.L. de LeeuwF.E., de Groot J.C. et al. Cerebral vasomotor reactivity
and cerebral white matter lesions
in the elderly. Neurology 1999;52:578—83.
42. Лупанов В.П., Максименко А.В. Про-тективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда. Кардио-васкулярная терапия и профилактика 2011;10(1):111—9. [Lupanov V.P., Maksimenko A.V. Protective ischemia
in cardiology. Forms of the myocardium conditioning. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prophylactics 2011;10(1):111—9. [In Russ.)].
43. Murry C.E., Jenning R.D., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay
of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986;74(5):1122—36.
44. Yellon D.M., Alkhulaifi A.M., Pugsley W.B. Preconditioning the human myocardium. Lancet 1993;342:276—77.
45. Heidland U.E., Haintzen M.P., Michel C.J., Strauer B.E. Effect of adjunctive intracoronary adenosine on myocardial ischemia, hemodynamic function and left ventricular performance during percutaneous transluminal coronary angioplasty: clinical access
to ischemic preconditioning? Coron Artery Dis 2000;11(5):421—8.
46. Leerar M.A., Stoddard M., Ahmed M. Preconditioning of human myocardium
with adenosine during angioplasty. Circulation 1997;95:2500-7.
47. Кузнецов М.Р., Каралкин А.В., Федин А.И. и др. Возможности фармакологического прекондиционирования при хирургическом лечении гемодинамически значимых стенозов сонных артерий. Фарматека 2015;(7):37-44. [Kuzentsov M.R., KaraLkin A.V., Fedin A.I. et al. Possibilities
of the pharmacologic pre-conditioning at the surgical treatment of the hemodynamically significant stenosis of carotid arteries. Farmateka = Pharmatec 2015;(7):37-44. [In Russ.)].
48. Saletu B., Gmnberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2-week infusions with the hemoderivativeActovegin: double-blind, placebo-controlled trials. Neuropsyhobiology 1990-1991;24(3):135-48.
49. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment. Neurophychobiol 1990/1991;24:49-56.
50. Михайлова Н.М., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. Эффективность лечения
актовегином больных пожилого возраста с синдромом мягкого когнитивного снижения сосудистого генеза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2013;(7):69-76. [Mikhaylova N.M., Seleznyova N.D., Kalyn Ya.B. et al. Efficiency of the treatment with actovegin of elderly patients with the syndrome of soft cognitive decrease of the vascular genesis. Zhurnal nevrologii i psykhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Neurology and Psychiatry Journal 2013;(7):69-76. [In Russ.)].
51. Захаров В.В., Соснина В.Б. Применение антигипоксантов в лечении когнитивных нарушений у больных с сахарным диабетом. Неврологический журнал 2008;(5):39-43. [Zakharov V.V., Sosnina V.B. Application of antihypoxants in the treatment of cognitive disorders at patients with diabetes mellitus. Nevrologicheskiy zhurnal = Neurologic Journal 2008;(5):39-43.
[In Russ.)].
52. Остроумова О.Д., Галеева Н.Ю., Первичко Е.И. Коррекция когнитивных нарушений Актовегином у больных гипертонической болезнью. Больница - все для ЛПУ. Медицинский алфавит 2012;(4): 3-6. [Оstroumova О.D., Galeeva N.Yu., Pervichko E.I. Correction of cognitive disorders with Actovegin and patients with hypertension disease. Hospital - everything
for medical treatment facilities. Meditsinskiy alfavit = Medical Alphabet 2012;(4):3-6. [In Russ.)].
53. Oswald W.D., Steger W., Oswald B., Kuntz G. Die Verbesserung fluider Kognitiver Leistungen als Indikator fur die klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz. Eine placebokontrollierte DoppelblindStudie mit Actovegin. Z Gerontopsychol-Psychiatr 1991;4:209-20.
54. Kanowski S., Kinzler E., Lehmann E.
et al. Confirmed clinical efficacy of Actovegin in elderly patients with organic brain syndrome. Pharmacopsychiatry 1995;28: 125-33.
55. Herrmann W.M., Bohn-OlszewskyW.J., Kuntz G. Actovegin infusion treatment
in patients with primarily degenerative dementia of the Alzheimer type and multi-infarct dementia. Zeitschrift für Geriatrie 1992;5:46-55.
56. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., Строков К.И. и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии Актовегином. Русский медицинский журнал 2006;(9):698-703. [Strokov I.A., Mоrgoeva F.E., Strokov K.I. et al. Therapeutic correction of the diabetic polyneuropathy and encephalopathy with Actovegin. Russkiy meditsinskiy zhurnal = Russian Medical Journal 2006;(9): 698-703. [In Russ.)].
