CC BY
41
АКТИВАЦИЯ ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ ПРИ ОСТРОЙ СМЕРТЕЛЬНОЙ КРОВОПОТЕРЕ И ПОВРЕЖДЕНИЕ СЕРДЦА
В. Т. Долгих, Ф. И. Разгонов, Л. Г. Шикунова*
Омская государственная медицинская академия (кафедра патофизиологии, кафедра военной и экстремальной медицины) * ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, Москва
Acute Fatal Hemorrhage-Induced Activation of Lipid Peroxidation Processes
and Cardiac Lesion
V. T. Dolgikh, F. I. Razgonov, L. G. Shikunova*
Department of Pathophysiology; Department of Military and Emergency Medicine, Omsk State Medical Academy * Research Institute of General Reanimatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
В эксперименте на белых крысах-самцах, перенесших 4-минутную клиническую смерть от острой кровопотери, изучена динамика процессов липопероксидации в сердечной мышце. Выявлено чередование периодов значительного усиления (90 минута, 3—6 часов, 1—3 и 14-е сутки) и снижения (7, 21 и 30-е сутки) интенсивности процессов липопероксидации и соответствующих изменений в содержании гидроперекисей липидов и оснований Шиффа. Активация процессов липопероксидации осуществляется в условиях дефицита биоантиоксидантов и ингибирования ферментов, осуществляющих антирадикальную и антиперекисную защиту кардиомиоцитов. Ключевые слова: острая смертельная кровопотеря, реанимация, сердце, перекисное окисление липидов.
The time course of changes in myocardial lipid peroxidation processes was studied in an experiment on albino male rats that had experienced 4-minute clinical death. There was an alternation of periods of a significant increase (minute 90, hours 3—6, and days 1—3 and 14) and a decrease (days 7, 21, and 30) in the rate of lipoprotein processes and corresponding changes in the content of lipid hydroperoxides and Schiff's bases. Activation of lipid peroxidation processes occurred with deficiency of bioantioxidants and with inhibition of enzymes that made antiradical and antiperoxide protection of cardiomyocytes. Key words: acute fatal hemorrhage, resuscitation, heart, lipid peroxidation.
Нарушения биоэнергетики сердца, обусловленные гипоксией, возникающей во время умирания и клинической смерти, и последующая рециркуляция и реоксигенация, а также высокий уровень катехоламинов в крови, некомпенсированный метаболический ацидоз могут существенно интенсифицировать процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в постреанимационном периоде, что, в конечном итоге, приводит к массивному образованию свободных радикалов и токсических перекисных соединений [1].
Большинство радикалов, образующихся в сердечной мышце, можно разделить на первичные (супероксид, семихиноны), вторичные (гидро-ксил, липидные радикалы) и третичные (радикалы антиоксидантов). Первичные радикалы выполняют полезные для организма функции [2]. Вместе с тем, из первичных радикалов (например, из супероксидного радикала), а также в результате других реакций, в миокарде могут образоваться весьма активные молекулярные соединения: перекись водорода, гипохлорит и гидроперекиси липи-дов (ГП). Под влиянием ионов переменной ва-
лентности, особенно Fe2+, из этих соединений образуются вторичные радикалы: гидроксильный радикал и радикалы липидов, оказывающих разрушающее действие на клеточные структуры [3].
Перекисное окисление липидов играет исключительную роль в клеточной патологии, в том числе и в повреждении сердца [4]. Реакции цепного окисления липидов протекают в несколько стадий, получивших название «инициирование», «продолжение», «разветвление» и «обрыв» цепи. Инициирование цепной реакции начинается с внедрения свободного радикала (чаще всего гидроксильного радикала) в липид-ный слой мембраны кардиомиоцита и его химического взаимодействия с полиненасыщенными жирными кислотами, входящими в состав биологической мембраны [3]. При этом образуются ли-пидные радикалы, которые вступают в реакцию с растворенным в среде молекулярным кислородом, образуя при этом новый свободный радикал — радикал липоперекиси. Этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гидроперекиси и нового радикала [2].
Чередование этих реакций представляет собой цепную реакцию пероксидации липидов, которую значительно ускоряют Бе2+ [5]. В этом случае происходит разветвление цепей вследствие взаимодействия Бе2+ с ГП. Образующиеся липид-ные радикалы инициируют новые цепи окисления липидов и т. д. [1].
В мембранах кардиомиоцитов цепи окисления могут состоять из десяти и более звеньев, однако, в конце концов, цепь обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами, ионами металлов переменной валентности или друг с другом [4].
Усиленное образование свободных радикалов в сердечной мышце, которое иногда называют оксидативным стрессом, и связанное с этим усиление процессов пероксидации липидов, сопровождается нарушениями свойств биологических мембран и функционирования кардиомиоцитов [6]. Можно выделить три прямых неблагоприятных следствия активации процессов ПОЛ:
1. Окисление БИ-групп мембранных белков, что может привести к неферментативной реакции БИ-групп со свободными радикалами липидов. Образующиеся при этом сульфгидрильные радикалы могут взаимодействовать с образованием дисульфидов, либо окисляться кислородом с образованием производных сульфоновой кислоты. В частности, инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоло-вые группы, в первую очередь, Са2+-АТФаза [7], приводит к замедлению откачивания Са2+ из кар-диомиоцитов и, наоборот, к входу Са2+ в кардиоми-оцит, увеличению внутриклеточной концентрации Са2+ и повреждению клетки [8]. Более того, окисление БИ-групп мембранных белков обусловливает появление дефектов в липидном слое мембран кардиомиоцитов и митохондрий. Под влиянием разности электрических потенциалов на мембранах, через такие дефекты в кардиомиоцит входят ионы натрия, а в митохондрии — ионы калия и кальция [9]. В итоге увеличивается осмотическое давление внутри клеток и митохондрий и происходит их набухание, что приводит к еще большему повреждению мембран [4].
2. Продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного слоя, особенно для Н+ и Са2+, что приводит к потере митохондриями миокарда способности осуществлять синтез АТФ, и кардиомиоцит оказывается в условиях энергетического голода. Одновременно в цитоплазму входят Са2+, которые повреждают клеточные структуры.
3. Усиление процессов липопероксидации уменьшает стабильность липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембраны кардиомиоцита собственным мембранным потенциалом. Электрический пробой обуслов-
ливает полную потерю мембраной ее барьерных функций [10].
Кардиомиоциты стараются избавиться от супероксидных радикалов, для чего они выбрасывают ферменты, называемые супероксиддисмутазами (СОД). СОД катализирует реакцию взаимодействия (дисмутации) двух супероксидных радикалов с образованием перекиси водорода и молекулярного кислорода (эта полезная реакция для организма). Судьба образовавшейся перекиси водорода может быть различной:
- во-первых, она может быть использована фагоцитами при участии миелопероксидазы для синтеза гипохлорита (С1О-), обладающего выраженным бактерицидным действием (это защитная реакция для организма);
- во-вторых, перекись водорода может диффундировать в клетки и разрушаться там катала-зой и глутатионпероксидазой (это тоже защитная реакция);
- в-третьих, в присутствии Бе2+ перекись водорода разрушается с образованием чрезвычайно химически активного гидроксильного радикала (это повреждающая реакция).
Гидроксильный радикал может разрушать практически любую встретившуюся ему молекулу, поэтому его называют радикалом-разрушителем, радикалом-убийцей [1, 2]. Гидроксильный радикал, действуя на БИ-группы, гистидиновые и другие аминокислотные остатки белков, вызывает их денатурацию и инактивирует ферменты [8]. В нуклеиновых кислотах кардиомиоцитов гидроксиль-ный радикал разрушает углеводные мостики между нуклеотидами и, таким образом, разрывает цепи ДНК и РНК, вследствие чего происходят мутации и гибель клеток [11].
Внедряясь в липидный слой клеточных мембран, гидроксильный радикал запускает реакции цепного окисления липидов, что приводит к повреждению мембран, нарушению их функции и гибели клеток [3, 5]. Гидроксильные радикалы могут образовываться также при взаимодействии Бе2+ с гипохлоритом и также оказывать повреждающее действие на сердечную мышцу. В этой связи представляет интерес изучить интенсивность процессов ПОЛ и мощность антиоксидантной системы миокарда во время клинической смерти, вызванной острой кровопотерей, и в постреанимационном периоде.
Материалы и методы
Эксперименты выполнены на беспородных крысах-самцах массой 180—210 г, наркотизированных нембуталом (25 мг/кг). Исследования проведены с соблюдением принципов гуманного отношения к животным. Содержание животных, использование наркоза и умерщвление животных проводилось в соответствии с приказом Минвуза СССР № 48 от 23.01.1985 г. 12 животных составили контрольную группу, 169 перенесли 4-минутную клиническую смерть от острой кровопотери. Для оценки интенсив-
Влияние острой смертельной кровопотери на интенсивность процессов ПОЛ в сердце в восстановительном периоде после оживления (М±т)
Этапы эксперимента Серии опытов ГП ОШ АОАЛ СОД Каталаза
(ммоль/кг) (106 ед./кг) (ммоль/кг) (103 ед./ч^кг) (104ед./ч^кг)
Контроль (п=12) 1,56±0,06 3,43±0,18 11,1±0,66 205±12 516±36
Клиническая смерть (»=11) 2,99±0,26* 5,47±0,56* 5,6±0,29* 95±12* 117±14*
Постреанимационный период
5 мин (»=11) 2,47±0,21* 6,67±0,41* 4,3±0,24* 145±9* 292±24*
15 мин (п=15) 2,71±0,28* 7,35±0,41* 4,0±0,26* 213±21 215±24*
30 мин I (п=13) 2,48±18* 3,95±0,34 2,3±0,14* 174±10* 398±39*
II (п=5) 3,86±0,19*Л 12,04±1,62*Л 1,8±0,11*Л 77±6*л 290±24*л
1,5 ч I (п=9) 2,57±0,19* 5,25±0,61* 2,8±0,24* 157±11* 420±39
II (п=5) 3,69±0,24*Л 11,13±1,15*Л 2,0±0,12*л 91±7*л 283±33*л
3 ч I (п=9) 2,77±0,28* 4,10±0,31 4,8±0,33* 271±20* 403±41
П(и=5) 4,81±0,43*Л 7,41±0,85*Л 3,1±0,20*л 75±10*л 325±26*
6 ч I(п=12) 3,23±0,16* 6,10±0,20* 5,1±0,43* 228±13 477±46
II (п=5) 5,02±0,39*Л 8,79±0,68*Л 3,5±0,32*л 92±7*л 293±21*Л
1 сут I(п=12) 2,44±0,15* 3,49±0,38 6,4±0,40* 197±11 615±56
II (п=5) 3,96±0,59*Л 8,13±0,80*Л 3,0±0,16*л 103±9*л 441±47Л
3 сут I (п=10) 2,60±0,13* 4,17±0,54 7,5±0,48* 189±11 560±57
II (п=6) 4,01±0,29*Л 9,20±1,02*Л 3,8±0,24*л 123±10*л 261±19*л
7 сут I (п=9) 2,13±0,06* 3,96±0,23 6,4±0,55* 144±8* 428±39
II (п=4) 3,85±0,31*Л 7,98±0,63*л 4,0±0,33*л 129±8* 227±18*Л
14 сут I (п=10) 2,88±0,16* 4,39±0,29* 12,2±0,74 160±12* 352±33*
II (п=4) 4,24±0,27*Л 13,37±1,12*л 7,6±0,45*л 116±7*Л 228±18*Л
21 сут (п=10) 2,10±0,17* 3,80±0,41 14,6±1,10* 412±27* 489±41
30 сут (п=10) 1,77±0,18 3,71±0,48 13,3±0,48 270±21* 654±49
Примечание. * — р<0,05 по сравнению с контролем; ' (II) течением постреанимационного периода.
- р<0,05 между подгруппой с благоприятным (I) и неблагоприятным
ности процессов ПОЛ во время клинической смерти и в различные сроки после оживления в условиях искусственной вентиляции легких после торакотомии забирали металлическими щипцами, охлажденными в жидком азоте, сердце, гомогенизировали его. В гомогенате определяли содержание ГП, оснований Шиф-фа (ОШ), антиокислительную активность липидов (АОАЛ), активность СОД, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионре-дуктазы ранее использованными методами [12]. Результаты обработаны статистически [13]. Поскольку показатели отвечали нормальному распределению, то были использованы критерии параметрической статистики: средняя арифметическая (М), ее стандартная ошибка (±т). Оценку достоверности различий сравниваемых показателей проводили с использованием £-кри-терия Стьюдента. Минимальный уровень достоверности верифицировали при £><0,05.
Результаты и обсуждение
Как следует из таблицы, сердечной мышце присуща низкая, но вполне определенная интенсивность процессов ПОЛ. Благодаря стационарному уровню протекания процессов липоперокси-дации, поддерживаемых активными формами кислорода, образующимися в тканях в результате нормального функционирования окислительно-восстановительных ферментов [5], в сердце осуществляется физиологическая репарация клеточных мембран, регуляция ионного транспорта, биосинтез простагландинов и тромбоксанов [3, 14]. Стационарный уровень протекания процессов ПОЛ и накопление продуктов липоперокси-дации в миокарде сдерживается достаточно высокой активностью антиоксидантных ферментов и АОАЛ, определяющей запасы биоантиоксидантов в сердечной мышце [3].
Острая кровопотеря способствует значительному накоплению в сердце ГП и ОШ уже к концу клинической смерти (см. таблицу), когда полностью прекращается кровообращение и окси-генация. Возникающая при этом тяжелая гипоксия организма в целом и сердца, в частности, ин-гибирует дыхательную цепь митохондрий, что закономерно приводит к восстановлению НАД и НАДН, высвобождению ферритина и Бе2+ из мембран и попаданию их в цитозол, а также неполному восстановлению растворенного в липидном матриксе мембран кардиомиоцитов молекулярного кислорода, что сопряжено с образованием активных форм кислорода: супероксидных анион-радикалов, перекиси водорода и гидроксильных радикалов [4, 5, 15].
В условиях гипоксии дыхательная цепь кар-диомиоцитов, в частности, цитохромоксидаза, начинает генерировать активные формы кислорода [16], в том числе гидроксильные радикалы, которые оказывают разрушающее действие на сарко-плазматический ретикулум путем быстрой активации процессов липопероксидации и разрушения БИ-групп белков [8]. Кроме того, повышенное образование радикалов кислорода обусловливает острое нарушение функций эндотелия [17], сопровождается ультраструктурными изменениями клеток сосудистого эндотелия [9], оказывает про-тромботическое действие [18].
Усиление липопероксидации и избыточное накопление продуктов ПОЛ в миокарде во время клинической смерти связано, во-первых, с ингиби-
рованием ферментной системы антиоксидантной защиты, ключевым компонентом которой является СОД [3]. Активность этого фермента, обезвреживающего супероксидные анион-радикалы путем их дисмутации и превращения в менее реакционно способные молекулы перекиси водорода и трип-летного кислорода, снижается более чем в 2 раза, а каталазы, разрушающей перекись водорода, — в 4,5 раза. Активность глутатионпероксидазы, разрушающей перекисную группировку без образования свободнорадикальных продуктов и, тем самым, исключающей возможность окислительного повреждения клеточных компонентов при распаде перекиси водорода, уменьшается в 1,5 раза [6]. Активность глутатионредуктазы — фермента, регулирующего уровень антиоксидантов, — снижена в 1,7 раза.
Во-вторых, усилению процессов ПОЛ способствует двукратное снижение АОАЛ, отражающей запасы антиоксидантов в миокарде, которые, взаимодействуя с образовавшимися радикалами, замедляют или обрывают цепной свободноради-кальный процесс [4].
В-третьих, накопление в миокарде продуктов ПОЛ в известной степени обусловлено изменением структурного фактора или так называемого «структурного» антиоксиданта [14], характеризующегося строго определенным размещением в мембране составляющих ее элементов, предохраняющим липидный компонент мембраны от радикальной атаки [8]. Этому также способствует развившаяся при гипоксии деэнергизация митохондрий, сопровождающаяся выбросом в цитоплазму Са2+, активацией этими ионами фосфолипа-зы А2, разрушающей фосфолипидную основу мембран кардиомиоцитов [19]. Это закономерно сопровождается, как нами было установлено ранее, снижением содержания в миокарде как общего содержания фосфолипидов, так и их фракций: кар-диолипина, фосфатидилэтаноламина, фосфати-дилсерина и фосфатидилхолина и увеличением содержания лизофосфатидилхолина [6]. Лизофос-фатидилхолин начинает повреждать кардиомиоци-ты за счет увеличения внутриклеточной концентрации Са2+ и неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), особенно арахидоновой [20].
В-четвертых, активации процессов ПОЛ в сердечной мышце способствует возросший на уровень НЭЖК [6] за счет, по-видимому, ингибирования в условиях гипоксии в-окисления жирных кислот и высвобождения их при разрушении фосфолипидов биомембран. Полиненасыщенные жирные кислоты оказывают существенное влияние на саркоплазма-тический ретикулум: они снижают темп захвата саркоплазматическим ретикулумом Са2+ и ингиби-руют механизм его высвобождения, что снижает частоту волн выделения Са2+ [21].
В первые минуты после оживления вследствие восстановления коронарного кровотока в сер-
дечной мышце несколько уменьшается (на 17%) содержание ГП, что, очевидно, связано с вымыванием их в сосудистое русло. Продолжают усиленно расходоваться антиоксиданты — АОАЛ снижается еще на 11,7%. Заблокированные во время клинической смерти антиоксидантные ферменты несколько повышают свою активность.
Через 15 мин после реанимации отмечается дальнейшее увеличение содержания ГП и ОШ. Ре-оксигенация после глубокой гипоксии, вызванной острым обескровливанием организма, повышает количество кислорода, растворенного в липидном матриксе митохондрий миокарда и, тем самым, увеличивает вероятность реакции молекулярного кислорода с восстановленными переносчиками дыхательной цепи [5]. В итоге, отмечается еще большее усиление образования свободных радикалов с дальнейшим вовлечением фосфолипидов мембран в цепные свободнорадикальные реакции на фоне пониженной активности антиоксидантных ферментов и уменьшенных запасов биоантиоксидантов [3, 4].
По времени это совпадает с началом снижения сократительной функции миокарда и формированием синдрома низкого сердечного выброса [6] и может быть связано с повреждением ферментных систем транспорта Са2+ и митохондрий продуктами ПОЛ. Ферментные системы транспорта Са2+ в мембранных структурах сердца обладают исключительно высокой чувствительностью к продуктам ПОЛ: незначительное накопление продуктов ПОЛ в саркоплазматическом ретику-луме и сарколемме кардиомиоцита приводит к выраженному ингибированию Са2+-транспортиру-ющей способности, обусловленному разобщением гидролиза АТФ с транспортом Са2+ [22]. В покоящихся кардиомиоцитах концентрация Са2+ в суб-сарколеммальных и центральных митохондриях в расчете на сухую массу составляет 535 и 513 мкмоль/кг, соответственно. После сокращения покоившихся клеток концентрация Са2+ в субсар-колеммальных митохондриях увеличивается до 1300 мкмоль/кг, а в центральных митохондриях уменьшается до 227 мкмоль/кг [23].
В условиях патологии эти константы существенно изменяются, происходит аккумуляция Са2+ в митохондриях, что оказывает существенное влияние на пространственно-временную динамику сигнальной Са2+-системы в клетке. Дисфункция митохондрий приводит к необратимым процессам некроза и апоптоза в кардиомиоците [24]. Продолжают разрушаться фосфолипиды: содержание фосфатидилхолина уменьшается на 12,3%, фосфа-тидилсерина на 20,0% и кардиолипина на 12,3%, а содержание лизофосфатидилхолина возрастает на 48,4% [6], что увеличивает проницаемость мембран кардиомиоцитов [25], снижает скорость транспорта в митохондрии пирувата и его окисление [26].
С 30-й мин по интенсивности протекания процессов ПОЛ в сердце отчетливо выявляются 2 подгруппы: примерно в 2/3 случаев отмечается умеренная активация процессов ПОЛ и умеренное накопление продуктов липопероксидации, а в 1/3 случаев наблюдается выраженная активация процессов ПОЛ и значительное накопление в миокарде ГП и ОШ.
Для постреанимационного периода характерно чередование периодов значительного усиления (90 мин, 3—6 ч, 1—3 и 14-е сут) и снижения (7, 21, 30-е сут) интенсивности процессов липопероксидации и соответствующих изменений в содержании продуктов ПОЛ, общего содержания фосфолипидов и их фракций.
АОАЛ, косвенно отражающая содержание биоантиоксидантов в сердечной мышце [4], достигает минимальных значений в обеих подгруппах животных в первые 90 мин после оживления. Позднее на фоне повышения активности антиокси-дантных ферментов, особенно у животных с благоприятным течением постреанимационного периода, АОАЛ постепенно увеличивается и через 2—3 недели свидетельствует об относительной насыщенности миокарда антиоксидантами: соответственно, 110 и 131% от контрольного уровня АО-АЛ. Активность антиоксидантных ферментов
Литература
1. Yamamoto M. R. Tanpakashitsu kakusa koko. Protein, Nucl. Acid and Enzyme 1999; 44 (8): 1253—1258.
2. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах. Соросовский образовательный журн. 2000; 6 (12): 12—19.
3. Traber M. G. Cellular and molecular mechanisms of oxidants and antioxidants. Miner. and Electrolyte Metab. 1997; 23 (3—6): 135—139.
4. Ланкин В. З., Тихадзе А. К., Беленков Ю. Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2000; 40 (7): 48—61.
5. Khajuria A. Lipid peroxidation. Enerymans Sci. 1997; 32 (3): 109—113.
6. Долгих В. Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере. Бюл. СО РАМН 2001; (1): 73—81.
7. Владимиров Ю. А. Кальциевые насосы живой клетки. Соросовский образовательный журн. 1998; 4 (3): 20—27.
8. Morris T. E, Sulakhe P. Sarcoplasmic reticulum Ca2+-pump dysfunction in rat cardiomyocytes briefly exposed to hydroxyl radicals. Free Radic. Biol. and Med. 1977; 22 (1—2): 37—47.
9. SkepperJ. N, Pierson R. N., Young V. K. et al. Cytochemical demonstration of sites of hydrogen peroxide generation and increased vascular permeability in isolated pig hearts after ischemia and reperfusion. Microsc. Res. and Techn. 1998; 42 (5): 369—385.
10. Владимиров Ю. А., Азизова О. А., Деев А. И. и др. Свободные радикалы в живых системах. В кн.: Итоги науки и техники. Биофизика. М.; 1992. 3—250.
11. Владимиров Ю. А. Биологические мембраны и незапрограммиро-ванная смерть клетки. Соросовский образовательный журн. 2000; 6 (9): 2—9.
12. Долгих В. Т. Использование индерала для уменьшения постреанимационных повреждений сердца. Бюл. СО РАМН 2005; 118 (4): 107—111.
13. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1998.
14. Козлов Ю. П. Свободнорадикальное окисление липидов в биомембранах в норме и патологии. В кн. : Биоантиокислители. М.: Наука; 1975. 5—14.
15. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука; 1972.
миокарда также длительное время остается сниженной, особенно при неблагоприятном течении постреанимационного периода.
Чрезмерная и длительная активация процессов ПОЛ становится одной из причин констрик-ции мелких коронарных сосудов и микротромбоза, выявленных нами в первые часы после оживления [27]. Микротромбозы возникают вследствие повреждения перекисными соединениями липидов эндотелия, агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов к поврежденному эндотелию коронарных сосудов [28], что, в конечном итоге, приводит к нарушению коронарной микроциркуляции и формированию феномена «no-reflow».
Нормализация процессов ПОЛ не наступает даже через месяц после оживления, хотя через 3 недели достоверной разницы между одноименными показателями в подгруппах нет. Достаточно высокая интенсивность процессов ПОЛ на протяжении второй-третьей недели сопряжена, по-видимому, с интенсивно протекающими репаративными процессами в миокарде [4]. В этой связи представляется патогенетически обоснованным включение в комплексную терапию больных, перенесших терминальное состояние, препаратов, обладающих ан-тиоксидантной активностью и ограничивающих интенсивность свободнорадикальных процессов.
16. Borovsky V, Herman M, Dunphy G. et al. CO2 asphyxia increases plas-manorepinephrine in rats sympatic nerves. Amer. J. Physiol. 1998; 274 (1): R19—R22.
17. Rooijakkers G. M, Stroes E. S. G., van Fassen E. E. et al. Acute endothe-lial dysfunction dy increased oxygen radical formation due to intravenous iron suppletion. Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30 (Suppl. 1): 23.
18. Ambrosio G, Tritto I, Golino P. Reactive oxygen metabolites and arterial thrombosis. Cardiov. Rev. 1997; 34 (3): 445—452.
19. Ilion J. -P., Thollon C, Villeneuve N, Vilaine J. -P. Desordres cardiaques induits par la carence en oxygene et par le stress oxydant. Analogies et differences. C. R. Seances Soc. Biol. 1998; 192 (3): 569.
20. Chen M, Xiao Ch. Y, Hashizume H., Abiko Y. Phospholipase A2 is not responsible for lysophosphatidylcholine-induced damage in cardiomy-ocytes. Amer. J. Physiol. 1998; 275 (5): H1782—H1787.
21. Negretti N, Perez M. R, Walker D, ONeill S. C. Inhibition of sarcoplas-mic reticulum function by poly-unsaturated fatty acids in infact, isolated myocytes from rat ventricular muscle. J. Physiol. 2000; 523 (2): 367—375.
22. Lee A. G, EastJ. M. The effects of phospholipid structure on function of a calcium pump. Biochem. Trans. 1998; 26 (3): 359—364.
23. Gallitelli M. F, Rudolf F, Isenberg G. et al. Sodium and calcium concentration in subsarcolemmal and central mitichondria of stimulated ventricular myocytes. J. Physiol. Proc. 1999; 521 (6): 5—7.
24. Duchen M. R. Contributions of mitochondria to animal physiology: From homeostatic sensor to calcium signalling and cell death. J. Physiol. Proc. 1999; 516 (1): 1—17.
25. Colles S. M, Chisolm G. M. Lysophosphatidilcholine-induced cellular injury in cultured fibroblasts involves oxidative events. J. Lipid Res. 2000; 41 (8): 1188—1198.
26. Paradies G., Petroul G., Gadaleta M. et al. The effect of aging acetyl-L-carnitine on the pyruvate transport and oxidation in rat heart mitochondria. FEBS Lett. 1999; 454 (3): 207—209.
27. Долгих В. Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере. Омск; 2002.
28. Долгих В. Т., Разгонов Ф. И., Шикунова Л. Г. Нарушение коагуляци-онных свойств крови в раннем постреанимационном периоде и их профилактика. Анестезиология и реаниматология 2004; (6): 35—40.
Поступила 19.04.06
