CC BY
145
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
METABOLIC DISORDERS IN CRITICAL STATES
Долгих В.Т. Ларин А.И. Пилипчук И.А.
Омская государственная медицинская академия, Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 1,
г. Омск, Россия
Dolgih V.T. Larin A.I. Pilipchuck I.A.
Omsk State Medical Academy,
City clinical
emergency hospital № 1,
Omsk, Russia
В последние годы, как в России, так и за рубежом, большое внимание уделяется изучению механизмов формирования критических состояний, получено много интересных данных о природе критических состояний -тех состояний, при которых возникает необходимость коррекции функций или даже замены их в общей системе интенсивного лечения. При таких критических состояниях, как перитонит, политравма, сепсис, панкреоне-кроз, шоки различной этиологии наблюдается обширный комплекс патологических синдромов, которые, если их не корригировать, в конечном итоге приводят к летальному исходу. К числу таких синдромов относится нарушение обмена веществ, а ведущими патогенетическими факторами являются гипоксия, возникающая вследствие дыхательной недостаточности, гипоэргоз, эндотоксемия, метаболический ацидоз, чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов, выраженные нарушения в системе гемостаза.
Ключевые слова: метаболические нарушения, критические состояния, патогенетические факторы.
During the last years both in Russia and abroad much attention is given to studying the critical state formation mechanisms. There is much interesting information about nature of critical states - those conditions during which necessity of correction of functions or even their replacement in overall system of intensive care take place. In such critical conditions as peritonitis, polytrauma, sepsis, pancre-atolysis, different etiology shocks, one can observe the wide range of pathologic syndromes, which, if are not corrected, finally result in fatality. These syndromes include metabolic disorder, and leading pathogenic factors are hypoxia by the reason of respiratory failure, hypoergosis, endotoxemia, metabolic acidosis, excessive activation of lipid peroxidation processes, pronounced disorders in hemostasis system.
Key words: metabolic disorders, critical conditions, pathogenetic factors.
В последние годы, как в России, так и за рубежом, большое внимание уделяется изучению механизмов формирования критических состояний, получено много интересных данных о природе критических состояний — тех состояний, при которых возникает необходимость коррекции функций или даже замены их в общей системе интенсивного лечения [10, 34, 36]. При таких критических состояниях, как перитонит, политравма, сепсис, панкреонекроз, шоки различной этиологии, наблюдается обширный комплекс патологических синдромов, которые, если их не корригировать, в конечном итоге приводят к летальному исходу [14, 17, 19, 26]. К числу таких синдромов относится нарушение обмена веществ, а ведущими патогенетическими факторами являются гипоксия, возникающая вследствие дыхательной недостаточности, гипоэргоз, эндо-токсемия, метаболический ацидоз, чрезмерная активация процессов перекисного окисления липидов,
выраженные нарушения в системе гемостаза [1, 12, 24].
При критических состояниях нарушаются все виды обмена веществ, но раньше всего страдает углеводный обмен, как наиболее мобильный [3]. У каждого второго пациента, находящегося в критическом состоянии, выявляется гипергликемия, которую именуют «стрес-сорной гипергликемией» и считают одним из проявлений гиперметаболического синдрома, характерного для критических состояний [9]. Она обусловлена активацией гли-когенолиза и усилением глюконео-генеза, т.е. образованием углеводов из продуктов расщепления жиров и белков. Пусковыми факторами гипергликемии являются, во-первых, активация симпатико-адреналовой системы с выбросом в сосудистое русло из мозгового вещества надпочечников адреналина, активирующего фосфорилазу (расщепляющую гликоген до глюкозы в печени и скелетных мышцах), липазы и фосфолипазы, во-вторых, сниже-
ние секреции инсулина и повышение резистентности гепатоцитов, адипозоцитов и скелетной мускулатуры к инсулину и, в-третьих, повышение секреции таких контрин-сулярных гормонов, как глюкагон, соматотропин, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны и АКТГ [15, 29]. И в этом — большой биологический смысл, поскольку нужно сохранить кору головного мозга, которая в качестве источника энергии использует в основном глюкозу.
Однако, запасы углеводов невелики — их хватает всего лишь на 6 часов, если не пополнять, а жиров — на 40 суток [5]. В этой связи при критических состояниях обычно происходит перестройка энергетического метаболизма с углеводного на жировой. Выброс в сосудистое русло большого количества гормонов активирует липолитиче-ские ферменты, усиливается гидролиз триглицеридов, а в сыворотке крови повышается содержание неэстерифицированных жирных кислот — биоэнергетических суб-
стратов [20]. Однако для их полного окисления в клетке должно быть достаточное количество глюкозы («жиры сгорают в пламени углеводов») и кислорода для того, чтобы р-окисление заканчивалось образованием углекислого газа и воды. В действительности окисление жирных кислот тормозится дефицитом глюкозы и кислорода и останавливается на стадии образования кетоновых: ацетона, ацето-уксусной и р-оксимасляной кислот. Это чревато развитием гиперкето-немии, кетонурии и кетоза в целом, чрезмерной активацией липоперок-сидации с характерным ингибиро-ванием большинства ферментов и развитием генерализованной мем-бранодеструкции, что выражается гиперферментемией — выходом ферментов из различных ультраструктур клетки [6, 15].
Поскольку в сыворотке крови увеличивается содержание ката-болических гормонов и, особенно, глюкокортикоидов, призванных повышать неспецифическую резистентность организма, стимулировать процессы глюконеогенеза, повышать артериальное давление за счет вазоконстрикторного эффекта, уменьшать экстравазацию благодаря наработке макрокортина (ингибитора фосфолипазы А2, разрушающей мембранные фосфоли-пиды и повышающей сосудистою проницаемость), то усиливается катаболизм белков, нарастает ами-ноацидемия [16, 25]. Аминокислоты, подвергаясь дезаминированию, начинают использоваться клетками не как пластический материал, а как энергетический субстрат. Все это приводит к пластической недостаточности, снижению иммуноре-активности организма вследствие дефицита аминокислот, использующихся для синтеза иммуноглобулинов и факторов неспецифической резистентности [6].
Уменьшение доставки кислорода к клетке при критических состояниях приводит к ряду регуляторных функционально-метаболических изменений, среди которых нарушения митохондриальных ферментных ансамблей играют исключительно важную роль и которые приводят к подавлению аэробного синтеза энергии [11]. Именно эти процессы
лежат в основе тканевой гипоксии при критических состояниях [28]. Подавление основного НАД-зави-симого пути окисления субстратов в дыхательной цепи митохондрий активирует альтернативные метаболические потоки, выполняющие функцию срочных регуляторно-компенсаторных механизмов. Это позволяет сохранить поступление восстановленных эквивалентов на цитохромный участок дыхательной цепи, благодаря чему поддерживается функция митохондриальных ферментных комплексов и сохраняется синтез АТФ.
Особая роль в этом процессе принадлежит сукцинатоксидазно-му пути окисления, активация которого препятствует снижению на ранней стадии гипоксии внутриклеточного уровня АТФ и который может рассматриваться как главный механизм срочной адаптации клетки к дефициту кислорода при критических состояниях [7]. Следствием уменьшения обеспечения тканей и органов кислородом при критических состояниях является дисфункция митохондрий. Это выражается в последовательных фазных изменениях активности митохондриальных ферментов, что приводит к подавлению аэробного синтеза энергии, энергозависимых функций и метаболизма клеток. В литературе это именуется биоэнергетической гипоксией [11].
При этом, в условиях снижения доставки кислорода к клеткам, дыхательная цепь вовлекается в процесс как единая функционально-метаболическая система, выполняя тем самым роль и регулятора, и модулятора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды к митохондриям. Именно этот механизм может играть роль внутриклеточной триг-герной системы, сигнализирующей об изменениях содержания кислорода во внеклеточной среде и запускающий каскад функционально-метаболических внутриклеточных реакций, отражающий ответ организма на дефицит кислорода на системном уровне [11].
Поскольку митохондрии имеются практически во всех клетках организма, исключая эритроциты, а организация энергосинтезирующих
процессов в них построена по одному принципу, то биоэнергетические нарушения при гипоксии в разных тканях и органах развиваются по сходному механизму, хотя имеются тканеспецифические и индивидуальные различия, определяющие чувствительность органа к дефициту кислорода [16]. Вместе с тем, клетки различных органов и тканей отличаются набором характерных для них специфических энергопотребляющих процессов: в нейронах — это электрогенная функция, в миоцитах и кардиомиоцитах — сократительная; в печени — синтетические энергозависимые процессы; в почках — секреторная функция и т.д. [11]. В силу этого один и тот же механизм нарушения энергетического обмена в разных клетках приводит к подавлению чрезвычайно широкого спектра энергозависимых функций, которые определяют полиорганную недостаточность и мультифункциональные повреждения при гипоксии.
Митохондриальная дисфункция лежит в основе любой формы гипоксии и является молекулярным механизмом, определяющим энергетические нарушения в условиях ограничения доставки кислорода к клетке. Таким образом, реакция организма на дефицит кислорода является отражением сниженного полифункционального ответа клетки, координированного нейрогу-моральными механизмами, где в общей иерархии внутриклеточных процессов энергетический обмен выполняет триггерную роль, а нарушения функции митохондриаль-ных ферментных комплексов являются базисным механизмом любой формы гипоксии [27].
Разобщение окисления с фосфо-рилированием может быть следствием не только гипоксии, но и активации белков несопряжения жирными кислотами [32], стимуляцией их синтеза катехоламинами и тиреоидными гормонами. Белки несопряжения (иСР1, иСРЗ, иС-Р4) усиливают утечку протонов через внутриклеточную мембрану митохондрий и, таким образом, могут разобщать окисление с фосфорили-рованием.
Снижение рО2 в артериальной крови и клетках различных орга-
нов приводит к резкому ограничению транспорта электронов по дыхательной цепи и снижению сопряженного с ним ресинтеза АТФ. В результате этого окислительно-восстановительный потенциал клетки сдвигается к более восстановленному состоянию из-за увеличения отношения НАД/НАДН. В клетке происходит значительное снижение содержания АТФ и кре-атинфосфата и накопление АДФ, АМФ и неорганического фосфата. Эти начальные нарушения энергетического обмена активируют анаэробный гликолиз и нарастание содержания лактата в органах и тканях, повышают скорость гликолиза и гликогенолиза, что связано с активацией фосфорилазы в условиях гипоксии. Снижение концентрации АТФ и КФ и увеличение продуктов распада адениннуклео-тидов активируют фосфофрукто-киназу, усиливающую анаэробный гликолиз. Все эти механизмы обеспечивают быструю активацию гликолиза и существенное увеличение концентрации лактата в клетке и сыворотке крови. Однако использовать избыток лактата в качестве выраженности гипоксии не совсем корректно. Избыток лактата не является следствием обязательной гипоксии. Он часто вызван общей метаболической реакцией в ответ на активацию симпатической нервной системы, может быть индуцирован гипергликемией, нарушением утилизации лактата в печени, легких и других тканях, при усиленной мышечной работе, лихорадке, ги-перкортицизме и т.д. [13] Таким образом, в каскаде метаболических нарушений при гипоксии дизрегу-ляция в системе аденнуклеотидов играет ведущую роль.
Нарушения биоэнергетики, обусловленные гипоксией, высокий уровень катехоламинов в крови и метаболический ацидоз могут существенно интенсифицировать процессы перекисного окисления липидов в критических состояниях, что в конечном итоге приводит к массивному образованию свободных радикалов и токсичных пере-кисных соединений. Из первичных радикалов (например, супероксид) в результате различных реакций могут образовываться весьма ак-
тивные молекулярные соединения: перекись водорода, гипохлорит, гидроперекиси липидов, перокси-нитрит [2].
В условиях нормальной оксигена-ции в клетках и тканях регистрируется низкая, но вполне определенная интенсивность процессов ПОЛ. Благодаря стационарному уровню протекания процессов ПОЛ, поддерживаемых активными формами кислорода, образующимися в тканях в результате функционирования окислительно-восстановительных ферментов, в организме осуществляется физиологическая репарация клеточных мембран и регуляция ионного транспорта, биосинтеза гормонов, простаглан-дина Е1, тромбоксанов, передача нервного импульса, регуляция процесса размножения клеток и т.д. [35].
Стационарный уровень протекания процессов ПОЛ и накопление продуктов липопероксидации сдерживается достаточно высокой активностью антиоксидантных ферментов и антиокислительной активностью липидов, определяющей запасы антиоксидантов в организме. Гипоксия, возникающая при критических состояниях, инги-бирует дыхательную цепь митохондрий. Это закономерно приводит к восстановлению НАД в НАДН, высвобождению ферритина и Fe2+ из мембран и попаданию их в цитозол, а также неполному восстановлению растворенного в липидном матрик-се мембран молекулярного кислорода, что сопряжено сообразова-нием активных форм кислорода: супероксидных анион-радикалов, перекиси водорода, гидроксильных радикалов.
В условиях гипоксии дыхательная цепь митохондрий, в частности, цитохромоксидаза начинает генерировать активные формы кислорода [23]. Гидроксильные радикалы оказывают разрушающее действие на клеточные мембраны путем быстрой активации процессов липопероксидации и разрушения SH-групп белков. Кроме того, повышенное образование радикалов кислорода обуславливает острое нарушение функций эндотелия, сопровождается ультраструктурными изменениями клеток сосудистого
эндотелия, оказывает протромбо-тическое действие [18].
Усиление липопероксидации и избыточное накопление продуктов ПОЛ в органах и тканях при критических состояниях связано, во-первых, с ингибированием ферментной системы антиоксидантной защиты [35], во-вторых, снижением АОА липидов, отражающей запасы антиоксидантов в организме, которые, как известно, взаимодействуя с образовавшимися радикалами, замедляют или обрывают цепной свободнорадикальный процесс [8]. В-третьих, накопление продуктов ПОЛ в известной степени обусловлено изменением структурного фактора или, так называемого, «структурного» антиокси-данта, характеризующегося строго определенным размещением в мембране составляющих ее элементов, предохраняющим липидный компонент мембраны от радикальной атаки. Этому также способствует развившаяся при гипоксии деэнер-гизация митохондрий, сопровождающаяся выбросом в цитоплазму ионов Са, активацией этими ионами фосфолипазы А2, разрушающей фосфолипидную основу мембран и способствующей образованию лизофосфолипидов [4]. В-четвертых, активации процессов ПОЛ способствует возросший уровень свободных жирных кислот за счет ингибирования в условиях гипоксии р-окисления жирных кислот и высвобождения их при разрушении фосфолипидов биомембран. В пятых, накопление при гипоксии восстановленных переносчиков электронов (НАДН, ФАДН, НАДФН), окисление которых при улучшении оксигенации сопровождается образованием супероксидных радикалов [30]. В-шестых, глубокий распад АТФ при гипоксии до ксан-тина при участии ксантиноксидазы вызывает повышенное образование супероксидных радикалов.
Под влиянием ионов переменной валентности, особенно Fe2+, ги-дроксильный радикал и радикалы липидов оказывают разрушающее действие на клеточные структуры, что может иметь следующие неблагоприятные последствия [33]: 1. Окисление SH-групп мембранных белков, что может привести
к неферментативной реакции SH-групп со свободными радикалами липидов. Образующиеся при этом сульфгидрильные радикалы могут взаимодействовать с образованием дисульфидов, либо окисляться кислородом с образованием производных суль-фоновой кислоты. В частности, инактивация ион-транспортных ферментов, в активный центр которых входят тиоловые группы (Ш-К-АТФаза, Са-АТФаза), нарушает трансмембранный перенос ионов натрия, калия, особенно кальция (последствия избытка Са в клетке). Более того, окисление SH-групп мембранных белков обуславливает появление дефектов в липидном слое мембран, в том числе мембран митохондрий. Под влиянием разности потенциалов на мембранах через такие дефекты в клетку входят ионы натрия, а в митохондрии — ионы калия и кальция. В итоге внутри клеток и митохондрий увеличивается осмотическое давление и происходит их набухание, что приводит к еще большему повреждению мембран [8].
2. Продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя, особенно для ионов водорода и кальция, что приводит к потере митохондриями способности осуществлять синтез АТФ, и клетка оказывается в условиях энергетического голода [4].
3.Усиление процессов липоперок-сидации уменьшает стабильность липидного слоя, что может привести к электрическому пробою мембран возбудимых клеток (кардиомиоцитов, нейронов и т.д.) собственным мембранным потенциалом [2]. Электрический пробой обуславливает полную потерю мембраной ее барьерных функций.
4.Увеличение жесткости липидной фазы мембран из-за дефицита в ней фосфолипидов, что ограничивает конформационную подвижность полипептидной цепи и обуславливает ингибирование функциональной активности мембранолокализованных фер-
ментов, рецепторов и белков, окружающих каналы. 5.Формирование окисленными фосфолипидами кластеров и новых каналов ионной проницаемости, в том числе для Са, а также образование межмолекулярных сшивок при взаимодействии диальдегидов со свободными аминогруппами мембранных белков, что приводит к инактивации мембранолокализованных белков [35].
Чрезмерная активация процессов ПОЛ становится одной из причин констрикции микрососудов и микротромбоза. Микротромбы возникают вследствие повреждения перекисными соединениями липи-дов эндотелия, агрегации тромбоцитов и адгезии лейкоцитов к поврежденному эндотелию сосудов, что, в конечном итоге, приводит к нарушению микроциркуляции и формированию феномена «по-ге-flow» [18].
Кроме продуктов ПОЛ, детерген-топодобное действие на клеточные мембраны оказывают свободные жирные кислоты (СЖК). В основе их повреждающего действия лежит амфифильная природа и способность включаться в липидный бис-лой мембран, повреждать их и, тем самым, способствовать накоплению Са2+ в клетке [30]. Избыток СЖК усугубляет нарушения энергетического обмена вследствие их инги-бирующего действия на АТФ-АДФ-транслоказу (основной фермент креатинкиназного челночного механизма, за счет которого осуществляется поставка АТФ из митохондрий к различным ее потребителям в пределах клетки) и угнетает окислительное фосфорилирование в митохондриях. Кроме того, высокие концентрации СЖК в плазме крови уменьшают гликолитический пул АТФ, используемый, например, в сердце мембранными системами для сопряжения возбуждения с сокращением и расслаблением, способствует нарушению проводимости и появлению эктопических очагов электрической активности, что, в конечном итоге, может привести даже к фибрилляции сердца [22].
Гипоксия, возникающая в критическом состоянии организма,
вызывает длительную активацию симпатико-адреналовой системы и гиперкатехоламинемию. Повреждающий эффект катехоламинов реализуется через избыточную стимуляцию р-адренорецепторов, локализованных на цитоплазма-тической мембране клетки, активацию аденилатциклазной системы и повышение уровня цАМФ — внутриклеточного передатчика действия катехоламинов. Повышение концентрации цАМФ обуславливает активацию цАМФ-за-висимых протеинкиназ, липаз и фосфолипаз, что сопровождается повышением концентрации СЖК (эндогенный субстрат липоперок-сидации) в крови и различных органах, гидролизом мембранных фосфолипидов и образованием ли-зофосфолипидов [21, 31]. Кроме того, при высоких концентрациях в крови катехоламинов они подвергаются хиноидному окислению, а продукты хиноидного окисления катехоламинов обладают способностью снижать АД, замедлять сердечный ритм и амплитуду сердечных сокращений, оказывать ингибирующее действие на №-К-АТФазу, моноаминооксидазу, сукцинатдегидрогеназу, цитохром-с-оксидазу [4].
Аккумуляция Са2+ в клетке представляет собой общее конечное звено патогенетической цепи гипоксических и ишемических повреждений клетки при критических состояниях. Избыток Са в цитоплазме активирует многие, в том числе нежелательные, метаболические процессы в клетке, обуславливает поглощение и накопление Са2+ в митохондриях, что способствует разобщению окисления с фосфорилированием и дефициту АТФ. При увеличении содержания Са в цитоплазме происходит активация Са-зависимых фосфолипаз А2 и С, что обуславливает разрушение клеточных мембран, высвобождение арахидо-новой кислоты из фосфолипидов, из которой при участии липокси-геназы и циклоксигеназы образуются простагландины, лейкотрие-ны и тромбоксаны, и накопление токсичных лизофосфолипидов, обладающих аритмогенным эффектом [4].
С учетом ведущих патогенетических факторов метаболических нарушений, выявляемых у больных, находящихся в критическом со-
Литература:
стоянии, в комплексе интенсивной терапии используются препараты направленного действия: антиги-поксанты, антиоксиданты, блока-
торы адренегрических рецепторов, блокаторы медленных Са-каналов и различные нутриенты для энтераль-ного и парентерального питания.
1. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде /С.Ф. Багненко, Б.В. Батоцыренов, Н.Б. Горбачев и др. //Вестник интенсивной терапии. - 2006. - № 3. - С. 29-32.
2. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах /Ю.А. Владимиров //Соросовский образовательный журнал.
- 2000. - Т. 6, № 12. - С. 12-19.
3. Городецкий, В.К. Патофизиология углеводного обмена /В.К. Городецкий //Клин. лаб. диагностика. - 2006. - № 2. - С.25-32.
4. Долгих, В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере /В.Т. Долгих. - Омск, 2002. - 203 с.
5. Долгих, В.Т. Патофизиология обмена веществ /В.Т. Долгих. - М.: Медицинская книга; Н-Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 153 с.
6. Игнатьева, Г.А. Современные представления об иммунитете (контуры общей теории) /Г.А. Игнатьева //Пат. физиол. - 2003.
- № 2. - С. 2-7.
7. Кондрашова, М.Н. Реципрокная регуляция дыхания и структурного состояния митохондрий гормонально-субстратной системой /М.Н. Кондрашова /Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. - Пущино, 2000. - С. 71-74.
8. Ланкин, В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы /В.З. Ланкин, А.К. Тихадзе, Ю.Н. Беленков //Кардиология. - 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48-61.
9. Лекманов, А.У. Особенности синдрома гиперметаболизма у детей в критических состояниях /А.У. Лекманов, Ю.В. Ернулева //Анестезиол. и реаниматол. - 2006. - № 1. - С. 74-77.
10. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях (экспериментальное исследование) /Г.А. Ливанов, М.В. Александров, С.А. Васильев и др. //Общая реаниматология. - 2006.
- Т. II, № 1. - С. 42-46.
11. Лукьянова, Л.Д. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и ее взаимодействие с транскрипционной активностью /Л.Д. Лукьянова, А.М. Дудченко, Т.А. Цыбина, Э.Л. Германова //Вестник РАМН. - 2007. - № 2. - С. 3-13.
12. Рыбинцев, В.Ю. Оценка эффективности гепаринотерапии у больных в критических состояниях /В.Ю. Рыбинцев, И.Н. Пасечник, Е.Д. Бондаренко //Вестник интенсивной терапии. - 2006.
- Приложение к № 5. - С. 77.
13. Рябов, Г.А. Гипоксия критических состояний /Г.А. Рябов. - М.: Медицина, 1988. - 288 с.
14. Соколов, В.А.. Синдром взаимного отягощения повреждений у пострадавших с сочетанной травмой /В.А. Соколов, В.И. Карта-венко, Д.А. Гараев, Л.М. Свирская //Вестник хирургии. - 2006.
- Т. 165, № 6. - С. 25-29.
15. Титов, В.Н. Иные представления об образовании кетоновых тел, кинетике р-окисления жирных кислот и патогенезе кетоацидо-за /В.Н. Титов, Д.М. Лисицын //Клин. лаб. диагностика. - 2005.
- № 3. - С. 3-9.
16. Биоэнергетика и смерть (обзор) /Б.В. Черняк, О.Ю. Плетюшкина, Д.С. Изюмов и др. //Биохимия. - 2005. - Т. 70, вып. 2. - С. 294-301.
17. Шуркалин, Б.К. Хирургические аспекты лечения распространенного перитонита /Б.К. Шуркалин, А.П. Фаллер, В.А. Горский //Хирургия. - 2007. - № 2. - С. 24-28.
18. Ambrosio, G. Reactive oxygen metabolites and arterial thrombosis /G. Ambrosio, I. Tritto, P. Golino //Cardiov. Res. - 1997. - Vol. 34, N 3. - P. 445-452.
19. Bosscha, K. Open management of the abdomen and plannen reoperation in severe bacterial peritonitis / K. Bosscha, P.E. Hulstaert, M.R. Visser //Eur. J. Surg. - 2000. - Vol. 127, N 2. - P. 178-184.
20. Ceddia, R.B. Direct metabolic regulation in skeletal muscle and fat tissue by leptin: implications for glucose and fatti acids homeostsis /R.B. Ceddia //Int. J. Obesity. - 2005. - Vol. 29, N 10. - P. 11751183.
21. Phospholipase A2 is not responsible for lysophosphatidylcholine-induced damage in cardiomyocytes /M. Chen, Ch.Y. Xiao, H. Hashi-zume, Y. Abiko //Amer. J. Physiol. - 1998. - N 5, Pt. 2. - P. H1782-H1787.
22. Pathogenesis and pharmacocorrection of early postresuscitation cardiac arrhythmia /V.T. Dolgikh, O.V. Korpacheva, V.V. Rusakov, A.N. Su-dakova //Resuscitation. - 1992. - Vol. 23, N 3. - P. 179-191.
23. Intracellular signaling by reactive oxygen species during hypoxia in cardiomyocytes /J. Duranteau, N.S. Chendel, Z. Kulis et al. //J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, N 19. - P. 11619-11624.
24. Association of noninvasive ventilation with nosocomial infections and survival in critically ill patients /E. Girou, F. Schorting, C. Del-claux et al. //JAMA. - 2000. - Vol. 284. - P. 2361-2367.
25. Greenberg, A.S. Identifying the links between obesity, insulin resistance and p-cell function /A.S. Greenberg, M.L. McDaniel //Eur. J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 32. - P. 24-34.
26. Alteration in the systemic inflammatori response after early total care and damage control procedures from femoral shaft fracture in severely injured patients / P.J. Harwood, P.V. Ginnaoudis, M. Griensven et al. //J. Trauma. - 2005. - Vol. 58. - P. 446-454.
27. Lukyanova, L.D. Cellular mechanism responsible for beneficial effects of hypoxic therapy /L.D. Lukyanova //Adaptation biology and
medicine. - New Dehli: Narosa publishing house, 2002. - Vol. 3.
- P. 289-303.
28. Lukyanova, L.D. Novel approaches to the understanding of molecu-larmechanisms of adaptation /A. Hargens, N. Takeda, P.K. Singal et al. //Adaptation biology and medicine. - New Dehli: Narosa publishing house, 2004. - Vol. 4. - P. 11-22.
29. Nakagami, T. Hyperglycemia and mortality from all causes and from cardiovascular disease in five populatios of Asian origin /T. Nakagami //Diabetologia. - 2004. - Vol. 47. - P. 385-394.
30. Inhibition of sarcoplasmic reticulum function by poly-unsaturated fatty acids in intact? Isolated myocytes from rat ventricular muscle /N. Negretti, M.R. Perez, D. Walker, S.C. O'Neill //J. Physiol. - 2000.
- Vol. 253, N 2. - P. 367-375.
31. Opie, L.H. Catecholamine and the heart. Recrnt advances in experimental research /L.H. Opie. - Berlin, 1981. - 184 p.
32. Ricquer, D. Uncoupling protein-2 (UCP2) Molecular and genetic studies /D. Ricquer //Int. J. Obesty. - 1999. - Vol. 23, N 6. - P. 38-42.
33. Cytochemical demonstration of sites jf hydrogen peroxide generation and increased vascular permeability in isolated pig hearts after ischemia and reperfusion /J.N. Skepper, R.N. Pierson, V.K. Young et al. //Microsc. Res. and Techn. - 1998. - Vol. 42, N 2. - P. 369385.
34. Toft, P. The systematic inflammatory response after major trauma /P. Toft, S.K. Andersen, E.K. Tonnesen //Laeger. - 2003. - V. 10, N 165(7). - P. 669-672.
35. Traber, M.G. Cellular and molecular mechanisms of oxidants and antioxidants /M.G. Traber //Miner. and Electrolyte Metab. - 1997.
- Vol. 23, N 3-6. - P. 135-139.
36. Zahorec, R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts - rapidand simple parameter of systematic inflamation and stress in critically ill /R. Zahorec //Bratisl. Lek. Listy. - 2001. - Vol. 102, N 1. - P. 5-14.
m
nO^MTPABMA
