CC BY
10
Раздел - обзоры, лекции
Адъювантная терапия при почечно-клеточном раке. Анализ клинических исследований и доказательность иммунотерапии
Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г., Гафанов Р.А., Халиль И.И.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе ФГБУ "Российский научный центр Рентгенрадиологии" МЗ РФ, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Дзидзария Александр Гудисович - к.м.н., заведующий онкоурологическим отделением, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Гафанов Рустем Айратович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Халиль Илья Иссаевич - младший научный сотрудник отделения онкоурологии, ORCID:
https://orcid.org/0000-0002-8848-7815
Контактное лицо
Халиль Илья Иссаевич, e-mail: geralt@nextmail.ru Резюме
Лечение пациентов с распространенным почечно-клеточным раком является важной задачей онкологии. Большие надежды возлагались на таргетную терапию, однако клинические исследования показали неоднозначные результаты. Наибольшее внимание привлекают многообещающие результаты исследования ингибиторов контрольных точек иммунного ответа KEYNOTE-564, однако вопрос применения их в клинической практике остается открытым.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак, иммунотерапия, KEYNOTE-564
Adjuvant therapy in renal cell cancer. Analysis of clinical trials and evidence-based immunotherapy
Pavlov A.Y., Dzidzaria A.G., Gafanov R.A., Khalil I.I.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Pavlov A.Yu. - MD, PhD, professor, deputy director of the RSCRR, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Dzidzariya A.G. - PhD, Head of the Oncourological Department, ORCID: https://orcid.org/0000-
0001-5789-375X
Gafanov R.A. - PhD, senior researcher of the Oncourological Department, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Khalil I.I. - junior Researcher of the Oncourological Department, ORCID: https://orcid.org/0000-
0002-8848-7815
Address for correspondence
Khalil Ilya Isaevich, e-mail: geralt@nextmail.ru
Summary
The treatment of patients with advanced renal cell carcinoma is an important task of oncology. High hopes were pinned on targeted therapy, but clinical studies have shown mixed results. The most attention is drawn to the promising results of the study of immune response checkpoint inhibitors KEYNOTE-564, but the question of their application in clinical practice remains open. Keywords: renal cell carcinoma, immunotherapy, KEYNOTE-564
Введение
Почечно-клеточный рак (ПКР) является относительно часто встречаемым злокачественным новообразованием среди мужчин и женщин [1]. Наряду с улучшением методов визуализации растет и количество вновь выявленных случаев заболевания. Хирургическое лечение является золотым стандартом при локализованных формах заболевания и показывает хорошие результаты, однако у некоторых пациентов происходит рецидив заболевания. Важной задачей остается и лечение пациентов с метастатическим ПКР. Хотя стратегии системного лечения пациентов с распространенным ПКР постоянно совершенствуются, общая пятилетняя выживаемость по последним данным не превышает 50% [2]. В настоящий момент адъювантная терапия ПКР только отодвигает рецидив заболевания, но не предотвращает его. Клинические исследования адъювантной терапии на основе цитокинов не показали достоверного улучшения безрецидивной выживаемости у пациентов группы высокого риска рецидива после хирургического лечения. Изложение основного материала История и проблематика вопроса
Задачей адъювантной терапии является снижение риска рецидива, или его предотвращение путем уничтожения возможных микрометастазов, не доступных визуализации. В 1960-х годах появилась и получила распространение теория «уничтожения клеток», предложенная Говадром Скиппером, математическим биологом [3]. Согласно этой теории, системное лечение воздействует на злокачественные клетки прямо пропорционально дозе. Соответственно, чем меньше опухолевая нагрузка, тем эффективней системная терапия. Это привело к мысли о том, что системное лечение может быть более эффективным у пациентов, которые перенесли операцию по удалению первичной опухоли. В вопросе применения адъювантной терапии ПКР важную роль играет соотношение пользы и риска для пациента. Основной задачей является выявление пациентов с наиболее высоким риском рецидива и, следовательно, наиболее вероятной пользой от адъювантной терапии. Стадия
является наиболее важным прогностическим фактором: опухоли I, II, III и IV стадий имеют, соответственно, 91-100%, 74-96%, 59-70% и 16-32% пятилетнюю канцерспецифическую выживаемость [4]. На прогноз также влияет степень дифференцировки опухолевых клеток, общее состояние здоровья, наличие интеркуррентных заболеваний и другие факторы. Для оценки прогноза за рубежом наиболее часто используются Интегрированная система стадирования Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UISS), и шкала стадии, размера, степени злокачественности, и некроза SSIGN (Stage, Size, Grade, and Necrosis) [5 -7]. В настоящий момент активно внедряются шкалы оценки риска ПКР на основе молекулярных и генетических маркеров [8].
Например, Б. Рини и др. разработали панель биомаркеров из 16-ти генов, связанных с ангиогенезом, ростом и делением клеток и иммунным ответом на основе данных 1000 пациентов, перенесших нефрэктомию по поводу ПКР [9]. Данная панель может служить для определения канцерспецифической, безрецидивной и общей выживаемости, и идентифицировать ПКР высокого риска I-II стадии и опухоли низкого риска II-III стадии. Авторы провели внешнюю валидацию показателя рецидивов на отдельной когорте пациентов из Франции. Однако стоимость таких биомаркеров ограничивает их широкое применение в клинической практике. В настоящее время для клинических исследований не существует единой системы стадирования и прогноза. В результате во многих исследованиях адъювантной терапии ПКР используются различные схемы оценки и шкалы, что необходимо учитывать при интерпретации и сравнении результатов.
Адъювантная терапия сунитинибом: клинические исследования показывают смешанные результаты
Таргетная терапия в онкоурологии стала активно развиваться после того, как в 2005 году стало известно об эффективности препаратов, влияющих на факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Была разработана серия клинических исследований для изучения эффективности схем
адъювантной терапии ингибиторами тирозинкиназы, нацеленных на VEGF. Различия исследований заключались в использовании различных таргетных препаратов и продолжительности терапии, но в совокупности все проведенные исследования не показали достоверного результата.
Исключением стала III фаза исследования S-TRAC, изучавшая адъювантную терапию сунитинибом у пациентов с местнораспространенным светлоклеточным ПКР (pT3-pT4), а также с поражением регионарных лимфоузлов [10]. Исследование показало улучшение безрецидивной выживаемости в группе адъювантной терапии сунитинибом против группы плацебо: 6,5 лет в группе сунитиниба против 4,5 лет месяцев в группе плацебо (Hazard ratio (HR) = 0,74, P = 0,04). Однако не наблюдалось существенной разницы в общей выживаемости, и, кроме того, были получены данные о повышенной токсичности у пациентов, получивших адъювантную терапию сунитинибом.
Результаты исследования S-TRAC сравнивают с III фазой исследования ASSURE, изучавшего эффективность сунитиниба в сравнении с сорафенибом против группы плацебо у пациентов с высоким риском рецидива ПКР [11]. Исследование ASSURE изучало гетерогенную группу пациентов после хирургического лечения ПКР, включающую стадии от pT1b до pT3-pT4, включая пациентов с поражением регионарных лимфатических узлов. В результате несоответствий результатов исследований ASSURE и S-TRAC возникла неопределенность в отношении использования сунитиниба в адъювантной терапии ПКР. Несоответствие было связано с различной методологией исследований. Ключевое различие заключалось в исходном риске исследуемых популяций. В ASSURE были включены пациенты с ПКР > pT1b, высокой степени злокачественности (G3-4), в то время как в S-TRAC - пациенты с более распространенным заболеванием > pT3. В ASSURE более трети пациентов имели стадию T1 или T2, что не соответствовало требованиям включения пациентов в исследование S-TRAC. Эта разница отражена в медиане безрецидивной выживаемости в группах плацебо, которая в ASSURE была на год больше. В группе
повышенного риска в S-TRAC более вероятно наличие микрометастазов и, следовательно, эта группа получает больше преимуществ от адъювантной терапии. Кроме того, примерно 20% когорты ASSURE имели различные гистологические варианты ПКР, в то время как в S-TRAC отбирались пациенты только со светлоклеточным ПКР. Данный факт подразумевает изначально разную степень ответа на адъювантную терапию у данных групп пациентов [12]. Однако анализ подгруппы пациентов только со светлоклеточным ПКР в исследовании ASSURE не продемонстрировал преимущества в выживаемости. В исследованиях также различались корректировки дозы препаратов для улучшения переносимости. У пациентов в ASSURE была снижена экспозиция препарата, что потенциально уменьшило наблюдаемую эффективность по сравнению с контрольной группой. Однако в обоих исследованиях наблюдался высокий процент выбытия пациентов из-за нежелательных побочных эффектов (44% в ASSURE и 45% в S-TRAC). Ни в одной из субпопуляций ни сунитиниб, ни сорафениб не улучшили общую выживаемость по сравнению с группой плацебо [13].
Несмотря на неоднозначные результаты клинических исследований сунитиниба в 2017 году Управление по санитарному надзору качества пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) одобрило применение сунитиниба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР. Однако применение сунитиниба в клинической практике остается ограниченным из-за отсутствия значимого улучшения общей выживаемости, на фоне повышенной токсичности.
Переход к иммунотерапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа -исследование KEYNOTE-564
На момент одобрения сунитиниба для адъювантной терапии, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа показали эффективность при терапии пациентов с распространенным ПКР. Первым подобным препаратом в 2015 году стал Ниволумаб. Его эффективность была продемонстрирована в III фазе исследования CheckMate 025, где сравнивалась эффективность Ниволумаба с Эверолимусом у пациентов, ранее получавших
таргетную терапию [14]. Эти данные послужили основой для исследования KEYNOTE-564, начатого в 2017 году.
Исследование KEYNOTE-564 представляет собой двойное слепое плацебо контролируемое исследование III фазы, в котором изучалась эффективность Пембролизумаба в качестве адъювантной терапии в сравнении с плацебо у пациентов с оперированным светлоклеточным ПКР, с высоким риском рецидива [15]. Исследование KEYNOTE-564 является первым клиническим исследованием, где доказана эффективность адъювантной иммунотерапии у пациентов с ПКР после хирургического лечения. Ниже представлен анализ компонентов данного клинического исследования.
Исследование включало в себя неоднородную группу пациентов с различным риском рецидива, низкодифференцированной опухолью стадии pT2 и метастатическим поражением [13]. Пациентам на момент включения в исследование было выполнено хирургическое удаление опухоли и показано отсутствие признаков метастатического поражения по данным лучевых методов исследования. К участникам исследования применялся прогностический алгоритм системы стадирования Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. В исследование были включены пациенты с рассчитанной пятилетней выживаемостью без признаков заболевания в диапазоне от менее 20% и до 80% [16]. Большинство пациентов (87%) имели заболевание стадии pT2 G4 - pT3. Кроме того, у 75% пациентов обнаружена положительная экспрессия лиганда к рецептору программируемой клеточной гибели 1 PD-L1 в постоперационном материале.
Согласно регламенту USFDA для разработки лекарств и препаратов для адъювантного лечения ПКР, выживаемость без признаков рецидива заболевания является основной конечной точкой для клинических исследований адъювантной терапии ПКР [17]. Основной конечной точкой клинического исследования стала безрецидивная выживаемость по оценке исследователя. В контексте слепого исследования оценка исследователя приемлема, однако в
качестве вторичной конечной точки будет оцениваться безрецидивная выживаемость с использованием слепой независимой рентгенологической оценки.
Исследование KEYNOTE-564 продемонстрировало улучшение безрецидивной выживаемости при применении адъювантной терапии Пембролизумабом по сравнению с плацебо. Безрецидивная выживаемость через 24 месяца составила 77,3% против 68,1%; НК = 0,68; Р = 0,002. Анализ подгрупп проводился по возрасту, полу, статусу РБ-Ы, распространенности заболевания и виду хирургического вмешательства. Во всех подгруппах была доказана эффективность пембролизумаба. Для более глубокого понимания степени лечебного эффекта также необходим анализ подгрупп по распространенности первичной опухоли (Т), наличию поражения регионарных лимфоузлов (К), степени дифференцировки опухоли.
Ключевым вторичным критерием оценки стала общая выживаемость. Установленный процент пациентов, оставшихся в живых через 24 месяца, составил 96,6% в группе пембролизумаба и 93,5% в группе плацебо (НК = 0,54; 95% ДИ 0,30-0,96). Важно понимать, как использование современных комбинированных схем лечения блокаторами контрольных точек иммунного ответа на поздних стадиях заболевания будет влиять на безрецидивную и общую выживаемость в отдаленной перспективе. На момент текущего анализа данных исследования KEYNOTE-564 18% пациентов в группе пембролизумаба и 41% пациентов в группе плацебо получали иммунотерапию моноклинальными антителами, а 74% и 68% получали таргетную терапию, направленную на фактор роста эндотелия сосудов УЕОБ. Пембролизумаб показал хорошую переносимость, частота нежелательных явлений 3-ьей степени составила 32%, частота серьезных нежелательных явлений была менее 21%. Не сообщалось о смертельных случаях, связанных с приемом пембролизумаба.
Хотя представленные результаты промежуточного этапа исследования KEYNOTE-564 являются многообещающими, возникают вопросы относительно их применения в клинической практике.
• Какие пациенты получат от лечения наибольшую пользу?
• Возможно ли применить исследование для вариантной гистологии ПКР?
• Существуют ли прогностические биомаркеры, которые помогут точнее определять терапию?
• Если после адъювантной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек происходит рецидив заболевания, какова будет последующая стратегия лечения?
Ответы на эти вопросы позволят получить дополнительные анализы и более длительное наблюдение. Кроме того, стоит принять во внимание ряд других клинических исследований, которые могут предоставить дополнительную информацию о роли адъювантной терапии ингибиторами контрольных точек иммунного ответа - IMmotion010, CheckMate 914, PROSPER, RAMPART. Список литературы
1. Siegel R.L., Miller K.D., Fuchs H.E., et al. Cancer statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021. V. 71. No. 1. P. 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.
2. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F., et al. 661P Conditional survival and 5-year follow-up in CheckMate 214: First-line nivolumab + ipilimumab (N+I) versus sunitinib (S) in advanced renal cell carcinoma (aRCC). Ann Oncol. 2021. V. 32 (Suppl 5.). P. S685-S687. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.057.
3. DeVita V.T. Jr., Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008. V. 68. No. 21. P. 8643-8653. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.
4. Pantuck A.J., Zisman A., Belldegrun A.S. The changing natural history of renal cell carcinoma. J Urol. 2001. 2001. V. 166. No. 5. P. 1611-1623.
5. Sorbellini M., Kattan M.W., Snyder M.E., et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol. 2005. V. 173. No 1. P. 48-51. DOI: 10.1097/01.ju.0000148261.19532.2c.
6. Parker W.P., Cheville J.C., Frank I., et al. Application of the stage, size, grade, and necrosis (SSIGN) score for clear cell renal cell carcinoma in contemporary patients. Eur Urol. 2017. V. 71. No. 4. P. 665-673. D01:10.1016/j.eururo.2016.05.034.
7. Zisman A., Pantuck A.J., Dorey F., et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol. 2001. V. 19. No. 6. P. 1649-1657. DOI: 10.1200/JC0.2001.19.6.1649.
8. Klatte T, Seligson DB, LaRochelle J, et al. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict disease-free survival after nephrectomy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009. V. 18. No. 3. P. 894-900. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0786.
9. Rini B., Goddard A., Knezevic D., et al. A 16-gene assay to predict recurrence after surgery in localised renal cell carcinoma: development and validation studies. Lancet Oncol. 2015. V. 16. No. 6. P. 676-685. DOI: 10.1016/S1470-2045(15)70167-1.
10. Ravaud A., Motzer R.J., Pandha H.S., et al. Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med. 2016. V. 375. No. 23. P. 2246-2254. DOI: 10.1056/NEJMoa1611406.
11. Haas N.B., Manola J., Uzzo R.G., et al. Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): A double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2016. V. 387. No. 10032. P. 2008-2016. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00559-6.
12. Bellmunt J, Dutcher J. Targeted therapies and the treatment of non-clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2013
13. Haas N.B., Manola J., Dutcher J.P., et al. Adjuvant treatment for high-risk clear cell renal cancer: Updated results of a high-risk subset of the ASSURE randomized trial. JAMA Oncol. 2017. V. 3. No. 9. P. 1249-1252. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.0076.
14. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F., et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015. V. 373. No. 19. P. 1803-1813. DOI: 10.1056/NEJMoa1510665.
15. Choueiri T.K., Tomczak P., Park S.H., et al. Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021. V. 385. No. 8. P. 683-694. DOI: 10.1056/NEJMoa2106391.
16. Zisman A., Pantuck A.J., Wieder J., et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002. V. 20. No. 23. P. 4559-4566. DOI: 10.1200/JC0.2002.05.111.
17. U.S. Food and Drug Administration: Renal cell carcinoma: Developing drugs and biologics for adjuvant treatment. Draft Guidance for Industry. October 2020.
