CC BY
24
Раздел - обзоры
Лекарственная терапия онкоурологических заболеваний. Обзор наиболее важных событий в 2020-21 гг.
Солодкий В.А., Павлов А.Ю, Дзидзария А.Г., Ригер А.Н., Гафанов Р.А. ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 117997 Москва, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Солодкий Владимир Алексеевич - директор, академик РАН, профессор, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1641-6452
Павлов Андрей Юрьевич - заместитель директора по научно-лечебной работе, д.м.н., профессор, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Дзидзария Александр Гудисович - заведующий отделением онкоурологии, к.м.н., ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Ригер Александра Николаевна - клинический ординатор, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2076-2016
Гафанов Рустем Айратович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии, ORCID https://orcid.org/0000-0002-7592-0392 Контактное лицо:
Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru Резюме
Последние годы ознаменовались серьезными прорывами в лекарственной терапии злокачественных новообразований. Практически в постоянном режиме мы получаем результаты все новых и новых успешных исследований, которые влияют и на нашу клиническую практику и судьбы пациентов. Достижения в онкоурологии не остались в стороне и даже по некоторым направлениям идут с опережением в сравнении с другими
локализациями. За последние 12 месяцев получены новые данные клинических исследований, которые будут представлены в этой статье.
Ключевые слова: почечно-клеточный рак (ПКР), несветлоклеточный почечно-клеточный рак (нПКР), химиотерапия (ХТ), уротелиальный рак (УР), нежелательные явления (НЯ), метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ)
Drug therapy of oncourological diseases. Overview of the most important events in 2020-21 Solodkiy V.A., Pavlov A.Yu., Dzidzaria A.G., Rieger A.N., Gafanov R.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Solodkiy V.A. - Director, Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, Professor Pavlov A.Yu. - Deputy Director for Scientific and Medical Work, MD, Professor Dzidzaria A.G. - PhD, head of the Department of Oncourology Riger A.N. - clinical intern
Gafanov R.A. - PhD, senior researcher of the Department of Oncourology Summary
Recent years have been marked by serious breakthroughs in the drug therapy of malignant neoplasms. Almost constantly, we receive the results of more and more successful studies that affect our clinical practice and the fate of patients. Achievements in oncourology have not been left aside and even in some areas are ahead of the curve in comparison with other localizations. Over the past 12 months, new data from clinical trials have been obtained, which will be presented in this article.
Key words: renal cell carcinoma (RCC), non-clear cell renal cell carcinoma (nRCC), chemotherapy (CT), urothelial cancer (UR), adverse events (AE), metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)
Достижения в лечении метастатического почечно-клеточного рака
По мнению ведущих специалистов американского общества клинической онкологии (ASCO) в области лекарственной терапии онкоурологических заболеваний за последний год были достигнуты впечатляющие успехи. Для начала стоит обратить внимание на два исследования III фазы, целью которых было изучение возможности комбинирования таргетной и иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке (ПКР) у пациентов, ранее не получавших противоопухолевого лечение по данному заболеванию. Открытое клиническое исследование CheckMate 9ER сравнило комбинацию кабозантиниб с ниволумабом против сунитиниба и выявило увеличение общей и беспрогрессивной выживаемости, а также частоты объективных ответов у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (ПКР) в группе иммунотаргетной терапии [1]. Другое более позднее исследование CLEAR оценивало комбинации ленватиниб и пембролизумаб, ленватиниб и эверолимус против сунитиниба [2]. Прослеживалось улучшение в одних и тех же показателях при сравнении комбинации ленватиниб с пембролизумаб против сунитиниба. Улучшение показателей качества жизни при использовании комбинации кабозантиниб с ниволумабом по данным клинического исследования CheckMate 9ER, представленным на конференции, посвящённой урогенитальному раку в 2021 году, показывает предпочтительность этого режима при выборе терапии первой линии [3].
Значительный прогресс достигнут в лечении несветлоклеточного метастатического почечно-клеточного рака (нПКР). За прошедшие годы получено мало результатов из рандомизированных исследований. Немногочисленные проведенные исследования объединяют разнородные данные по неодинаковым гистологическим подтипам опухоли, что
не позволяет правильно интерпретировать результаты. В рандомизированном исследование II фазы SWOG 1500 сравнивались сунитиниб, кабозантиниб, саволитиниб и кризотиниб. Результатом этого исследования было статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования в группе кабозантиниба в сравнении с сунитинибом и признание кабозантиниба стандартом лечения при данном заболевании. Рассматриваемые в аналогичном исследовании ингибиторы тирозинкиназы MET (саволитиниб и кризотиниб) никак не повлияли на выживаемость без прогрессирования в сравнении с сунитинибом, хотя и назначились в соответствии с биологией опухоли. Учитывая отсутствие положительного эффекта на выживаемость, клинические исследования с использованием саволитиниба и кризотиниба были приостановлены [4].
Достижения в лечении метастатического уротелиального рака
В терапии метастатического уротелиального рака (УР) также наблюдаются положительные изменения по результатам прошедшего года. Впечатляющие данные были получены в международном рандомизированном клиническом исследовании EV-301, в котором определяли эффективность применения энфортумаба ведотина (конъюгат моноклонального антитела к белку Нектин-4) по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении платино-рефрактерного метастатического УР. Был выявлен положительный эффект, выражающийся в увеличении общей и безпрогрессивной выживаемости с высокой частотой объективных ответов. Несмотря на наличие нежелательных явлений (НЯ) при применении энфортумаба ведотина (сыпь, периферическая нейропатия и т.д.), лечение данным препаратом было полностью оправданно и переносилось пациентами лучше, чем химиотерапия [5]. По данным некоторых исследований возможна комбинация энфортумаба ведотина с ингибиторами иммунных контрольных точек (ИИКТ), об эффективности которой будет больше известно в ближайшем будущем.
За прошедший год появились данные в пользу применения авелумаба в качестве поддерживающей терапии при метастатическом уротелиальном раке. Результаты
рандомизированного клинического исследования JAVELIN Bladder 100, в котором сравнивалась поддерживающая терапия авелумабом против плацебо у пациентов после 4-6 циклов платиносодержащей химиотерапии, были представлены на ежегодной конференции ASCO 2020 [6]. На онлайн конференции ESMO 2020 был освещен ряд исследований в поддержку использования данной тактики в клинической практике. Предполагалось, что положительный эффект сохранялся в определенных подгруппах, в зависимости от уровня экспрессии PD-L1, числа ранее проведенных циклов химиотерапии (ХТ) и клинически значимых характеристик [7]. Другие исследования по применению химиотерапии в комплексе с иммунотерапией не получили признания и не соответствовали требованиям по лечению метастатического уротелиального рака (KEYNOTE-361, IMvigor130), поэтому платиносодержащая химиотерапия с последующей иммунотерапией авелумабом остается стандартом [8, 9].
Открытый вопрос - адъювантная терапия при уротелиальном раке
Вероятнее всего, адъювантная терапия самый противоречивый аспект в лечении уротелиального рака. Результаты III фазы рандомизированного исследования CheckMate 274 были представлены на симпозиуме ASCO GU 2021. Целью III фазы этого рандомизированного исследования было сравнить пациентов получающих ниволумаб с пациентами из группы плацебо при локализованном раке мочевого пузыря из группы высокого риска после хирургического лечения. Прослеживалось улучшение показателей безрецидивной выживаемости на фоне отсутствия данных по общей выживаемости [10]. Результаты этого исследования значительно отличались от ранее опубликованных из исследования IMvigor010, в котором была группы пациентов, получающих атезолизумаб и контрольная группа. По полученным данным не было выявлено различий ни в общей, ни в безрецидивной выживаемости [11].
Что же тогда может считаться стандартом в терапии уротелиального рака? Данному вопросу посвящено несколько ключевых исследований. Рандомизированное исследование III
фазы AMBASSADOR (NCT03244384), проводящее сравнение группы пациентов, получающих пембролизумаб, с контрольной группой, до сих пор продолжается. Это третье подобное исследование, которое может быть рассмотрено как «разграничитель» между исследованиями CheckMate 274 и IMvigor 010. Немаловажным для выбора тактики адъювантного лечения остается определение биомаркеров. В данный момент идут два рандомизированных исследования, направленных на определение предпочтительной терапии в зависимости от наличия или отсутствия соответствующих биомаркеров. Исследование IMvigor 011 (NCT04660344) нацелено на оценку эффективности адъювантной терапии атезолизумабом у пациентов с высоким уровнем циркулирующего опухолевого ДНК по результатам высокочувствительных тестов. В рандомизированном клиническом исследовании PR00F302 (NCT04197986) сравнивают группу пациентов, получающих инфигратиниб (селективный ингибитор тирозинкиназы FGFR 3) против группы плацебо при выявленной FGFR3 мутации. Последнее исследование имеет особое значение, так как по данным CheckMate 274 адъювантная терапия ниволумабом оказалась менее эффективной у пациентов с опухолями верхних мочевыводящих путей, при которых мутация в гене FGFR3 встречается сравнительно часто.
Радиофармпрепараты в лечении метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ)
III фаза рандомизированного исследования VISION trial сравнивает терапевтический эффект высокоаффинного низкомолекулярного ингибитора PSMA, конъюгированного с изотопом лютеция-177 (LuPSMA), против стандартных схем лечения при мКРРПЖ. Впечатляющие результаты по применению LuPSMA уже заявлены в печать и будут доступны в скором времени [12]. Полученный результат также мог быть предсказан на основании убедительных данных рандомизированного исследования ANZUP-led TheraP trail, представленного в 2021 году на конференции по лечению урогенитального рака. II фаза данного исследования посвящалась оценке результатов применения LuPSMA против
кабазитаксела у пациентов с мКРРПЖ. Оба исследования показали значительный клинический эффект [13]. Радиофармпрепараты такие как дихлорид радия-233 (Ra-233) и LuPSMA стали активно применяться в онкологической практике и являются хорошим дополнением к уже имеющемуся арсеналу.
Также есть дополнительные данные в поддержку прецизионной терапии при мКРРПЖ. Ранее наблюдался клинический эффект от лечения PARP-ингибитором олапарибом пациентов с выявленным нарушениям репарации ДНК при мКРРПЖ. За последние годы были получены данные об улучшении общей выживаемости у пациентов с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 [14]. Если еще 15 лет назад единственной опцией для лечения таких пациентов был доцетаксел, то в настоящее время в клинической практике все чаще используются новые подходы в терапии мКРРПЖ.
В заключениие можно сказать, что последние 12 месяцев были продуктивными в исследованиях по лекарственной терапии урогенитального рака. Данные, полученные из последних клинических исследований в комплексе с мнениями ведущих экспертов, должны помочь усовершенствовать подход к лечению онкоурологических заболеваний, особенно на поздних стадиях. Список литературы
1. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M., et al. 696O_PR: Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: First results from the randomized phase III CheckMate 9ER trial. Ann Oncol. 2020. V. 31. Suppl. 4. P. S1159. doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2257.
2. Motzer R., Alekseev B., Rha S-Y., et al. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021. V. 384. No. 14. P. 1289-1300. doi: 10.1056/NEJMoa2035716.
3. Cella D., Choueiri T.K., Blum S.I., et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with first-line nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib: The CheckMate 9ER trial. Journal of Clinical Oncology. 2021. V. 39. No. 6_suppl. P. 285.
4. Pal S.K., Tangen C., Thompson I.M., et al. Sunitinib versus cabozantinib, crizotinib, or savolitinib in metastatic papillary renal cell carcinoma: Results from the randomized phase II SWOG 1500 study. Journal of Clinical Oncology. 2021. V. 39. No. 6_suppl. P. 270.
5. Powles T., Rosenberg J.E., Sonpavde G., et al. Primary results of EV-301: A phase III trial of enfortumab vedotin versus chemotherapy in patients with previously treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2021. V. 39. No. 6_suppl. P. 393.
6. Powles T., Park S.H., Voog E., et al. Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) vs BSC alone after platinum-based first-line chemotherapy in advanced urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2020. V. 38. No. 18_suppl. P. LBA1.
7. Grivas P., Park S., Voog E., et al. Avelumab first-line (1L) maintenance + best supportive care (BSC) vs BSC alone with 1L chemotherapy for advanced urothelial carcinoma: Subgroup analyses from JAVELIN Bladder 100. Ann Oncol. 2020. V. 31. Suppl. 4. P.5555-5556. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.776
8. Alva A., Csoszi T., Ozguroglu M., et al. Pembrolizumab combined with chemotherapy (C) vs C alone as first-line therapy for advanced urothelial carcinoma: KEYNOTE-361. Ann Oncol. 2020. V. 31. Suppl. 4. P. S1155. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2252.
9. Galsky M.D., Arija J.A.A., Bamias A., et al. Atezolizumab with or without chemotherapy in metastatic urothelial cancer (IMvigor130): A multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2020. V. 395. No. 10236. P. 1547-1557. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30230-0.
10. Bajorin D.F., Witjes J.A., Gschwend J., et al. First results from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab vs placebo in patients who underwent radical surgery for high-risk
muscle-invasive urothelial carcinoma (MIUC). Journal of Clinical Oncology. 2021. V. 39. No. 6_suppl. P. 391.
11. Hussain M.H.A., Powles T., Albers P., et al. IMvigor010: Primary analysis from a phase III randomized study of adjuvant atezolizumab versus observation in high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2020. V. 38. No. 15_suppl. P. 5000.
12. Novartis: Novartis announces positive result of phase III study with radioligand therapy 177Lu-PSMA-617 in patients with advanced prostate cancer. Available at https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-positive-result-phase-iii-study-radioligand-therapy- 177lu-psma-617-patients-advanced-prostate-cancer. Accessed April 16, 2021.
13. Hofman M.S., Emmett L., Sandhu S.K., et al. 177Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel: Updated results including progression-free survival and patient-reported outcomes (TheraP ANZUP). Journal of Clinical Oncology. 2021. V. 39. No. 6_suppl. P. 6.
14. de Bono J., Mateo J., Fizazi K., et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020. V. 382. P. 2091-2102. doi: 10.1056/NEJMoa1911440.
