CC BY
128
Во-первых, при охлаждении организма и как следствие выраженной брадикардии и брадипноэ требуется гораздо больше времени (до минуты) на оценку состояния гемодинамики и дыхания.
Во-вторых, длительность реанимационных мероприятий, которые всегда должны проводиться на фоне активного согревания организма, возрастает. В нашем случае непрерывная СЛР продлилась более полутора часов. Для согревания могут также использоваться перитонеальный лаваж и ирригация мочевого пузыря подогретыми растворами, а также обкладывание зон прохождения магистральных сосудов грелками с теплой водой. В критических случаях и при соответствующем оснащении клиники могут быть показаны экстракорпоральные методы циркуляции и согревания крови. А наличие цифровых низкотемпературных термометров позволит непрерывно мониторировать центральную температуру тела.
В-третьих, при оказании реанимационного пособия в условиях гипотермии, возможно, уменьшается необходимость в использовании «классических» доз адреналина, применяемых при СЛР при нормальной температуре тела, а именно 1 мг каждые 3-5 мин. В условиях длительной СЛР и сниженного метаболизма это может привести к аккумуляции медикамента. К тому же эффективность адреналина и некоторых агонистов р-адренорецепторов, по крайней мере, при экспериментах на животных, уменьшается при низких температурах [1-3]. Так же при тем-
пературе тела менее 30 oC эффективность дефибрилляции сердца может несколько снижаться [4, 5], а многократные попытки (каждые 2 мин, как того требует алгоритм СЛР) могут вызвать повреждение миокарда.
Таким образом, главной задачей реаниматолога остается лечение первопричины, а именно эффективная коррекция гипотермии на фоне непрерывного и адекватного закрытого массажа сердца.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Melnikov et al. Alteration of the cardiac effects of isoproterenol and propranolol by hypothermia in isolated rat atrium. Gen. Pharmacol. 1996; 27 (4): 665-8.
2. Kornberger et al. Effects of epinephrine in a pig model of hypothermic cardiac arrest and closed-chest cardiopulmonary resuscitation combined with active re-warming. Resuscitation. 2001; 50 (3): 301-8.
3. Dietrichs et al. Negative inotropic effects of epinephrine in the presence of increased [3-adrenoceptor sensitivity during hypothermia in a rat model. Cryobiol-ogy. 2015; 70 (1): 9-16.
4. Martinez et al. Accidental hypothermia. Med. Clin. (Barc.). 2011; 137 (4): 171-7.
5. Nordberg et al. Surviving two hours of ventricular fibrillation in accidental hypothermia. Prehosp. Emerg. Care. 2014; 18 (3): 446-9.
Поступила 12.02.2016 Принята в печать 25.03.2016
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 615.23+615.272.4].03:616-08-039.72
Мазина Н.К., Шешунов И.В., Мазин П.В.
АДЪЮВАНТНАЯ ЭНЕРГОПРОТЕКЦИЯ РЕАМБЕРИНОМ В ПРАКТИКЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И РЕАНИМАЦИИ: ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПО ДАННЫМ МЕТААНАЛИЗА
(систематический обзор)
ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава РФ, 610027, Киров
Цель: обобщение оценок клинической эффективности реамберина как энергопротектора по результатам ме-таанализа опубликованных данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований с одинаковым дизайном и высоким уровнем доказательности.
Материал и методы. Проведен метаанализ публикаций по применению инфузионного сукцинатсодержащего препарата реамберин в практике интенсивной терапии и реанимации, послеоперационного ведения больных и полихимиотерапии опухолей, неотложных состояний в неонатологии и токсикологии. В систематический обзор включены опубликованные результаты 32 контролируемых рандомизированных клинических исследования (с участием 6221 пациента).
Результаты. После статистической обработки унифицированных показателей клинической эффективности реамберина получена совокупность данных, пригодных для объединения и оценки их гетерогенности в разных публикациях. Доказаны адъювантные эффекты реамберина в виде увеличения частоты положительных результатов лечения (более чем на 25%), абсолютной и относительной пользы медикаментозного вмешательства (более чем на 50%), повышения шанса позитивного исхода (более чем в 2 раза).
Заключение. На основании данных метаанализа и анализа чувствительности реамберин можно позиционировать как адъювант-энергопротектор для повышения эффективности фармакологической коррекции неотложных состояний, сопровождающихся гипоксией, энергодефицитом и дизрегуляцией вегетативных функций. Ключевые слова: метаанализ; митохондрии; неотложные состояния; адъювантная энергопротекция; реамберин. Для цитирования: Мазина Н.К., Шешунов И.В., Мазин П.В. Адьювантная энергопротекция реамберином в практике интенсивной терапии и реанимации: эффективность по данным метаанализа (систематический обзор). Анестезиология и реаниматология. 2016; 61 (4): 314-319. DOI: 10.18821/0201-7563-2016-4-314-319
Mazina N.K., Sheshunov I.V., Mazin P.V.
ADJUVANT ENERGY PROTECTION WITH REAMBERIN IN PRACTICE OF INTENSIVE CARE AND RESUSCITATION: META-ANALYSIS DATA ABOUT EFFECTIVENESS (SYSTEMATIC REVIEW)
Kirov state medical academy of Health Care Ministry, 610027, Kirov, Karl Marx str., 112, Russian Federation. The aim: a synthesis of evaluations of Reamberin's clinical efficacy as energy protector for the results of a meta-analysis of published data obtained during controlled clinical studies with the same design and a high level of evidence. Materials and methods. To estimate succinic acid based remedy for infusions (reamberin), the meta-analysis was undertaken with data of reamberin use in intensive care, resuscitation departments, in critical post surgery period, in oncology (multiple chemotherapy of tumors), in emergent toxicology and pediatrics. 32 controlled randomized trials and all together 6221 patients were included.
Results. Unified indicators of clinical efficiency were systemically and thoroughly processed with advanced statistic tools, resulting data were sufficient for association and assessment of their heterogeneity in different articles. The adjuvant effects of reamberin were proven, as good outcome frequency enlarged more than by 25%, absolute and relative treatment benefits increased more than by 50%, positive outcome chance grew twice and more.
314
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(4)
Conclusions. According to sensitivity analysis and this meta-analysis results reamberin may be positioned as adjuvant energetic protector valid to improve effectiveness of pharmacologic correction during the treatment of emergencies joint with hypoxia, energy deficiencies and vegetative disregulations.
Keywords: meta-analysis; mitochondria; medical emergencies; adjuvant energy protection; reamberin.
For citation: Mazina N.K., Sheshunov I.V., Mazin P.V. Adjuvant energy protection with reamberin in practice of intensive care and resuscitation:
meta-analysis data about effectiveness (systematic review). Anesteziologiya i reanimatologiya (Russian journal ofAnaesthesiology and Reani-
matology) 2016; 61 (4): 314-319. (In Russ.). DOI: 10.18821/0201-7563-2016-61-4-314-319
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding.The study had no sponsorship.
Received 23.12.2016
Accepted 25.03.2016
Введение. У практически здорового человека энергетические процессы в органах и тканях гармонично взаимосвязаны и полностью зависят от внутриклеточных систем энергопродукции митохондрий (Мх), которые очень чувствительны к неблагоприятным внешним воздействиям [1-3].
Патогенные воздействия по мере их усиления суммируются на уровне Мх и проецируют триаду неспецифических реакций: активации, резистентности и истощения [4, 5], отражая на внутриклеточном уровне интеграции 3 стадии адаптационного синдрома - состояние физиологического напряжения, предпатологии и патологии с переходом в неотложное, а затем и критическое (терминальное) состояние. Одновременно и параллельно формируются I, II и III фазы биоэнергетической гипоксии и последовательно блокируются НАД- и ФАД-зависимые звенья дыхательной цепи Мх [2, 5] (рис. 1). Гипоксические явления при неотложных состояниях проявляются не только в затруднении доставки кислорода кровотоком к очагу поражения, но и в нарушениях структуры Мх, в разрывах дыхательной цепи и сбоях ферментов окислительного фосфорилирования. Это происходит в клетках патологического очага, приводя к разрушению тканей и тяжелой полиорганной симптоматике [6-10].
Фундаментальными исследованиями доказана ведущая роль янтарной кислоты как субстрата в энергообеспечении всех стадий адаптационного синдрома [1, 11, 12] и многократное возрастание парциальной доли сук-цинатзависимой биоэнергетики при наступлении неотложных состояний [1, 4, 11, 12]. Поэтому гипоксия и функциональная несостоятельность Мх являются типовыми патологическими процессами [2, 5, 13], на которые в первую очередь должны быть направлены фармакологические корректирующие воздействия для вывода пациентов из тяжелых патологических состояний [4, 14-16].
В реаниматологии проблему доставки кислорода принято решать за счет восполнения объема циркулирующей крови сбалансированными ин-фузионными растворами, восстановления числа эритроцитов, улучшения оксигенации (ИВЛ, ГБО). Однако при неотложных состояниях тотальный энергодефицит этими мерами и нутритивной поддержкой не устраняется, поскольку истощаются ресурсы его компенсации через систему сукцината (угнетение сукцинатдегидрогеназы в быстром метаболическом кластере цикла Кребса) [1-4, 15, 17]. Единственным очевидным путем восстановления функциональной активности Мх и устранения биоэнергетической гипоксии представляется медикаментозная адъювантная энергопротекция -восстановление и поддержание системы окисления сукцината и других энергетических субстратов на фоне применения средств базисной терапии различных неотложных состояний [4, 8, 11, 12-16, 18-20]. Выведена формула адъювантной энергопротекции [21]. Экспериментально и клинически доказано, что дополнительное введение экзогенных Мх-субстратов (сукци-ната, малата, цитрата, фумарата, глутамата) существенно повышает темпы выведения организма из неотложных и критических состояний за счет восстановления функциональной активности Мх клеток пораженных органов, так называемого метаболического протезирования [4, 6, 8, 9, 11-16, 18-20]. Таким образом, с начала этого века накоплен богатый клинический опыт применения антигипоксантов-энергопротекторов на основе сукцината в разных клинических ситуациях и прежде всего при неотложных состояниях разного генеза [22-49]. Однако роль медикаментозной энергопротекции в реаниматологии пока недооценивается.
Цель работы заключалась в обобщении оценок клинической эффективности реамберина как энергопротектора по результатам метаанализа опубликованных данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований с одинаковым дизайном и высоким уровнем доказательности.
Материал и методы. Первоначальную совокупность результатов оценки клинической эффективности препарата реамберин при неотложных состояниях составили публикации по результатам рандомизированных клинических исследований (РКИ) с 1999 по 2013 г. В метаанализ вошли материалы 32 публикаций (6221 пациент) [22-49], соответствующих общепринятым критериям включения-исключения [50-58]. В дизайне РКИ обязательно была группа сравнения, получавшая базисную терапию как активное плацебо (не менее 20 человек), относительно которой оценивалась эффективность адъюванта-энер-гопротектора. Во всех публикациях описаны критерии включения-исключения в группы сравнения. Результаты лечения отслеживались на всем протяжении РКИ не менее чем у 80% пациентов. К положительным (успешным) исходам относили выживаемость и отсутствие тяжелых осложнений в период наблюде-
Для корреспонденции:
Мазина Надежда Константиновна, д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава РФ, 610027, Киров. Е-mail: vlapamaz@ gmail.ru For correspondence:
Nadezhda K. Mazina, MD, Professor of the Department of Pharmacology Kirov state medical academy of Health Care Ministry, Kirov, 610027, Russian Federation. E-mail: vlapamaz@gmail.ru
ния, что количественно обозначалось авторами в публикациях или могло быть вычислено из данных статьи (процент соответствующих пациентов в группах сравнения). К отрицательным (неудачным) исходам относили летальный исход или наличие тяжелых осложнений в период наблюдения, обозначенный в публикации аналогичным образом. Соотношение разных групп нозологий в совокупности данных: 1) хирургические вмешательства (9 публикаций, или 1447 пациентов); 2) токсические поражения (7 публикаций, или 736 пациентов); 3) онкологические заболевания (6 публикаций, или 2051 пациент); 4) другие заболевания (неврологические, инфекционные, детские, гинекологические - 9 публикаций, 1987 пациентов).
Частоты позитивных клинических исходов выражали в виде доли (процент) пациентов с купированием основных симптомов заболевания, улучшением состояния, снижением частоты осложнений за фиксированный период наблюдений. В группах базисной терапии (БТ) частота исходов обозначалась как ЧИК (частота исходов в контроле), при добавлении к БТ реамберина (БТ + Р) - как ЧИЛ (частота исходов лечения). Статистическую значимость межгрупповых различий по частотам параметров-откликов оценивали по критерию х2. За уровень статистической значимости принимали p < 0,05. При анализе внутри- и межгрупповой гетерогенности по методу постоянных эффектов Мантеля-Хензеля оценивали величину х2 как критерий статистической однородности и принимали p > 0,1 [59-61].
Унифицированные показатели клинической эффективности: ПАП (повышение абсолютной пользы), ПОП (повышение относительной пользы), ЧБНЛ (число больных, которых необходимо лечить реамберином для получения благоприятного исхода), ОШ как отношение шансов улучшения исхода, в условных единицах по формуле ОШ = (А/Б)/(В/Г), где А - число пациентов с позитивным исходом в группе с применением реамберина, Б - число пациентов с негативным исходом в этой же группе, В - число позитивных исходов в группе сравнения, Г - число негативных исходов в группе сравнения [54-62]. Значения показателей эффективности, их 95% доверительные интервалы (95% ДИ), статистическую гетерогенность вычисляли с помощью калькулятора метаанализа WinPepi [61]. Графическое представление результатов метаана-лиза в виде блобограммы (диаграммы типа «forest plot») проводили в пакете Microsoft Excel.
Результаты исследования и их обсуждение. Основанием для включения публикаций в метаанализ явилось подобие планов исследования, в которых применялся дополнительно курс реамберина (от 5 до 10 инфузий) в основной группе, наличие частотных характеристик динамики и исходов лечения, доказанная связь основных звеньев патогенеза неотложных патологических состояний с гипоксией и митохондриальной дисфункцией.
В разных группах нозологий число позитивных исходов на фоне реам-берина неизменно превосходило число таковых в группах сравнения при том, что значения унифицированных показателей клинической эффективности в основной и контрольной группах колебались в зависимости от критерия эффективности вмешательства (табл. 1).
В 51% наблюдений значения ПАП составили > 20%, а в 56% случаев значения ПОП превышали 25%. Это указывало на клиническую значимость эффектов реамберина [50, 52, 53, 55, 56], несмотря на существенную гетерогенность данных в разных публикациях. Отметим некоторые общие клинические эффекты адъювантной энергопротекции в отношении динамики различных по своей патофизиологической сути состояний: сепсис/септический шок, механическая желтуха, последствия высокотравматичных операций (АКШ, резекции печени и др.). Во всех случаях превышение ЧИЛ над ЧИК более выражено по показателю «отсутствие тяжелых осложнений». При этом по более жесткому показателю «доля выживших больных» в группах эффективность реамберина прирастала, но не столь существенно.
2500 -i 2000-
Эсо à
о g 1500H
m s
i о 10001
го
500 0
2083
1303
1412
1423
Р
Р
К
К
неуд
Группа сравнения
Рис. 1. Проекция стадий адаптационного синдрома на градации функционального состояния Мх (согласно [1, 2, 4]).
315
Т а б л и ц а 1
Влияние реамберина на клиническую эффективность базисной терапии неотложных состояний, патогенетически связанных с гипоксией и дисфункцией митохондрий
Патология Критерий эффективности вмешательства ЧИЛ, % ЧИК, % ПАП, % ПОП, %
Хирургические вмешательства
Послеоперационный сепсис Отсутствие осложнений 62 34 28 82
и септический шок (п = 36) [37] Доля выживших больных 85 78 7 9
Панкретодуоденальные резекции Отсутствие осложнений 77 46 31 67
(п = 65) [27] Доля выживших больных 97 82 15 18
Гастродуоденальные кровотечения Отсутствие осложнений 55 28 27 96
(п = 36) [36] Доля выживших больных 88 80 8 10
Аортокоронарное шунтирование Отсутствие осложнений 50 0 50 -
(п = 45) [45] Нормализация систолической функции 80 44 36 82
через 12 мес
Механическая желтуха (п = 61) [22] Отсутствие осложнений 64 33 31 94
Доля выживших больных 100 85 15 18
Гнойный перитонит (п = 138) [43] Доля выживших больных 90 83 7 8
Резекции печени (п = 86) [28] Отсутствие осложнений 61 29 32 110
Доля выживших больных 85 80 5 6
Резекции печени (п = 50) [19] Отсутствие осложнений 76 64 12 19
Тяжелые поражения токсикантами
Тяжелые отравления этанолом Отсутствие осложнений 69 42 27 64
(п = 63) [44] Доля выживших больных 88 78 10 13
Острые отравления нейротропными Доля выживших больных 88 75 13 17
веществами (п = 60) [48]
Острые отравления этанолом на фоне Отсутствие осложнений 69 42 27 64
хронической алкогольной патологии Доля выживших больных 88 77 11 14
(П = 63) [35]
Острые отравления (п = 66) [33] Доля выживших больных 89 74 15 20
Острые отравления детей Восстановление сознания в 1-е сутки 100 90 10 11
психотропными лекарствами (п = Восстановление тонуса мышц в 1-е сутки 87 65 22 34
43) [32] Отсутствие тахикардии на 3-и сутки 91 70 21 30
Острые поражения ЦНС (п = 60) [34] Доля выживших больных 88 75 13 17
Отравления азалептином (п = 69) [47] Доля выживших больных 95 81 14 17
Онкология
Рак молочной железы (ПХТ) Отсутствие кардиотоксичности 79 30 49 163
(п = 160) [41]
Рак молочной железы (ПХТ) Отсутствие нарушений ФВЛЖ 87 78 9 12
(п = 103) [23] Отсутствие СВЭС 68 59 9 15
Отсутствие изменений вольтажа зубца Т 83 57 26 46
Рак молочной железы (ПХТ) Отсутствие нарушений ФВЛЖ 87 77 10 13
(п = 105) [40] Отсутствие СВЭС 69 49 20 41
Отсутствие изменений вольтажа зубца Т 83 67 16 24
Рак молочной железы (ПХТ) Отсутствие астеноневротических ослож- 74 20 54 270
(п = 160) [38] нений
Отсутствие признаков кардиотоксичности 89 65 24 37
Рак ротовой полости (ПХТ) (п = 188) Отсутствие осложнений 76 60 16 27
[29]
Рак яичников (ПХТ) (п = 171) [46] Отсутствие осложнений со стороны 76 28 48 171
крови (анемия, лейкопения)
Отсутствие признаков кардиотоксичности 49 33 16 48
Отсутствие нефротоксичности 97 59 38 64
Отсутствие тошноты, рвоты 73 45 28 62
Другие типы патологии
Эндокринология. Сахарный диабет I Улучшение качества жизни по опроснику 70 13 57 438
типа (п = 63) [42] the Diabetes Quality of Life
Инфекционные болезни. Сальмонел- Отсутствие признаков интоксикации на 83 53 30 57
лез (п = 66) [39] 5-е сутки
Восстановление аппетита на 5-е сутки 90 56 34 61
Отсутствие тахикардии на 5-е сутки 67 39 28 72
Нормализация ИТ к концу лечения 90 44 46 105
Острая кишечная инфекция (п = 136) Нормализация ЛИИ на 5-7-е сутки 40 18 22 122
[26] лечения
Отсутствие жалоб на 5-7 сутки лечения 58 42 16 38
Грипп. (п = 88) [30] Восстановление функции миокарда 35 33 2 6
Восстановление ФВД 60 25 35 140
Восстановление активности 60 6 54 900
трансферрина
Неврология. Ишемический инсульт Отсутствие осложнений в виде 65 45 20 44
(п = 134) [49] госпитальной пневмонии
Неврология. Ишемический инсульт Отсутствие остаточных нарушений 84 70 14 20
(п = 76) [20] двигательной активности при выписке
Отсутствие нарушений речи при выписке 50 39 11 28
Отсутствие повторных инсультов 100 84 16 19
за время пребывания в стационаре
Нормализация функций печени по соот- 71 39 32 82
ношению АЛТ и АСТ при выписке
Педиатрия. Гипоксия новорожденных Отсутствие синдрома угнетения ЦНС 56 39 17 44
(п = 89) [25] через сутки
Отсутствие интра- и перивентрикулярных 61 46 15 33
кровоизлияний
Отсутствие признаков очаговой ишемии мозга 100 86 14 16
Педиатрия. ОДН новорожденных Доля выживших больных 92 78 14 18
(п = 72) [24]
Акушерство и гинекология. Своевременные роды 93 81 12 15
Фетоплацентарная недостаточность Своевременное отхождение вод 32 6 26 433
(п = 31) [31]
Примечание: n- число пациентов, включенных в исследование; в квадратных скобках - ссылка на литературный источник - здесь и в табл. 2, 3. ЧИК - частота положительных исходов в группе БТ. ЧИЛ - частота положительных исходов в группе применения реамберина. ПОП - повышение относительной пользы применения реамберина (ПОП = (ЧИЛ - ЧИК) • 100/ЧИК, %. ПАП - повышение абсолютной пользы (ПАП = ЧИЛ - ЧИК, %); ИТ - индекс токсичности, СВЭС - супра-вентрикулярная экстрасистолия, ФВД - функция внешнего дыхания, ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации, ОДН - острая дыхательная недостаточность; ПХТ - полихимиотерапия, ФВЛЖ - функция выброса левого желудочка.
Поскольку тяжесть состояния пациентов в начале интенсивной терапии (1-е сутки после поступления в стационарное отделение либо после операции) сказывается на релевантных показателях смертности, то эффекты реамберина при курсовом использовании суммировались и достигали максимума не мгновенно, а с инерционностью - через 3-5 сут. Это можно объяснить «метаболическим протезированием» к моменту наступления гипердинамической фазы катаболического ответа [62]. Показано, что энергопротекция реамберином процессов жизнедеятельности восстанавливающегося организма не только ускоряет саногенез, но и уменьшает затратные назначения и процедуры, облегчает труд реаниматологов, которые испытывают значительно меньше стресса при неотложном купировании осложнений, что улучшает фармакоэкономический профили медицинской помощи [18-21].
Парциальные частоты позитивных исходов в группах сравнения с дополнением реамберином (по каждой публикации) также в большинстве случаев не только были существенно выше по своим абсолютным значениям, но и имели высокий уровень статистической значимости (по %2-критерию р < 0,05). Это свою очередь обеспечивало повышение ОШ наступления позитивного исхода на фоне применения реамберина, как правило, в 2 раза и более (табл. 2).
Клиническая эффективность реамбери-на в качестве адъюванта-энергопротектора при варьировании типов БТ разных патологических состояний подтвердилась анализом изменчивости величины ЧБНЛ (ЧБНЛ = 1/ПАП). Этот показатель представляет число больных, которых необходимо дополнительно лечить реамберином, чтобы достичь благоприятного исхода или предотвратить неблагоприятный исход у одного пациента [58]. Оказалось, что дополнительное введение реамберина существенно повышало качество основного медицинского вмешательства, если оценивать его интегрально по показателю ЧБНЛ (табл. 3).
Бытует мнение [50-58, 63], что для высокоэффективных медицинских технологий показатель ЧБНЛ колеблется в диапазоне 10 > ЧБНЛ > 1. Следовательно, если ЧБНЛ стремится к 1, то практически у каждого пролеченного пациента гарантированно проявляется благоприятный исход, что свидетельствует о высоком качестве новой медицинской технологии. В совокупности данных о клинической эффективности ре-амберина, включенных в метаанализ, это соотношение выполнялось в случае 82,5% различных маркеров эффективности вмешательства и среднее значение ЧБНЛ составило 7, его среднеквадратичное отклонение равно 7 и 95% ДИ {2; 13}.
Интегральная описательная статистика всего массива данных без учета нозологий, но с разбивкой на группы по типу исхода (6221 пациент) подтвердила клиническую эффективность реамберина. Объединение данных по группам «достижения успешного исхода» позволило теоретически интерпретировать рутинный популяционный уровень использования реамберина в разных клиниках, при различных заболеваниях разными группами специалистов. При этом в обобщенной группе, получавшей реамберин, улучшение состояния пациентов наблюдали на 59% чаще (%2 85,9; р = 0,000...), тогда как в обобщенной группе традиционной терапии достоверные различия между количеством успешных и неуспешных исходов отсутствовали. Таким образом, представление объединенных данных РКИ по применению реамберина как детоксиканта, антигипок-санта и антиоксиданта [16] в дополнение к базисной терапии свидетельствует о существенном повышении эффективности медицинского вмешательства. Преобразование данных в совокупность значений унифицированного показателя ОШ открыло возможность получения обобщенной количественной оценки эффектов с учетом гетероген-
316
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(4)
ности и анализом чувствительности в зависимости от типа нозологической группы. Исходя из сходства и симметричности дизайнов РКИ предположили постоянство эффекта во всех наблюдениях и случайность различий, что подразумевается при использовании метода фиксированных эффектов Мантеля-Хензеля [59-61] (табл. 4).
Обобщенная оценка эффективности адъювантной энергопротекции реамберином в разных нозологических группах указывала на статистически значимое повышение шансов наступления позитивных исходов по показателям «отсутствие тяжелых осложнений» и «доля выживших больных», поскольку значения 95% ДИ не достигали 1 в большинстве случаев. Поправки Мантеля-Хензеля приводили к незначительным смещениям значений ОШ, а значения показателей гетерогенности свидетельствовали о приемлемом [60] уровне статистической однородности данных в пределах одной группы нозологий и после их объединения (%2 < количества наблюдений и р > 0,05).
Заключение
Опубликовано много подтверждений неспецифического фармакодинамического взаимодействия реамберина с компонентами базисных медикаментозных вмешательств при коррекции патологии разного генеза [8, 15, 16, 18-20, 22-49]. Это справедливо при фармакотерапии неотложных патологических состояний, затрагивающих далекие по анатомическому расположению, структурно-функциональным и метаболическим особенностям системы организма [18] как в нашем случае - патофизиологически гетерогенные процессы (туморогенез, агрессивная операционная травма, инфекции, интоксикации, массивные поражения высокодифференцированных нервных клеток токсикантами, сепсис и др.).
Взаимодействие «реамберин + базисное лечение» сопоставимо количественно по критериям значимости клинической эффективности для всех включенных в ме-таанализ случаев. Результаты сопоставления ЧИЛ и ЧИК показывают, что дополнительное применение реамберина в качестве адъюванта-энергопротектора обеспечивает существенные (> 25%) преимущества (клинически и статистически значимые, согласно унифицированным показателям) перед традиционными схемами базисной терапии. Из сопоставления объединенного цифрового материала опубликованных данных РКИ (см. табл. 1-4) видно, что дополнительное введение реамберина в схемы медикаментозной терапии разнообразных заболеваний и состояний неизменно приводило к улучшению клинического результата лечения (см. рис. 2).
Причинно-следственная связь очевидна, так как дизайн РКИ, включенных в метаанализ, везде один и тот же, репрезентативность выборок достаточна для получения статистически значимых различий, группы контроля и основные группы рандомизированы и симметричны по численности и составу. Полученные значения показателей статистической гетерогенности %2 и р подтвердили предположение о постоянстве клинических эффектов реамберина и случайном характере различий между наблюдениями разных авторов.
Таким образом, условное и формализованное объединение опубликованных данных с разнообразием нозоло-гий, схем базисной терапии и статистической мощностью РКИ позволило удостовериться в едином направлении вектора медикаментозного воздействия - повышении клинической эффективности базового медикаментозного вмешательства после дополнительного применения реамберина как адъюванта-энергопротектора с более чем двукратным ростом вероятности позитивного клинического исхода.
ЛИТЕРАТУРА
Т а б л и ц а 2
Влияние реамберина на шансы наступления позитивного исхода тяжелых патоло-
гических состоянии
Патология
Критерий эффективности вмешательства
ОШ
{95% ДИ}
Послеоперационный сепсис и септический шок (п = 36) [37] Панкретодуоденальные операции (п = 65) [27] Гастродуоденальные кровотечения (п = 36) [36] Аортокоронарное шунтирование (п = 45) [45]
Острый калькулезный холецистит (п = 253) [63] Механическая желтуха (п = 61) [22]
Гнойный перитонит (п = 138) [43]
Резекции печени (п = 86) [28] Резекции печени (п = 50) [19]
Хирургические вмешательства
Отсутствие тяжелых осложнений 3,17
Доля выживших больных 0,42
Отсутствие тяжелых осложнений 6,45
Доля выживших больных 3,21
Отсутствие тяжелых осложнений 2,52
Доля выживших больных 0,36
Отсутствие тяжелых осложнений 12,73
Нормализация систолической 6,00 функции через 12 мес Отсутствие тяжелых осложнений
0,075 0,52 0,011 0,073 0,052 0,549 0,000 0,014
3,3
1.7
3,9 6,0 3,0
1.8 24,0 5,09
{0,7; 14,9} {0,2; 13,5} {l,2; 13,5} {0,7; 285,3} {0,6; 14,8} {0,2; 21,8} {2,6; 108} {1,1; 26,2}
102,4 0,000 21,5 {10,6; 44,4}
Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных Отсутствие тяжелых осложнений
Тяжелые поражения токсикантами
Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных
Доля выживших больных
Отсутствие осложнений в виде
1. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский А.М., Хазанов
B.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий. В кн: Гительзон И.И. (ред.). Молекулярные механизмы клеточного гомеостаза. Новосибирск: Наука; 1987: 40-66.
2. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии. Пат. физиол. 2004; (2): 2-11.
3. Crompton M. Mitochondrial intermembrane functional complexes and their role in cell death. J. Physiol. 2000; 11: S11-21.
4. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009; 72 (4): 61-4.
5. Лукьянова Л.Д. Дизрегуляция аэробного энергетического обмена - типовой патологический процесс. В кн.: Крыжановский Г.Н. (ред.). Дизрегуляционная патология: Руководство для врачей и биологов. М.: Медицина; 2002: 188-216.
6. Гребенчиков О.А., Лихванцев В.В., Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д. и др. Молекулярные механизмы развития и адресная терапия синдрома ишемии-реперфузии. Анестезиол. и реаниматол. 2014; (3): 59-67.
7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина; 2001.
8. Орлов Ю.П., Лукач В.Н., Михеев Е.Ю., Мищенко С.В. Метаболические и органопротективные свойства различных инфузионных растворов и выбор стартовой терапии на догоспитальном этапе при отравлениях уксусной кислотой. Анестезиол. и реаниматол. 2014; (4): 29-33.
9. Софронов Г.А., Селиванов Е.А., Ханевич М.Д., Фадеев Р.В., Гипарович М.А., Юсифов
C.А. и др. Использование антигипоксантных инфузионных растворов в хирургии. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2011; 6 (1): 87-91.
10. Disatnik M.H., Hwang S., Ferreira J.C., Mochly-Rosen D. New therapeutics to modulate mitochondrial dynamics and mitophagy in cardiac diseases. J. Mol. Med. (Berl.). 2015; 93 (3): S279-87.
11. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. 2002; (1): 7-12.
12. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. Пущино; 2001.
13. Chen T.T., Maevsky E.I., Uchitel M.L. Maintenance of homeostasis in the aging hypothalamus: the
Тяжелые отравления этанолом (п = 63) [44]
Острые отравления нейротроп ными веществами (п = 60) [48] Острые отравления этанолом на фоне хронической алкогольной патологии (п = 63) [35] Острые отравления нейротроп ными веществами (п = 66) [33] Острые отравления детей
психотропными лекарствами (п тахикардии на 3-и сутки = 43) [32]
Острые поражения ЦНС (п = Доля выживших больных 60) [34]
Отравления азалептином (п = Доля выживших больных 69) [47]
Онкология (полихимиотерапия)
Рак молочной железы (ПХТ) (п О = 160)[41]
Рак молочной железы (ПХ = 105) [40]
= 160)[41]
Рак полости рта (ПХТ) (п = 188) [29]
Рак яичников (ПХТ) (п = 171) [46]
Сальмонеллез (п = 66) [39]
Острая кишечная инфекция (п = 136)[26] Грипп (п = 88) [30] Неврология. Ишемический инсульт (п = 134) [49] Неврология. Ишемический инсульт (п = 76) [20]
Педиатрия. Гипоксия новорожденных (п = 89) [25] Педиатрия. Острая дыхательная недостаточность новорожденных (п = 72) [24]_
5,24 1,63 1,35
9,32 0,14 0,89
4,59 1,11 1,56
4,59 1,12
0,022 0,202 0,246
0,002 0,712 0,355
0,032 0,292 0,212
0,033 0,301
3,5 3,82 1,97
3,97 0,81 1,78
3,05
2.04 2,33
3.05 2,10
2,28 0,131 2,70
17,21 0,000 24,5
1,56 0,212 2,35
2,09 0,148 3,11
{1,0; 12,2} {0,4; 183,4} {0,6; 8,6}
{1,5; 10,9} {0,2; 3,1} {0,5; 5,9}
{0,9; 9,8} {0,5; 10,6} {0,5; 12,2}
{0,9; 9,8} {0,5; 11,0}
{0,6; 13,6}
{3,7; 254,4}
{0,6; 12,2} {0,5; 23,0}
Отсутствие кардиотоксичности 38,32 0,000 8,65 {3,9; 18,9}
Отсутствие нарушений ФВЛЖ 1,17 0,279 1,77 {0,6; 5,9}
Отсутствие признаков кардиоток- 12,69 0,000 4,25 {1,8; 11,0}
сичности
Отсутствие осложнений 24,30 0,000 4,79 {2,4; 9,5}
Отсутствие осложнений со сторо- 40,08 0,000 8,31 {3,9; 17,5}
ны крови (анемия, лейкопения)
Другие типы патологии
Отсутствие признаков интоксика- 6,88 0,009 4,47 {1,3; 17,9}
ции на 5-е сутки
Нормализация ЛИИ на 5-7-е 7,19 0,007 2,88 {1,2; 6,9}
сутки лечения
Восстановление ФВД 8,19 0,004 5,25 {1,4; 23,7}
Отсутствие осложнений в виде 5,92 0,015 2,36 {1,1; 5,0}
госпитальной пневмонии
Отсутствие остаточных наруше- 2,35 0,125 2,43 {0,7; 9,7}
ний двигательной активности при
выписке
Отсутствие синдрома угнетения 2,33 0,127 1,93 {0,8; 4,9}
ЦНС через сутки
Доля выживших больных 2,68 0,101 3,14 {0,7; 37,2}
Примечание. ОШ - отношение шансов позитивных исходов в группах сравнения, р - уровень статистической значимости межгрупповых различий по непараметрическому критерию %2, его значения приведены в соответствующем столбце; остальные обозначения как в табл. 1.
central and peripheral roles of succinate. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2015; 6 (2): Article 7.
14. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния резистентности организма. СПб.: Лань; 1998.
15. Косинец В.А. Влияние препарата «Реамберин», содержащего янтарную кислоту, на функциональную активность митохондрий мышечного слоя тонкой кишки при распространенном перитоните. Новости хирургии. 2007; 15 (4): 8-15.
16. Заплутанов В.А., Коваленко А.Л., Суханов Д.С. Реамберин. Экспериментальные и клинические исследования. Реферативный сборник научных работ, процитированных в PubMed (база данных медицинских и биологических публикаций). СПб.; 2012.
17. Кондрашова, М.Н. Митохондрии, клетки и активные формы кислорода. Пущино; 2000.
18. Мазина Н.К., Мазин П.В., Романцов М.Г. Фармакоэкономическое обоснование применения Реамберина при ургентных состояниях. Фундаментальные исследования. 2012; (7): 116-22.
19. Мазина Н.К., Сухоруков В.П., Гоголев Н.В., Булдаков А.В. Системные эффекты Реамберина при резекции печени. Клинико-фармакоэкономические аспекты. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2005; (4): 123-31.
20. Мазина Н.К., Сухоруков В.П., Попов Д.В., Токарева Л.В., Шерман М.А. Системный анализ клинико-фармакоэкономической эффективности Реамберина при ишемическом инсульте. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2006; (1): 36-43.
21. Мазина Н.К., Хазанов В.А., Шешунов И.В. Клинико-экономическое обоснование технологии регуляции энергетического обмена с позиций системной фармакодинамики. Бюл. экспер. биол. 2007; прил. 1: 65-72.
22. Болевич С.Б., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Хоконов М.А., Силина Е.В., Меньшова Н.И. и др. Особенности течения свободнорадикальных процессов у больных механической желтухой и методы их коррекции. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010; (7): 65-70.
317
X
Т а б л и ц а 3
Диапазоны изменчивости унифицированного критерия качества медицинских вмешательств (ЧБНЛ) с применением реамберина
Патология
Маркер эффективности вмешательства
ЧБНЛ
Послеоперационный сепсис и септический шок (п = 36) [37] Панкреатодуоденальные резекции (п = 65) [27] Гастродуоденальные кровотечения (п = 36) [36] Аортокоронарное шунтирование (п = 45) [45]
Острый калькулезный холецистит(п = 253)[63] Механическая желтуха (п = 61) [22]
Гнойный перитонит (п = 138) [43]
Резекции печени (п = 86) [28]
Резекции печени (п = 50) [19]
Тяжелые отравления этанолом (п = 63) [44]
Острые отравления нейротроп-ными веществами (п = 60) [48] Острые отравления этанолом при хронической алкогольной патологии (п = 63) [35]
Острые отравления нейротроп-ными веществами (п = 66) [33] Острые отравления детей психотропными лекарствами (П = 43) [32]
Острые поражения ЦНС (п = 60) [13]
Отравления азалептином (п = 69) [47]
Хирургические вмешательства
Т а б л и ц а 4
Изменчивость отношения шансов позитивных исходов при фармакотерапии неотложных состояний с применением адъювантной энергопротекции реамберином
Отсутствие тяжелых осложнений
Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений
Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений
Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений
Нормализация систолической функции через
12 мес
Отсутствие тяжелых осложнений Нормализация СРО на 14-е сутки Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных Отсутствие тяжелых осложнений
Токсикологии Отсутствие тяжелых осложнений Доля выживших больных Доля выживших больных
Отсутствие тяжелых осложнений
Доля выживших больных Доля выживших больных
Восстановление сознания в 1-е сутки Восстановление тонуса мышц в 1-е сутки Отсутствие тахикардии на 3-и сутки Доля выживших больных
Доля выживших больных
Рак молочной железы (ПХТ) (п = 160) [41]
Рак молочной железы (ПХТ) (П = 103) [23]
Рак молочной железы (ПХТ) (П = 105) [40]
Рак молочной железы (ПХТ) (П = 160) [38]
Рак полости рта (ПХТ) (n = 188) [29] Рак яичников (ПХТ) (n = [46]
Онкология (полихимиотерапия) Отсутствие кардиотоксичности
Отсутствие нарушений ФВЛЖ Отсутствие СВЭС
Отсутствие изменений вольтажа зубца Т Отсутствие нарушений ФВЛЖ Отсутствие СВЭС
Отсутствие изменений вольтажа зубца Т Отсутствие астеноневротических осложнений
Отсутствие признаков кардиотоксичности Отсутствие осложнений
171)
Эндокринология. Сахарный диабет 1-го типа (n = 63) [42] Сальмонеллез (n = 66) [39]
Острая кишечная инфекция (п = 136) [26] Инфекционные болезни. Грипп (п = 88) [30]
Неврология. Ишемический инсульт (п = 134) [49] Неврология.
Ишемический инсульт (п = 76) [20]
Педиатрия.
Гипоксия новорожденных (n = 89) [25]
Педиатрия. Острая дыхательная недостаточность новорожденных (п = 72) [24] Акушерство и гинекология. Фетоплацентарная недостаточность (п = 32) [31]
Отсутствие осложнений со стороны крови
(анемия, лейкопения)
Отсутствие признаков кардиотоксичности
Отсутствие нефротоксичности
Отсутствие тошноты, рвоты
Другие типы патологии
Улучшение качества жизни по опроснику the
Diabetes Quality of Life
Отсутствие признаков интоксикации на 5-е
сутки
Восстановление аппетита на 5-е сутки Отсутствие тахикардии на 5-е сутки Нормализация ИТ к концу лечения Нормализация ЛИИ на 5-7-е сутки лечения Отсутствие жалоб на 5-7-е сутки лечения Восстановление функции миокарда Восстановление ФВД
Восстановление активности трансферрина Отсутствие осложнений в виде госпитальной пневмонии
Отсутствие остаточных нарушений двигательной активности при выписке Отсутствие нарушений речи при выписке Отсутствие повторных инсультов за время пребывания в стационаре Нормализация функций печени по соотношению АЛТ и АСТ при выписке Отсутствие синдрома угнетения ЦНС через сутки
Отсутствие интра- и перивентрикулярных кровоизлияний
Отсутствие признаков очаговой ишемии мозга Доля выживших больных
Своевременные роды Своевременное отхождение вод
13 2
3
25
4 3 7
14
3 20
4 10
9 7
10 5 5
2,0
11 11
4 10
5
6 2
4
6
3
4 2
5
6
50 3 2 5
4 Оценки Мантеля-Хензеля
14 3 7 Группа нозологий ОШ {95% ДИ} ОШ {95% ДИ} тест на гетерогенность
4 X2! Р
2,34 {1,29; 4,37} 2,36 {1,35; 4,15} 0,24 0,999 2,12 {1,38; 3,14} 2,13 {1,41; 3,14} 4,92 0,435
Показатель «отсутствие тяжелых осложнений» Хирургические 3,64 {2,67; 5,00} 3,22 {2,42; 4,29} 8,06 0,096 вмешательства (n = 1447)
Тяжелые пораже- 4,48 {2,25; 3,17} 4,40 {2,31; 8,41} 5,15 0,086 ния токсикантами
(n = 736)
Полихимиотерапия 5,58 {3,95; 7,96} 5,44 {3,93; 7,57} 8,47 0,091 опухолей (n = 2051)
Другие нозологии 2,75 {1,95; 4,96} 2,77 {1,52; 4,07} 2,72 0,743 (n = 1987)
Мета-анализ 4,67 {3,37; 4,43} 3,85 {3,34; 4,48} 8,72 0,343
обобщенных
данных (n = 6221)
Показатель «доля выживших больных» Хирургические 1,78 {0,96; 3,43} 1,8 {0,99; 3,43} 3,75 0,586 вмешательства (n = 1447) Тяжелые токсические поражения (n = 736) Метаанализ обобщенных
данных (n = 2183)_
Примечание. Показатели %2 ир характеризуют статистическую гетерогенность данных [60, 61].
23. Бондаренко 1.М., Зашзюн В.Ф., Артеменко М.В., Зашзюн М.Б. Можливосп удосконалення терапи супроводу при цитостатичному лгкувант пухлин. Клшгчнамедицина. 2012; 17 (4): 48-53.
24. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Людовская Е.В. Лечение детей, перенесших перинатальную гипоксию в период ранней неонатальной адаптации. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005; (1): 20-5.
25. Заплутанов В.А., Романцов М.Г., Тихонова Е.О., Альмяшева Р.З., Ляпина Е.П., Павелкина В.Ф. и др. Особенности течения острых кишечных инфекций с оценкой эффективности патогенетической терапии. Антибиотики и химиотер. 2012; 10 (9): 17-24.
26. Заречнова Н.В., Бельский В.А., Горохов Г.Г., Рыхтик П.И., Васенин С.А., Загайнов В.Е. Пути улучшения результатов лечения больных после обширных резекций печени. Анналы хирургической гематологии. 2010; 15 (4): 42-5.
27. Иванов В.М., Матякин Г.Г., Иванова О.В., Шейкин М.В., Романцов М.Г. Сопроводительная терапия местно-распространенного рака слизистой полости рта. Вопросы онкологии. 2012; (6): 749-53.
28. Исаков В.А., Водейко Л.П., Каболова И.В., Туркин В.В. Клиническая эффективность Реамберина в терапии гриппа. Тер. арх. 2010; (11): 19-22.
29. Каткова Н.Ю., Марьянова Н.А., Малышев В.В. Исследование антиоксидантного статуса у беременных с фетоплацентарной недостаточностью из группы риска по внутриутробному инфицированию плода. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2003; (4): 70-2.
30. Коваленко Л.А., Суходолова Г.Н. Использование Реамберина при острых отравлениях психофармакологическими средствами у детей. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2012; (6): 21-4.
31. Ливанов Г.А., Куценко С.А., Батоцыренов Б.В., Глушков С.И., Новикова Т.М., Лодягин А.Н. Коррекция свободнорадикальных процессов препаратом янтарной кислоты (Реамберином) в интенсивной терапии острых отравлений. Анестезиол. иреаниматол. 2001; (4): 28-31.
32. Ливанов Г.А., Базарова В.Г., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Глушков С.И., Батоцыренова В.Б. Механизм нейропротективного эффекта метаболического антигипоксанта Реамберина у больных с токсикогипоксической энцефалопатией. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; (1): 34-8.
33. Ливанов Г.А., Батоцыренов Б.В., Калмансон М.Л., Сергеев О.В., Лодягин А.Н., Антоневич Е.В. Коррекция нарушений транспорта кислорода и свободнорадикальных процессов у больных с тяжелыми формами острых отравлений этанолом на фоне хронической алкогольной патологии. Сибирский медицинский журнал. 2007; (2): 23-7.
34. Моргунов С.С. Коррекция Реамберином тканевой гипоксии и состояния про- и антиоксидантных систем у хирургических больных с гастродуоденальными кровотечениями. Вестник интенсивной хирургии. 2006; (3): 58-62.
35. Мосенцев Н.Ф., Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Н., Коломоец А.В. Альтернативные компоненты коррекции микроциркуляторно-митохондриальной дисфункции у больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком: Методические рекомендации. Днепропетровск; 2006.
36. Нечаева Г.И., Резникова Е.А., Друк И.В. Оценка клинической эффективности применения Реамберина при проведении полихимиотерапии местнораспространенного рака молочной железы. Available at: http: //base.poly-san-ra.com/arxiv/nechaeva_reznikova.Pdf.
37. Павелкина В.Ф., Альмяшева Р.З. Применение Реамберина для коррекции синдрома эндогенной интоксикации при сальмонеллезе. Клин. мед. 2012; (12): 60-4.
38. Резникова Е.А., Косенок В.К., Нечаева Г.И., Резников А.С., Меркулов В.Н. Новые подходы к лечению местнораспространенного рака молочной железы с применением препарата Реамберин (ООО НТФФ «Полисан»). Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2005; (2): 87-91.
39. Резникова Е.А., Косенок В.К., Нечаева Г.И., Меркулов В.Н., Резникова А.С. Оценка кардиотоксических эффектов химиотерапии рака молочной железы и возможности их коррекции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010; (7): 36-9.
40. Сарвилина И.В., Пятницкая С.А., Дегтярева Е.Н., Романцов М.Г. Персонализированная терапия Реамберином пациентов с сахарным диабетом, тип LADA 1.5, в стадии декомпенсации. Клин. мед. 2012; (5): 53-8.
41. Сачек М.Г., Кондратенко Г.Г., Косинец В.А. Применение препарата «Реамберин» в комплексной терапии распространенного гнойного перитонита. Хирургия. 2010; (1): 59-63.
42. Сидоренко Г.И., Гелис Л.Г., Медведева Е.А., Островский Ю.П., Лазарева И.В., Севрук Т.В. и др. Фармакологическая защита миокарда Реамберином при коронарном шунтировании у пациентов с постинфарктной стенокардией. Тер. арх. 2011; (9): 35-40.
43. Черенков В.Г., Петров А.Б., Шпенкова А.А., Васильева Т.М. Применение Реамберина для снижения опухолевой интоксикации при циторедуктивной полихимиотерапии рака яичников III—IV стадии. Вопросы онкологии. 2012; (1): 110-4.
318
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2016; 61(4)
4
7
2
2
3
7
Рис. 2. Отношение шансов позитивного исхода под влиянием реамберина при неотложных состояниях по двум типам показателей клинической эффективности (отсутствие тяжелых осложнений - слева и доля выживших больных - справа), представленных во всех публикациях. Площадь квадратных точек соответствует численности пациентов, включенных в РКИ; горизонтальные «усы» - 95% ДИ, в квадратных скобках - ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и метаанализ, ось абсцисс - lg ОШ (значение 1 - линия нулевого эффекта). Ромб - обобщенное значение ОШ, а его площадь - общее количество пациентов, включенных в метаанализ, объединяющий все группы нозологий.
44. Шилов В.В., Батоцыренов Б.В., Васильев С.А., Шикалова И.А., Лоладзе А.Т. Особенности клинического течения и опыт использования Реамберина в комплексе интенсивной терапии у больных с острыми тяжелыми отравлениями азалептином. Медицинские новости Грузии. 2012; (3): 43-9.
45. Шилов В.В., Батоцыренов Б.В., Александров М.В., Васильев С.А., Александрова Т.В. Использование Реамберина в коррекции острой церебральной недостаточности у больных с острыми отравлениями нейротропными веществами. Военно-медицинский журнал. 2011; (10): 36-9.
46. Власов В.В. Эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2005.
47. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ. Оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи. М.: Ньюдиамед; .
48. Бащинский С.Е. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной медицины. М.: МедиаСфера; 2004.
49. Гринхальх Т. Основы доказательной медицины. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2004.
50. Корнилов С.А., Корнилова Т.В. Мета-аналитические исследования в психологии. Психологический журнал. 2010; 31 (6): 5-17.
51. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера; 2002.
52. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2001.
53. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г. Мета-аналитический подход в изучении антигипертензивной эффективности индапамида с контролируемым высвобождением в терапии больных с артериальной гипертензией (по данным открытых исследований). Артериальная гипертензия. 2010; 16 (1): 52-61.
54. Петров В.И. Базисные принципы и методология доказательной медицины. Вестник ВолгГМУ. 2011; 2 (38): 3-8.
55. Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J. Natl. Cancer Inst 1959; 22 (4): S719-48.
56. Плавинский С.Л. Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS. СПб.: Издательский ДомСПбМАПО; 2005.
57. WinPepi Portal. Avaible at: http: //www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html
58. Коннов В.А., Шаповалов В.Г. Метаболические нарушения и возможности нутритивной поддержки при критических состояниях. Забайкальский медицинский вестник. 2012; (1): 139-50.
59. Хоконов М.А., Силина Е.В., Ступин В.А., Гахраманов Т.В., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. и др. Свободнорадикальные процессы у больных острым калькулезным холециститом. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2011; (2): 58-64.
REFERENCES
1. Kondrashova M.N., Grigoryenko E.V., Babskiy A.M., Khazanov VA. Homeostatic tuning of physiologic functions at mitochondria level. In: Gitel'zon I.I., Ed. [Molekulyamye mekhanyzmy kletochnogo gomeostaza]. Novosibirsk: Nauka; 1987: 40-6. (in Russian)
2. Luk'yanova L.D. Bioenergetic damage in hypoxia pathogenesis.Pat.fiziol. 2004; (2): 2—11. (in Russian)
3. Crompton M. Mitochondrial intermembrane functional complexes and their role in cell death. J. Physiol. 2000; 11: S11-21.
4. Khazanov VA. Pharmacologic regulation of energetic metabolism. Eksperimental'naya i klin-icheskayafarmakologiya. 2009; 72 (4): 61-4. (in Russian)
5. Luk'yanova L.D. Aerobic energy metabolism disregulation as typical pathologic process. In. Kryzhanovskiy G.N., Ed. [Dizregulyatsionnaya patologiya: Rukovodstvo dlya vrachey i bi-ologov]. Moscow: Meditsina; 2002: 188-216. (in Russian)
6. Grebenchikov O.A., Likhvantsev V.V, Plotnikov E.Yu., Silachev D.N., Pevzner I.B., Zorova L.D. et al. Molecular development mechanisms and address therapy of ischemia-reperfusion syndrome. Anesteziol. i reanimatol. 2014; (3): 59-67. (in Russian)
7. Gusev E.I., Skvortsova V.I. Cerebral Ischemia. Moscow: Meditsina; 2001. (in Russian)
8. Orlov Yu.P., Lukach VN., Mikheev E.Yu., Mishchenko S.V Metabolic and body-protective properties of different infusion solutions and starting therapy choice while pre-hospital treatment of poisonings with acetic acid. Anesteziol. i reanimatol. 2014; (4): 29-33. (in Russian)
9. SofTonov G.A., Selivanov E.A., Khanevich M.D., Fadeev R.V, Giparovich M.A., Yusifov S.A. et al. Antihypoxic infusin solutions' use in surgery. Vestnik Natsional'nogo mediko-khirurgichesk-ogo Tsentra im. N.I. Pirogova. 2011; 6 (1): 87-91. (in Russian)
10. Disatnik M.H., Hwang S., Ferreira J.C., Mochly-Rosen D. New therapeutics to modulate mitochondrial dynamics and mitophagy in cardiac diseases. J. Mol. Med. (Berl.). 2015; 93 (3): S279-87.
11. Kondrashova M.N. Hormone-like effects of succinic acid. Voprosy biologicheskoy meditsiny i farmatsevticheskoy khimii. 2002; (1): 7-12. (in Russian)
12. Maevskiy E.I., Rozenfel'd A.S., Grishina E.V., Kondrashova M.N. Metabolic Acidosis Correction with Support of Mitochondria Function. Pushchino; 2001. (in Russian)
13. Chen T.T., Maevsky E.I., Uchitel M.L. Maintenance of homeostasis in the aging hypothalamus: the central and peripheral roles of succinate. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2015; 6 (2): Article 7.
17.
18.
46.
47.
Ivnitskiy Yu.Yu., Golovko A.I., Sofronov G.A. Succinic Acid Role in System of Remedies to Perform Metabolic Correction of Organism Resistance Functional Status. St. Petersburg: Lan'; 1998. (in Russian)
Kosinets V.A. "Reamberin: remedy with succinic acid influences functional activity of mitochondria in muscular layer of small intestine while spread peritonitis. Novosti khirurgii. 2007; 15 (4): 8-15. (in Russian)
Zaplutanov V.A., Kovalenko A.L., Sukhanov D.S. Reamberin. Experimental and Clinical Studies. Abstract Collection of the Scientific Works Quoted in PubMed (a Database of Medical and Biological Publications'). St. Petersburg; 2012. (in Russian)
Kondrashova M.N. Mitochondria, Cells and Active Oxygen Forms. Pushchino; 2000. (in Russian) Mazina N.K., Mazin P.V., Romantsov M.G. Pharmaco-economic substantiation of reamberin use in urgent conditions. Fundamental'nye issledovaniya. 2012; (7): 116-22. (in Russian) Mazina N.K., Sukhorukov V.P., Gogolev N.V., Buldakov A.V. Systemic effects of reamberin in liver resections. Clinical and pharmaco-economical aspects. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosu-darstvennoy meditsinskoy akademii im. I.I. Mechnikova. 2005; (4): 123-31. (in Russian) Mazina N.K., Sukhorukov V.P., Popov D.V., Tokareva L.V., Sherman M.A. Systemic analysis of reamberin clinical and pharmaco-economical efficiency in ischemic stroke patients. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademiyi im. I.I. Mechnikova. 2006; (1): 36-43. (in Russian)
Mazina N.K., Khazanov V.A., Sheshunov I.V Clinic-economical justification of energy exchange regulation technology from system pharmaco-dynamics positions. Byul. eksper. biol. 2007; pril. 1: 65-72. (in Russian)
Bolevich S.B., Stupin V.A., Gakhramanov T.V., Khokonov M.A., Silina E.V., Men'shova N.I. et al. Free radical processes course features at patients with mechanical jaundice and methods of their correction. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova. 2010; (7): 65-70. (in Russian) Bondarenko I.M., Zavizion V.F., Artemenko M.V., Zavizion M.B. Improvement potential for support therapy in cytostatic tumors' treatment. Klinichna meditsina. 2012; 17 (4): 48-53 (in Ukraine) Volodin N.N., Rogatkin S.O., Lyudovskaya E.V. Treatment of infants after perinatal hypoxia occurred during early neonatal adaptation. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii. 2005; (1): 20-5. (in Russian)
Zaplutanov V.A., Romantsov M.G., Tikhonova E.O., Al'myasheva R.Z., Lyapina E.P., Pavelkina V.F. et al. Acute intestinal infections' features and estimate of pathogenetic therapy's effectiveness. Antibiotiki ikhimioter. 2012; 10 (9): 17-24. (in Russian)
Zarechnova N.V., Bel'skiy V.A., Gorokhov G.G., Rykhtik P.I., Vasenin S.A., Zagaynov V.E. Ways to improve treatment results after extensive liver resections. Annaly khirurgicheskoy gepa-tologii. 2010; 15 (4): 42-5. (in Russian)
Ivanov V.M., Matyakin G.G., Ivanova O.V., Sheykin M.V., Romantsov M.G. Adjuvant therapy of local cancer situated in oral cavity mucous. Voprosy onkologii. 2012; (6): 749-53. (in Russian) Isakov V.A., Vodeyko L.P., Kabolova I.V., Turkin V.V. Clinical effectiveness of reamberin in flu treatment. Ter. arkh. 2010; (11): 19-22. (in Russian)
Katkova N.U., Mar'yanova N.A., Malyshev V.V. Anti-oxidant status research in pregnants with fetal-placentar insufficiency and risk of fetal infection. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarst-vennoy meditsinskoy akademiyi im. I.I. Mechnikova. 2003; (4): 70-2. (in Russian) Kovalenko L.A., Sukhodolova G.N. Reamberin use in acute children poisonings with psycho-pharmacologic drugs. Zhurn. nevrol. i psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2012; (6): 21-4. (in Russian) Livanov G.A., Kutsenko S.A., Batotsyrenov B.V., Glushkov S.I. Novikova T.M., Lodyagin A.N. Free-radical processes' correction with succinic acid drug (reamberin) in practice of acute poisonings intensive therapy. Anesteziol. i reanimatol. 2001; (4): 28-31. (in Russian) Livanov G.A., Bazarova V.G., Batotsyrenov B.V., Vasil'ev S.A., Glushkov S.I., Batotsyrenova V.B. Neurologic protective mechanism of metabolic anti-hypoxic drug reamberin in patients with toxic-hypoxic encephalopathy. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2012; (1): 34-8. (in Russian)
Livanov G.A., Batotsyrenov B.V., Kalmanson M.L., Sergeev O.V., Lodyagin A.N. Correction of oxygen transport infringement and free radical processes in patients with severe acute ethanol poisonings and chronic alcohol abuse. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2007; (2): 23-7. (in Russian) Morgunov S.S. Reamberin use for correction of tissue hypoxia, pro- and antioxidant systems in surgical patients with gastro-duodenal bleedings. Vestnikintensivnoykhirurgii. 2006; (3): 58-62. (in Russian)
Mosentsev N.F., Usenko L.V, Mal'tseva L.A., Mosentsev N.N., Kolomoets A.V Alternative Components to Correct Micro-circulatory and Mitochondria Disfunction in Patients with Severe Sepsis and Septic Shock: Methodical Recommendations. Dnepropetrovsk; 2006. (in Russian) Nechaeva G.I., Reznikova E.A., Druk I.V. Estimation of reamberin clinical effectiveness during multiple chemotherapy to treat local breast cancer. Available at: http://base.polysan-ru.com/ arxiv/nechaeva_reznikova.Pdf. (in Russian)
Pavelkina V.F., Al'myasheva R.Z. Reamberin use to correct endogenic intoxication syndrome caused by salmonellosis. Klin. med. 2012; (12): 60-4. (in Russian)
Reznikova E.A., Kosenok VK., Nechaeva G.I., Reznikov A.S., Merkulov V.N. New approaches to treat local breast cancer with reamberin (NTFF "Polysan" ltd.). Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy alademiyi im. I.I. Mechnikova. 2005; (2): 87-91. (in Russian) Reznikova E.A., Kosenok V.K., Nechaeva G.I., Merkulov V.N., Reznikova A.S. Cardiotoxic effects' assessment during breast cancer chemotherapy and possibility of their correction. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2010; (7): 36-9. (in Russian) Sarvilina I.V., Pyatnitskaya S.A., Degtyareva E.N., Romantsov M.G. Personallized reamberin therapy for LADA 1.5 type de-compensated diabetes patients. Klin. med. 2012; (5): 53-8. (in Russian) Sachek M.G., Kondratenko G.G., Kosinets V.A. Reamberin use in spread purulent peritonitis complex therapy. Khirurgiya. 2010; (1): 59-63. (in Russian)
Sidorenko G.I., Gelis L.G., Medvedeva E.A., Ostrovskiy Yu.P., Lazareva I.V, Sevruk T.V. et al. Reamberin pharmacologic myocardium protection while coronary shunting in patients with postinfarction angina. Ter. arkh. 2011; (9): 35-40. (in Russian)
Cherenkov V.G., Petrov A.B., Shpenkova A.A., Vasil'eva T.M. Reamberin administration to decrease tumor toxicity during cyto-reductive multiple chemotherapy of III-IV stage ovaric cancer. Voprosy onkologii. 2012; (1): 110-4. (in Russian)
Shilov V.V., Batotsyrenov B.V., Vasil'ev S.A., Shikalova I.A., Loladze A.T. Clinical features and administration experience of reamberin in complex intensive therapy of patients with severe acute azaleptinum poisonings. Meditsinskie novosti Gruzii. 2012; (3): 43-9. (in Russian) Shilov VV., Batotsyrenov B.V., Aleksandrov M.V, Vasil'ev S.A., Aleksandrova M.V Reamberin use to treat acute cerebral insufficiency in patients with acute neurotropic poisonings. Voenno-meditsinskiy zhurnal. 2011; (10): 36-9. (in Russian) Vlasov V.V. Epidemiology. Moscow: GEOTAR-Media; 2005. (in Russian) Vorob'ev P.A., Avksent'eva M.V, Yur'ev A.S., Sura M.V. Clinico-economical Analysis. Assessment, Choice of Medical Technologies, Management of Health Care Quality. Moscow: N'yudiamed; . (in Russian)
Bashchinskiy S.E. Clinical Manuals 'Development According to Evidence Based Medicine. Moscow: MediaSfera; 2004. (in Russian)
Grinkhal'kh T. Fundamentals of Evidence Based Medicine. Moscow: GEOTAR-MED; 2004. (in Russian)
Kornilov S.A., Kornilova T.V. Meta-analysis in psychology. Psikhologicheskiy zhurnal. 2010; 31 (6): 5-17. (in Russian)
Rebrova O.Yu. Statistic Analysis of Medical Data. Management of STATISTIKA Application Program Package. Moscow: MediaSfera; 2002. (in Russian)
Sergienko V.I., Bondareva I.B. Mathematical Statistics in Clinical Trials. Moscow: GEOTAR-MED; 2001. (in Russian)
Saygitov R.T., Glezer M.G. Meta-analytical approach to study antihypertensive indapamidum effectiveness with controlled patient release during treatment of arterial hypertension (according to open researches data).Arterial'naya gipertenziya. 2010; 16 (1): 52-61. (in Russian) Petrov VI. Basic principles and methodology of evidence based medicine. Vestnik VolgGMUJ. 2011; 2 (38): 3-8. (in Russian)
Mantel N., Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of disease. J. Natl Cancer Inst. 1959; 22 (4): S719-48.
Plavinskiy S.L. Biostatistics: Planning, Processing and Introduction of Biomedical Scientific Results with SAS System. St. Petersburg: SPbMAPO; 2005. (in Russian) WinPepi Portal. Available at: http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html Konnov V.A., Shapovalov V.G. Metabolic defects and nutrition support potential in treatment of critical emergent conditions. Zabaykal'skiy meditsinskiy vestnik. 2012; (1): 139-50. (in Russian) Khokonov M.A., Silina E.V., Stupin V.A., Gakhramanov T.V, Bolevich S.B., Men'shova N.I. et al. Free radical processes in patients with acute calculous cholecystitis. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova. 2011; (2): 58-64. (in Russian)
Поступила 23.12.2015 Принята в печать 25.03.2016
319
48
49
50
51
52
53
54
55
56
