CC BY
69
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10013
Клиническая эффективность циклоферона в составе комплексной терапии туберкулёза. Систематический обзор и результаты мета-анализа
Н. К. МАЗИНА1, П. В. МАЗИН1, Р. Х. ХАФИЗЬЯНОВА2
1 Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров
2 Казанский государственный медицинский университет Минздрава России, Казань
Clinical Efficacy of Cycloferon in The Complex Therapy of Tuberculosis: Systematic Review and Meta-Analysis Results
N. K. MASINA1, P. V. MASIN1, R. KH. KHAFIZYANOVA2
1 Kirov State Medical University, Kirov
2 Kazan State Medical University, Kazan
Проведена обобщённая оценка клинической эффективности циклоферона как иммуномодулятора-адъюванта в составе базисной терапии туберкулёза лёгких с учётом неоднородности групп сравнения и изменчивости показателей отклика на препарат. Из массива литературных данных (531 статья в рецензируемый научных изданиях по клинической эффективности препарата «Циклоферон») были извлечены 9 публикаций, которые легли в основу систематического обзора и метаана-лиза. Вымисляли значения формализованных показателей клинической эффективности циклоферона (повышение абсолютной и относительной пользы, отношение шансов, ЧБНЛ и др.). Хотя они варьировали в разных рандомизированных клинических исследованиях, но эта изменчивость нивелировалась единым дизайном и симметричностью групп сравнения, что позволило интерпретировать результаты как отражение реальной клинической практики. Показано, что применение циклоферона для усиления иммуногенеза при фармакотерапии туберкулёза более, чем в 2,7 раза повышает шансы быстрого выздоровления и снижения вероятности неблагоприятных явлений базисной терапии.
Ключевые слова: циклоферон, туберкулёз (лёгочная форма), метаанализ, отношение шансов, унифицированные показатели клинической эффективности, частоты исходов, модели фиксированных и случайных эффектов, гетерогенность и анализ чувствительности.
The generalized assessment of cycloferon immunologic modulator efficacy was carried out to estimate its' therapeutic potency as an adjuvant as a part of basic therapy of pulmonary tuberculosis. Heterogeneity of comparison groups and variability of therapeutic response indicators was taken into account. Nine publications formed the basis of the systematic overview and meta-analysis after being extracted from an array of scientific literary data (531 scientific publications on clinical performance of cycloferon drug). The values of the formalized indicators of cycloferon clinical efficacy (increase in absolute and relative benefits, odds ratio, NNT, etc.) were calculated. Efficacy parameters varied in different randomized clinical trials, but this variability was leveled by uniform design and symmetry of the comparison groups to allow the results interpretation as a reflection of real clinical practice. It is shown that the use of cycloferon to enhance immunogenesis in pharmacotherapy of tuberculosis increases rapid recovery rate by more than 2.7 times and decreases the likelihood of adverse effects.
Keywords: cycloferon, tuberculosis (pulmonary form), meta-analysis, odds ratio, unified indicators of clinical efficacy, outcomes frequency, models of fixed and random effects, heterogeneity and sensitivity analysis.
Туберкулёз — одна из десяти ведущих причин смертности в общемировом масштабе. В 2016 г. было первично инфицировано туберкулёзом 10,4 млн человек, а умерло от этой болезни 1,7 млн. [1]. Открыпый туберкулёз, устойчивый к изониазиду и рифампицину, назышают полирезистентным к лекарственной терапии, что составляет 3,8% у вновь вышвленных и 20% у ранее лечившихся пациентов. В 2012 г. эта форма болезни унесла жиз-
© Коллектив авторов, 2019 Адрес для корреспонденции:
ни 170 000 больных во всем мире. Новыгх случаев полирезистентного туберкулёза в том же 2012 г. было обнаружено 450 000 [2], а в 2016 г. — уже более полумиллиона [1].
С 2009 по 2016 гг. отмечается ежегодный рост полирезистентных форм на 20% [3]. Так же выявляют «расширенную» множественную устойчивость микобактерий не только к рифампицину с изониазидом, но и к одному и более фторхиноло-нам вместе с инъекционными антибиотиками второй линии (амикацин, канамицин и капрео-мицин). В странах Европы полирезистентными и «расширенно» — резистентными являются более 50% случаев рецидивирующего туберкулёза [3].
Возбудитель Mycobacterium tuberculosis («палочка Коха») обладает уникальными способностями адаптироваться к условиям внутренней среды человеческого организма и предпочитает внутриклеточную локализацию. Благодаря этому ми-кобактерии могут десятилетиями персистировать в латентном состоянии без репликации и выраженных клинических проявлений, нарушая при этом функции иммунной системы. Инфицированные палочками Коха макрофаги обладают разными вариантами геномной нестабильности и повреждений ДНК, отсутствующих в здоровых клетках. Вероятно, это связано с тем, что при взаимодействии клетки и возбудителя происходят попытки запуска внутриклеточных защитных механизмов, приводящих к выработке промежуточных соединений азота и реактивного кислорода, повреждающих геном. Эти процессы выявляются фазово-контрастной микроскопией: инфицированные макрофаги имеют периферические нукле-арные вздутия, отсутствующие в здоровых клетках. Кроме того, интрацеллюлярное воздействие микобактерий сопровождается деконденсацией хроматина, разрывами ядерной оболочки, формированием микроядер, другими микроскопическими аномалиями иммунокомпетентных клеток [4].
Считается, что в патогенезе туберкулёза важную роль играет интерлейкин-зависимый иммунодефицит с нарушениями цитокиновой сети, неконтролируемой продукцией провоспали-тельных цитокинов и дисбалансом разных субпопуляций Т-лимфоцитов [5]. Особенности выработки Thl-цитокинов при контакте с мико-бактериами туберкулёза проявляются снижением устойчивости к возбудителю, уменьшением чувствительности к у-интерферону, ослаблением HLA-зависимого представления антигенов [5]. Развивается функциональная недостаточность клеток лимфоцитарно-макрофагального ряда, снижается количество клеток CD3, CD4, в частности лимфоцитов CD45RA. Анергия и усиленный апоптоз Т-клеток сопровождается ростом экспрессии ранних (CD25) и поздних (CD95) цитокиновых рецепторов, в субпопуляциях CD4+ и CD8+ возникает блок клеточного цикла и кроме снижения продукции ИЛ-2 падает выработка у-интерферона [6].
Из-за отсутствия защиты от инфекции компенсаторно возрастает продукция ИЛ-4 и ИЛ-10, что усугубляет анергию иммунитета. Кроме того, у больных туберкулёзом снижается способность дендритных клеток стимулировать выработку ин-терферонов Т-клетками. Напротив, растет стимуляция иммуносупрессивных цитокинов. Снижение способности клеток крови к синтезу у-интер-ферона на посттранскрипционном уровне наблюдается более чем у 80% больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом,
что чаще всего сочетается с торможением функций макрофагов посредством ИЛ-4 и ИЛ-10 [6].
Стратегия полной победы над туберкулёзом реализуется ВОЗ с 2015 г. К 2025 г. планируется остановить глобальную эпидемию этого заболевания, снизив количество летальныгх исходов на 75%, а заболеваемость — на 50%. К 2035 г. смертность от туберкулёза должна быть уменьшена на 95% по сравнению с 2015 г., а заболеваемость должна снизиться на 90%, то есть менее 10 новых случаев на 100 тыс. населения [1].
Для достижения этих целей созданы новые химиотерапевтические препараты к полирезистентным и «расширенно»-резистентныш штаммам микобактерий. Заканчивается 11-фаза клинических исследований бедаквилина и деламани-да. Успешно проявил себя линезолид при добавлении к схемам базисной терапии туберкулёза, хотя для этого инновационного препарата описаны случаи резистентности и нежелательные эффекты в виде периферических нейропатий и ми-тохондриальной токсичности. Менее убедительными оказались результаты испытаний клофази-мина, который не исключают из резерва назначений при микобактериальной полирезистентности, и комбинаций карбапенем/клавулонат [3].
Таким образом, многочисленные случаи неэффективности противотуберкулёзной терапии, роста резистентности возбудителя к имеющимся лекарственным препаратам, несовершенства скрининга и выявления ранних стадий заболевания, необратимым характер ухудшения дыгхатель-ной функции вследствие манифестации лёгочных форм туберкулёза даже после полного от него излечения делают актуальным развитие новых терапевтических методик по борьбе с ним, включая иммунотропную фармакотерапию. С учётом того, что существенную роль в патогенезе туберкулёза играют нарушения иммунитета, в частности, дефицит продукции интерферонов, эффективным дополнительным средством лечения могут послужить индукторы эндогенного интерферона.
Эффективным средством является отечественный препарат циклоферон (ЦКФ) — низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона, относящийся к классу акридонов и обладающий широким спектром биологической активности [7—14].
Основными клетками, выделяющими ИФН после введения ЦКФ, являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. ЦКФ обладает прямым и опосредованным (через выработку ИФН) иммунотроп-ным эффектом [9, 15], активирует Т-лимфоциты и МК-клетки, нормализует баланс между СБ4+-и СБ8+-клетками, снижает уровень В-лимфо-цитов в периферической крови, повышает синтез высокоаффинных антител, а также синтез и активность а-ИФН. Кроме того, ЦКФ активирует фагоцитоз, повышает чувствительность
Таблица 1. Список ссылок на публикации, извлеченные для систематического обзора и метаанализа с обозначением нозологий и точек исхода, характеризующих клинические эффекты ЦКФ при туберкулёзе
Ссылка Точки исходов, характеризующие эффективность медикаментозного вмешательства с участием ЦКФ*
[16] 1. Нормализация основных клинико-лабораторных показателей
[17] 1. Нормализация температуры тела
2. Отсутствие жалоб на слабость через 8 нед.
3. Отсутствие кашля с мокротой
4. Прекращение бактериовыделения к концу 4-й недели
5. Прекращение бактериовыделения к концу лечения ЦКФ
6. Инволюция инфильтратов в лёгких к концу лечения ЦКФ
[18] г 1. Исчезновение явлений интоксикации через 1 мес.
2. Нормализация показателей ОАК через 2 мес.
3. Прекращение бактериовыделения за 4 мес.
4. Исчезновение каверн в легких
5. Эффективность стационарного лечения: «значительное улучшение» + «улучшение»
[19] 1. Закрытие полостей распада в легких к концу лечения
[20] 1. Исчезновение интоксикационного синдрома через 1 мес.
2. Прекращение бактериовыделения через 2 мес.
3. Прекращение бактериовыделения через 4 мес.
4. Закрытие полостей распада в легких к концу стационарного периода
5. Исчезновение очагово-инфильтрационных изменений через 4 мес. лечения
6. Эффективность стационарного лечения: «значительное улучшение» + «улучшение
7. Комплексный показатель «излечен» + «лечение завершено»
[21] 1. Увеличение содержания IFNy через 2 мес.
2. Исчезновение интоксикационного синдрома через 1 мес.
3. Прекращение бактериовыделения через 4 мес.
4. Негативация мокроты при выписке
5. Закрытие полостей распада в лёгких к концу стационарного периода
6. Исчезновение очагово-инфильтрационных изменений
[22] 1. Клинически значимое улучшение
2. Положительная морфологическая динамика
3. Прекращение бактериовыделения
[23] 1. Прекращение кашля через 14 дней
2. Исчезновение одышки к концу лечения
3. Исчезновение симптомов интоксикации через 1 мес.
4. Нормализация температуры тела через 7 сут.
5. Негативизация мокроты к концу лечения
6. Абациллирование пациента через 3 мес.
7. Положительная R-динамика в процессе лечения
8. Закрытие каверн за все время наблюдения
9. Закрытие каверн за 3 мес.
[24] 1. Позитивный обобщенный клинический эффект
Примечание. * - исходы обозначены в соответствии с терминологией, использованной авторами публикаций; ОАК - общий анализ крови; IFNy - интерферон гамма.
нейтрофилов к другим иммунокорректорам и экспрессии антигенов. Он является индуктором синтеза мРНК для ИФН, интерлейкинов 1, 2, 6, индуцирует смешанный (ТЫ/ТИ2) тип иммунного ответа [10].
В клинических многоцентровых, рандомизированных, плацебо-контролируемыгх исследованиях были доказаны позитивные фармакологические эффекты ЦКФ при лечении инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной природы [5, 7], при острых кишечных инфекциях у детей разной степени тяжести [7, 9, 10], у пациентов с гнойно-септической патологией органов брюшной полости [13, 14], при туберкулёзе [16—24]. Во всех случаях применение ЦКФ вызывало нормализацию функциональных нарушений иммунной системы, ускоряло выздоровление, снижало частоту и тяжесть осложнений.
Цель работы — получение обобщенной оценки клинической эффективности ЦКФ при лече-
нии легочной формы туберкулёза на основании систематического обзора и последующего мета-анализа результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ).
Материал и методы
Необходимые расчёты выполняли по схемам и в последовательности, опубликованной нами ранее [25].
После сравнительного анализа текстов по ключевым словам — «циклоферон, таблетки, раствор, туберкулёз» быши отобраны 28 (5,3%) публикаций. Если частоты исходов (положительных, полезных или их отсутствия) в группах сравнения были выражены в долях пациентов (%) с исходами по конечным точкам эффективности ЦКФ в группах сравнения (табл. 1), то по этим критериям извлекали количественные данные с высоким уровнем доказательности. Таких оказалось 9 публикаций [16—24], что в итоге составило 1,7% от всего массива опубликованных работ по ЦКФ. В качестве точек отсчета исходов при химиотерапии туберкулёза использовали суррогатные показатели клинической эффективности, которые фигурировали в публикациях по результатам РКИ с ЦКФ. Исследования проводились независимыми коллективами, в разное время и в раз-
РЕКЛАМА
УДОБНО ДЛЯ ВРАЧЕЙ!
Универсальный противовирусный препарат
• широкий спектр действия
• высокий профиль безопасности
• прямое противовирусное действие
• индукция эндогенного интерферона
• большой опыт применения
Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой 150 мг, N то, 20,50. Р N001049/02 от 12.12.2007 раствор для в/в и в/м введения 125 мг/мл, 5 ампул по 2 мл. Р N001049/03 от28.о8.2007линимент 5%, 5 мл, 30 мл Р N001049/01 от 05.03.2010.
ООО «НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФИРМА «ПОЛИСАН» [email protected] WWW.POLYSAN.RU
РОССИЯ, 192102, Г САНКТ-ПЕТЕРБУРГ, УЛ. САЛОВА, Д. 72, КОР. 2 , ЛИТ. А, ТЕЛ./ФАКС: +7 (812) 710-82-25
Интеллект на защите здоровья
ро1узап
Таблица 2. Частотные характеристики клинических эффектов ЦКФ при лечении туберкулёза легких согласно опубликованным результатам РКИ, включенным в систематический обзор и метаанализ
Ссылка Точки Число Группы пациентов. Группы пациентов
на публи- исходов, пациентов получавших БТ получавших дополнительно ЦКФ
кацию * в РКИ N позитивные отсутствие N позитивные отсутствие
РКИ N РКИ Контр исходы, % позитивных исходов, % ЦКФ исходы, % позитивных исходов, %
3 4 5 6 7 8 9 10 11
[16] 1. 60 25 53 47 35 83 27
[17] 1. 86 35 14 86 51 29 71
2. 63 37 74 26
3. 71 29 80 20
4. 15 85 58 42
5. 52 48 90 10
6. 12 88 20 80
[18] 1. 82 34 48 52 48 65 35
2. 48 52 66 34
3. 26 74 39 61
4. 70 30 81 19
5. 64 36 81 19
[19] 1. 57 31 32 68 26 69 31
[20] 1. 206 95 54 46 111 79 21
2. 40 60 51 49
3. 59 41 75 25
4. 48 52 64 36
5. 44 56 80 20
6. 64 36 99 1
7. 46 54 71 29
[21] 1. 91 38 24 76 53 60 40
2. 23 77 44 56
3. 45 55 70 30
4. 69 31 86 16
5. 54 46 66 34
6. 47 53 78 22
[22] 1. 565 468 85 15 97 96 4
2. 34 66 54 46
3. 59 41 76 24
[23] 1. 78 39 90 10 39 97 3
2. 70 30 93 7
3. 67 33 81 19
4. 27 73 58 42
5. 93 7 96 4
6. 71 29 82 18
7. 80 20 95 5
8. 40 60 62 38
9. 20 80 41 59
[24] 1. 86 30 44 56 56 94 6
Примечание. Обозначения точек исходов медикаментозного вмешательства приведены в соответствии с табл. 1.
ныгх лечебный: учреждениях. Конфликт интересов отсутствовал.
По данным о числе пациентов с «позитивными» и «отрицательными» клиническими эффектами лечения, согласно точкам исходов (табл. 2), была создана формализованная совокупность унифицированных показателей клинической эффективности ЦКФ для метаанализа в общепринятом [15] формате (табл. 3, 4).
Далее, сформировали обобщенные симметричные группы сравнения. Одну обозначили как контрольную, где все пациенты получали базисную противотуберкулёзную терапию (БТ) в качестве активного плацебо, другую — как основную, в которой пациенты получали дополнительно ЦКФ.
Принципиальной особенностью сформированных данных явилась их гетерогенность, поскольку именно такой подход, а не «идеальные РКИ» с жестким протоколом, открыт возможность имитировать реальную клиническую практику.
Статистическую значимость различий в группах сравнения по частотным характеристикам разных параметров-откликов (ЧИЛ и ЧИК) оценивали по критерию х2, который вычисляли по абсолютному количеству пациентов с определен-
ным исходом профилактики или лечения («заболели», «не заболели», «осложнения» и др.) [15].
Результаты исследования
После дополнительного разделения на подгруппы в соответствии с параметрами-откликами (см. табл. 1) и видом фармакотерапии (базисной или с участием ЦКФ) в параллельных группах сформировалась внутригрупповая гетерогенность опубликованныгх данныгх (см. табл. 2), которая, была симметричной по отношению к видам фармакотерапии (БТ или БТ+ЦКФ).
В соответствии с точками отсчёта, обозначенными в текстах извлеченных публикаций [16—24], вышисляли долю позитивных (улучшающих результаты БТ) и «негативных» (ухудшающих результаты БТ или отсутствия дополнительного позитив-
Таблица 3. Значения унифицированных показателей клинической эффективности ЦКФ при лечении туберкулёза легких по опубликованным результатам РКИ, включённым в систематический обзор и метаанализ
Ссылка Исходы* ЧИЛ, % ЧИК, % х2 Р ПАП, % ПОП,% ЧБНЛ ОШ 95%ДИ 95%ДИ
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
[16] 1 83 53 6,61 0,012 30 57 3 4,46 1,2 17,5
[17] 1 29 14 2,66 0,103 15 107 7 2,5 0,74 9,74
2 74 63 1,34 0,238 11 17 9 1,73 0,6 4,85
3 80 71 0,93 0,334 9 13 11 1,64 0,53 5,07
4 58 15 17,06 0,000 43 287 2 8,57 2,63 32,17
5 90 52 16,39 0,000 38 73 3 8,69 2,52 33,80
6 20 12 1,02 0,313 8 67 13 1,89 0,48 8,98
[18] 1 65 48 2,49 0,114 17 35 6 2,05 0,76 5,53
2 66 48 3,15 0,076 18 38 6 2,26 0,83 6,11
3 39 26 1,52 0,217 13 50 8 1,82 0,64 5,4
4 81 70 1,27 0,26 11 16 9 1,81 0,56 5,8
5 81 64 2,86 0,091 17 27 6 2,36 0,77 7,4
[19] 1 69 32 7,73 0,005 37 116 3 4,72 1,35 16,97
[20] 1 79 54 15,28 0,000 25 46 4 3,3 1,72 6,39
2 51 40 2,65 0,103 11 28 9 1,58 0,88 2,86
3 75 59 5,84 0,016 16 27 6 2,06 1,1 3,9
4 64 48 5,04 0,025 16 33 6 1,89 1,04 3,44
5 80 44 28,6 0,000 36 82 3 5,1 2,64 9,97
6 99 64 41,74 0,000 35 55 3 61,3 9,6 2513
7 71 46 13,15 0,000 25 54 4 2,86 1,55 5,3
[21] 1 60 24 12,04 0,001 36 150 3 4,91 1,79 14,06
2 44 23 3,77 0,052 21 91 5 2,47 0,90 7,08
3 70 45 5,77 0,016 25 56 4 2,86 1,1 7,45
4 86 69 3,51 0,061 17 25 6 2,6 0,84 8,28
5 66 54 1,86 0,29 12 22 8 1,57 0,61 4,03
6 78 47 8,73 0,003 31 66 3 3,8 1,40 10,40
[22] 1 96 85 8,29 0,004 11 13 9 4,09 1,47 15,79
2 54 34 13,23 0,000 20 59 5 2,25 1,41 3,58
3 76 59 10,22 0,001 17 29 6 2,24 1,33 3,88
[23] 1 97 90 0,86 0,355 7 8 14 4,34 0,40 219
2 93 70 5,28 0,22 23 33 4 5,33 1,24 31,7
3 81 67 2,67 0,104 14 21 7 2,38 0,74 8,1
4 58 27 7,51 0,006 31 115 3 3,66 1,29 10,54
5 96 93 0,000 1,000 3 3 33 1,54 0,12 19,37
6 82 71 1,56 0,28 11 15 9 1,8 0,54 6,22
7 95 80 2,87 0,09 15 19 7 4,77 0,85 48,49
8 62 40 3,28 0,07 22 55 5 2,3 0,85 6,3
9 41 20 3,85 0,05 21 105 5 2,78 0,89 8,51
[24] 1 94 44 26,01 0,000 50 114 2 23,1 5,3 134
Итог статистического моделирования при мета-анализе
мета 2,84 2,48 3,2
_М-Х 2,82 2,47 3,2
Случ. 2,73 2,53 3,2
Примечание. * - обозначения точек исходов медикаментозного вмешательства приведены в соответствии с табл. 1; мета - значения ОШ мета-анализа; М-Х - значения ОШ с поправкой Мантеля-Хензеля на фиксированный эффект; случ. - значения ОШ с поправкой на случайный эффект.
ного эффекта) результатов (исходов) лечения (см. табл. 2). Точки исходов были однотипными в группах сравнения в пределах одного РКИ и измерялись в одних и тех же шкалах, однако конкретные перечни точек отсчета между независимыми РКИ могли различаться.
Во всех случаях точки отсчета отражали векторы (направленность и величину) исходов медикаментозных вмешательств типа БТ и БТ+ЦКФ симметрично по группам сравнения, а именно — более высокие частоты позитивных исходов по всем параметрам-откликам на фоне введения ЦКФ в схемы фармакотерапии.
В дальнейшем доли позитивных исходов обозначили как ЧИЛ и ЧИК — частоты позитивных исходов в группах лечения ЦКФ и контрольной группе БТ, соответственно, и использовали для вычисления унифицированных параметров клинической эффективности ПАП, ПОП, ЧБНЛ и ОШ (табл. 3) [25]. Значения показателей-откликов, характеризующих улучшение состояния пациентов (нормализация температуры тела, исчезновение симптомов интоксикации, прекращение бактериовыделения, исчезновение очагово-ин-фильтрационных изменений и закрытие каверн, лабораторные показатели) в группе, получавшей
Таблица 4. Статистические характеристики унифицированных показателей клинической эффективности ЦКФ при лечении туберкулёза
Унифицированный показатель Описательные статистики Значения критериев клинической эффективности показателей* нормальности распределения _ М Ме Мо 80 шш-шах ШИсГогч,р Shapiro-Wilk W,р ~
ЧИЛ_71_75_81_19 20-99_>0,2_0,691_
ЧИК_50_48_48_21 12-93_>0,2_0,608_
ПАП_21_17_11_11 3-50_<0,05_0,036_
ПОП_57_46_н/д_52 3-286_<0,01_0,000..._
ЧБНЛ_6,6_58_9_5,3 2-33_<0,01_0,000._
ОШ 5,1 2,5 1,9 9,5 1,5- 61 <0,01 0,000.
Примечание. * — М - средняя арифметическая; Ме - медиана; Мо - мода; БЭ - средне квадратичное отклонение; т1п-тах — минимальное и максимальное значение параметра в выборке; ИШе^гБ, р — значение критерия нормальности распределения; БЬар^о^Нк W, р — значение критерия нормальности распределения.
ЦКФ, как правило, статистически значимо отличались от таковых в группе традиционной противотуберкулёзной терапии.
Видно, что по совокупности точек исходов в сформированном массиве данныгх все значения ЧИЛ превосходили значения ЧИК, а в 26 случаев из 39 (66%) различия по частотам позитивных эффектов между группами, получавшими БТ+ЦКФ (ЧИЛ) и контрольными (ЧИК), получавшими только БТ, имели либо отчётливую тенденцию достоверности или были статистически значимыми по критерию х2 (0,1<р<0,001).
Отметим, что разные точки отсчёта клинического эффекта обладали разной «информативной мощностью» ответа на ЦКФ. Действительно, в 18 случаев из 39 (46%) ПАП превышало 20%, в 29 случаев из 39 (74%) ПОП превышало 25%, в 35 случаев из 39 (89,7%) ЧБНЛ было меньше 10, и во всех случаях ОШ превышало 1,0.
Мета-анализ указал на повышение шансов благоприятных исходов в 2,84 раза (95% доверительным интервал колебался от 2,48 до 3,2), что бышо близко к значениям модели фиксированных эффектов Мантеля-Хензеля. Следовательно, большинство параметров-откликов клинической эффективности, несмотря на их неоднородность, обыективно свидетельствовали о повышении результативности и качества медикаментозного вмешательства при лечении туберкулёза под влиянием дополнительного введения ЦКФ.
Следует подчеркнуть нелинейность характера адыювантной иммуностимулирующей поддержки ЦКФ, поскольку все значения параметров-откликов в виде точек отсчета, трансформированных в унифицированные показатели клинической эффективности, кроме ЧИК и ЧИЛ, имели существенные отклонения от нормального распределения (табл. 4).
Если детально проанализировать описательные статистики унифицированных показателей (соотношение М, Ме, Мо и 8Б) [25] и значения критериев нормальности распределения (табл. 4), то очевидно, что в силу существенных отклонений от нормального распределения обычные про-
цедуры суммации и усреднения для оценки и интерпретации клинической эффективности ЦКФ не совсем корректны и могут искажаты резулытат в условиях ненормалыного распределения и без учета гетерогенности и соотношения численности подгрупп (так называемых «весовыгх нагрузок»).
Поэтому при сопоставлении разных групп унифицированных показателей клинической эффективности ЦКФ при туберкулёзе (ПАП и ПОП, ЧБНЛ и ОШ) не удалосы получиты ее однозначно интерпретируемой и повторяющейся оценки. Для окончателыной интерпретации клинической эффективности ЦКФ по опубликованным данным потребовалосы их статистическое обыединение, поэтапная оценка внутренней и внешней гетерогенности, что обычно осуществляется с помощыю метаанализа и позволяет избе-жаты систематической ошибки, смещения статистических оценок и получиты обыединенную количественную оценку клинической эффективности препарата.
Посколыку имеющийся в нашем распоряжении программный пакет WinPepi Portal (www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html) позволял исполызоваты абсолютные количественные данные из которых впоследствии вычислялисы частоты исходов, то для мета-анализа в его классической интерпретации мы произвели сравни-телыный анализ отношения шансов (ОШ) наступления совокупности позитивных исходов при лечении туберкулёза под влиянием ЦКФ (табл. 3, рис. 1).
Метаанализ наглядно завершили графическим представлением в виде диаграммы типа «фо-рест-плот» (см. рис. 1) сдвига ОШ (по оси абсцисс) вправо в полызу применения ЦКФ при фармакотерапии туберкулёза.
Дополнителыно оценивали гетерогенносты данных с вычислением обобщенного значения lgOffl (мета-) и статистическим моделированием с поправкой на неоднородносты исследований:
а) по методу Мантеля-Хензеля (М-Х) в модели фиксированных эффектов;
б) при допущении случайности эффектов.
Рис. 1. Отношение шансов позитивного исхода при лечении туберкулёза под влиянием ЦКФ после мета-анализа совокупности оценочных показателей, представленных в 9 публикациях, включенных в систематический обзор.
Примечание. Точки в виде квадратов — значения 1дОШ эффектов ЦКФ; горизонтальные «усы» — десятичные логарифмы 95% ДИ; в квадратных скобках — ссылки на публикации, включенные в систематический обзор и мета-анализ, как в табл. 2; ось абсцисс (логарифмическая) — 1дОШ; 1дОШ=1 — линия нулевого эффекта; ромбовидные точки -обобщенные значения 1дОШ в метаанализе (мета) с поправками на фиксированные (модель Мантеля-Хензеля, М-Х) и случайные эффекты (случ).
При «жесткой» модели с поправкой на случайность эффектов и с учётом гетерогенности параметров-откликов оценка ^ОШ позитивных исходов уменьшалась, оценка гетерогенности по х2 составила 62,6, ^=0,007, коэффициент гетерогенности Н составил 1,3 (95%ДИ от 1,1 до 1,6), индекс гетерогенности составил I2 = 39,3% (95% ДИ от 10,7 до 58,8%), что с одной стороны математически подтверждало относительно высокую гетерогенность данных, с другой - высокую устойчивость и статистическую достоверность оценки ОШ и его 95% ДИ по всей совокупности, которая незначительно
Рис. 2. Зависимость значений ОШ (по разным параметрам-откликам, представленным в табл. 1) от величины численности пациентов (Мрки), включенных в РКИ.
Ось ординат — 1дОШ, ось абсцисс — !дЫрки.
изменялась в зависимости от типа статистической модели в пределах 4%.
Полученные результаты продемонстрировали увеличение статистической мощности исследования в ходе метаанализа и статистического моделирования и позволили получить реалистичную и устойчивую оценку эффективности ЦКФ при лечении туберкулёза в виде более чем двукратного повышения шансов наступления позитивных эффектов под влиянием ЦКФ по сравнению с «арифметическим» вычислением (табл. 4), согласно которому были получены более «оптимистические оценки» для совокупной популяции ОШ=5,1 (95%ДИ от 2,9 до 5,7).
После обыединения данных в единый массив для статистической обработки проявилась возможность более взвешенной и статистически обоснованной оценки клинической эффективности ЦКФ при лечении туберкулёза, которая заключалась в том, что повышались шансы наступления позитивных исходов более чем в 2,7 раза.
Извлечение количественны« данныгх в виде долей (частот) исходов, представленный первичными и вторичными точками (значениями параметров-откликов), осуществляли по критериям включения-исключения, исходя из единого дизайна РКИ, который заключался в параллельном сравнении контрольной группы пациентов, получавшей БТ, и основной, получавшей ЦКФ. Курсовые дозы ЦКФ колебались в пределах от 3500 мг (иныекционная форма) до 54000 мг (таблетированная форма) [16—24]. Однако более чем десятикратное колебание курсовой дозы ЦКФ не сопровождалось десятикратными различиями ЧИЛ (см. табл. 3).
Заключение
Формированием симметричных по неоднородности (гетерогенности) подгрупп для мета-анализа удалось избежать смещения оценки эф-
фективности ЦКФ в формате ОШ, что было подтверждено сопоставлением формальных описательных статистик и результатов статистического моделирования в ходе метаанализа (см. табл.3) и при изучении зависимости ОШ от численности пациентов в РКИ.
Оказалось, что функциональная зависимость ОШ от численности пациентов, включенных в клинические исследования (Мрки), отсутствует, что и продемонстрировал график (рис. 2), который мы для удобства масштабирования осей построили в логарифмической системе координат.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rahevar K, Fujiwara P.I., Ahmadova S, Morishita F. et al. Implementing the End TB Strategy in the Western Pacific Region: Translating vision into reality. Respirology 2018 Apr 12. doi: 10.1111/resp.13308.
2. Seung K, Keshavjee S, Rich M. Multidrug-Resistant Tuberculosis and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 5: a 017863.
3. Lange C, Chesov D, Heyckendorf J, Leung C.C. et al. Drug-resistant tuberculosis: An update on disease burden, diagnosis and treatment. Respirology 2018, Apr 11. doi: 10.1111/resp.13304.
4. Castro-Garza J, Luevano-Martinez M.L, Villarreal-Trevino L, Gosalvez J. et al. Mycobacterium tuberculosis promotes genomic instability in macrophages. Mem Inst Oswaldo Cruz 2018 Mar; 113 (3): 161—166.
5. Лазаренко Л., Петров А, Суханов Д., Романцов МАнтиоксиданты и иммунотропные препараты в терапии больных туберкулёзом лёгких. Врач. — 2005. — № 9. — С. 66—67. / Lazarenko L, Petrov A, Sukhanov D, Romantsov M. Antioksidanty i immunotropnye preparaty v terapii bol'nykh tuberkulezom legkikh. Vrach 2005; 9: 66—67. [in Russian]
6. Суханов Д. С. Иммунотерапия туберкулёзной инфекции. Терапевтический архив. — 2013. — № 3. — С. 110—117. / Sukhanov D. S. Immunoterapiya tuberkuleznoy infektsii. Terapevticheskiy arkhiv 2013; 3: 110—117. [in Russian]
7. РоманцовМ.Г., МельниковаИ.Ю. Возможность использования цикло-ферона при вирусных и бактериальных инфекциях у детей (клинический обзор). Журнал Интерферон 2011. Сборник научных статей. 2012. — С. 232—252. / Romantsov M.G., Mel'nikova I.Yu. Vozmozhnost' ispol'zovaniya tsikloferona pri virusnykh i bakterial'nykh infektsiyakh u detey (klinicheskiy obzor). Zhurnal Interferon 2011. Sbornik nauchnykh statey 2012; 232—252. [in Russian]
8. Ляпина Е.П, Шульдяков А, Кожевникова Г. Циклоферон в комплексном лечении больных хроническим бруцеллезом. Врач. — 2006. — № 12. — С. 35—38. / Lyapina E.P, SHul'dyakovA, Kozhevnikova G. TSikloferon v kompleksnom lechenii bol'nykh khronicheskim brutsellezom. Vrach 2006; 12: 35—38. [in Russian]
9. РоманцовМ.Г., Грекова АИ, Смолянкин Н.Н, ЯснецоваА.Ф., Старикова И.В, Лузина Н.В, Симонова В.И., Баженова О.П, Каткова В.В., Брум Т.В, Тимершина Н.В. Метилглюкамин акридонацетат в комплексной терапии кишечных инфекций у детей (пострегистрационные многоцентровые исследования). Циклоферон. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. — 2004. — № 3. — С. 104. / Romantsov M.G., Grekova A..I., Smolyankin N.N., YasnetsovaA..F., StarikovaI.V., LuzinaN.V., Simonova V.I., Bazhenova O.P., Katkova V.V., Brum T.V., Timershina N.V. Metilglyukamin akridonatsetat v kompleksnoy terapii kishechnykh infektsiy u detey (postregistratsionnye mnogotsentrovye issledovaniya). TSikloferon. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii 2004; 3: 104. [in Russian]
10. Романцов М.Г., Тихомирова О.В. Патогенетически обоснованная им-мунотропная терапия кишечных инфекций у детей (клинический обзор) Циклоферон. Фундаментальные исследования. — 2010. — 3. — С. 122—137. / Romantsov M.G., Tikhomirova O.V. Patogeneticheski obosnovannaya immunotropnaya terapiya kishechnykh infektsiy u detey (klinicheskiy obzor) TSikloferon. Fundamental'nye issledovaniya 2010; 3: 122—137. [in Russian]
11. Румянцева С.А., Шишкина А.А Иммунокоррекция гнойных осложнений при инсульте. Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.М. Мечникова. — 2005. — № 3. — С. 130—134. / Rumyantseva S.A., SHishkina A.A. Immunokorrektsiya gnoynykh oslozhneniy pri insul'te. Vestnik severo-zapadnogo gosu-darstvennogo meditsinskogo universiteta im. I.M. Mechnikova 2005; 3: 130—134. [in Russian]
12. Романцов М.Г. Терапия кишечных инфекций циклофероном. Врач. — 2001. — № 6. — С. 28—283. / Romantsov M.G. Terapiya kishechnykh infek-tsiy tsikloferonom. Vrach 2001; 6: 28—283. [in Russian]
Из анализа этого графика исходит еще один вывод — отсутствие «публикационного смещения», то есть получение на основании извлеченных опубликованных данных оценки, приближенной к клинический реальности.
Следовательно, введение циклоферона в схемы фармакотерапии туберкулёза действительно позволяет статистически значимо увеличить клиническую эффективность и качество медикаментозной помощи, а также более, чем в 2,7 раза повысить шансы более быстрого достижения целевого исхода — успешного излечения этого заболевания.
13. Ступин В.А., Гивировская Н.Е, Жидких Н.В. Клиническая эффективность применения индукторов интерферона у хирургических больных. Хирургия. — 2010. — № 6. — С. 52—56. / Stupin V.A., GivirovskayaN.E., ZhidkikhN.V. Klinicheskaya effektivnost' primeneniya induktorov interferona u khirurgicheskikh bol'nykh. Khirurgiya 2010; 6: 52—56. [in Russian]
14. Фролов В.М., Пересадин H.A., Чхетиани Р.Б., Круглова О.В. Повышение эффективности антибактериальной терапии хрониосепсиса при использовании комбинации циклоферона и реамберина. Антибиотики и химиотер. — 2012. — № 5—6. — С. 18—27. / Frolov V.M., Peresadin N.A., Chkhetiani R.B, Kruglova O.V. Povyshenie effektivnosti antibakteri-al'noy terapii khroniosepsisa pri ispol'zovanii kombinatsii tsikloferona i reamberina. Antibiotiki i khimioter 2012; 5—6: 18—27. [in Russian]
15. Ершов Ф.И., Шульдяков A.A., Ромацов М.Г, Ляпина Е.П, Соболева Л.А. Результаты и перспективы использования индукторов интерферона в лечении инфекционных болезней. Вестник РАМН. — 2013. — № 10. — С. 46—52. / Ershov F.I, Shul'dyakov A.A., Romatsov M.G., Lyapina E.P., Soboleva L.A. Rezul'taty i perspektivy ispol'zovaniya induktorov interferona v lechenii infektsionnykh bolezney. Vestnik RAMN 2013; 10: 46—52. [in Russian]
16. Сологуб Т.В., Муромцева A.A., Коваленко АЛ. Опыт лечения гепатопа-тий у больных туберкулёзом. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. — 2004. — №3. — С. 103. / Sologub T.V., Muromtseva A.A., Kovalenko A..L. Opyt lecheniya gepatopatiy u bol'nykh tuberkulezom. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii 2004; 3: 103. [in Russian]
17. Сологуб Т.В., Иванов А.К., Пантелеев A.M., Йола И., Зайцева A.В. Использование циклоферона и интерферона человеческого гамма-препарата ингарон в комплексном лечении больных туберкулёзом легких и ВИЧ-инфекцией. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. — 2006. — № 3. — С.150—154. / Sologub T.V., Ivanov A.K., Panteleev A.M., Yola I., Zaytseva A.V. Ispol'zovanie tsikloferona i interferona chelovecheskogo gamma-preparata ingaron v kompleksnom lechenii bol'nykh tuberkulezom legkikh i VICH-infektsiey. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii 2006; 3: 150—154. [in Russian]
18. Гельберг И.С., Вольф С.Б., Демидик С.Н, Aвласенко В.С., Aлексо E.H., Шевчук Д.В., СухановД.С., Коваленко A.Л.Применение циклоферона в комплексном лечении больных туберкулёзом лёгких. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. — 2009. — №1. — С. 176—182. / Gel'berg I.S, Volf S.B, Demidik S.N, Avlasenko V.S., Alekso E.N., Shevchuk D.V., Sukhanov D.S., Kovalenko A..L. Primenenie tsikloferona v kompleksnom lechenii bol'nykh tuberkulezom legkikh. Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii 2009; 1: 176—182. [in Russian]
19. Филиппова Т.П., ВасильеваЛ.С, КочкинА.В. Применение циклоферона в лечении больных туберкулёзом лёгких со слабо выраженными клиническими проявлениями. Терапевтический архив. — 2010. — № 11. — С. 49—53. / Filippova T.P, Vasil'evaL.S, KochkinAV. Primenenie tsiklofer-ona v lechenii bol'nykh tuberkulezom legkikh so slabo vyrazhennymi klinich-eskimi proyavleniyami. Terapevticheskiy arkhiv 2010; 11: 49—53. [in Russian]
20. Демидик С.Н, Суханов Д.С. Циклоферон в комплексной терапии больных с распространёнными формами туберкулёза лёгких. Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2012. — № 5. — С. 17—20. / Demidik S.N., Sukhanov D.S. TSikloferon v kompleksnoy terapii bol'nykh s rasprostranennymi formami tuberkuleza legkikh. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2012; 5: 17—20. [in Russian]
21. Суханов Д.С, Оковитый С.В., Демидик С.Н, Иванов АК, Романцов М.Г. Взаимосвязь уровня эндогенного интерферона-гамма и риска гепато-токсических реакций у больных туберкулёзом органов дыхания. Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2012. — № 6. — С. 40—43. / Sukhanov D.S., Okovityy S.V., Demidik S.N, Ivanov A.K, Romantsov M.G. Vzaimosvyaz' urovnya endogennogo interferona-gamma i riska gepatotoksich-eskikh reaktsiy u bol'nykh tuberkulezom organov dykhaniya. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya 2012; 6: 40—43. [in Russian]
22. Коломиец В.М., Рублева Н.В. Эффективность иммуномодулирующей терапии циклофероном при лечении туберкулёза лёгких. Клиническая медицина. — 2013. — № 5. — С. 56—59. / Kobmiets V.M., Rubleva N.V. Effektivnost' immunomoduliruyushchey terapii tsikloferonom pri lechenii tuberkuleza legkikh. Klinicheskaya meditsina 2013; 5: 56—59. [in Russian]
23. ПравадаH.C., БудрицкийAM, Суханов Д.С. Комплексная терапия пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких с применением меглумина акридонацетата. Антибиотики и химиотер. — 2014. — № 5—6. — С. 3—7. / PravadaN.S., BudritskiyA.M., SukhanovD.S. Kompleksnaya terapiya patsientov s rasprostranennymi formami tuberkuleza legkikh s primeneniem meglumina akridonatsetata. Antibiotiki i khimioter 2014; 5—6: 3—7. [in Russian]
24. Рублева Н.В, Коломиец В.М., Кочеткова Е.А Лечебно-реабилитационные мероприятия у больныж туберкулёзом легких с разной привержен-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Мазина Надежда Константиновна — д. м. н., зав. каф. фармакологии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Кировский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Киров
Мазин Павел Владимирович — руководитель центра внедрения биомедициснких и медицинских технологий, Фе-
ностью к лечению. Антибиотики и химиотер. — 2016. — № 1—2. — С. 9—14. / Rubleva N.V., Kobmiets V.M., Kochetkova EA. Lechebno-reabilitat-sionnye meropriyatiya u bol'nykh tuberkulezom legkikh s raznoy priverzhen-nost'yu k lecheniyu. Antibiotiki i khimioter 2016; 1—2: 9—14. [in Russian] 25. Мазина H.K, Мазин П.В., Ипполитова A.A., Коваленко А.Л. Оценка клинической эффективности циклоферона при гепатите В и С у детей и взрослых по результатам систематического обзора и мета-анализа. Антибиотики и химиотер 2017. — Т. 62. — № 5—6. — С. 43—53. / Mazina N.K., Mazin P.V., Ippolitova A.A., Kovalenko A.L. Otsenka klinich-eskoy effektivnosti tsikloferona pri gepatite V i S u detey i vzroslykh po rezul'-tatam sistematicheskogo obzora i meta-analiza. Antibiotiki i khimioter 2017; 62: 5—6: 43—53. [in Russian]
деральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Кировский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, Киров Хафизьянова Рофия Хафизьяновна - д. м. н., Заслуженный деятель науки РФ и РТ, лауреат Государственной премии РТ в области науки и техники, профессор кафедры фармакологии, ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань
