CC BY
28
Комплексная терапия пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких с применением меглумина акридонацетата
Н. С. ПРАВАДА, А. М. БУДРИЦКИЙ, Д. С. СУХАНОВ
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, Витебск, Республика Беларусь
Meglumine Аег1бопасе1а1е and Complex Therapy of Patients with Newly Identified Advanced Pulmonary Tuberculosis
N. S. PRAVADA, A. M. BUDRITSKY, D. S. SUKHANOV Vitebsk State Medical University, Vitebsk, Republic Belarus
В настоящей статье проведена оценка клинико-иммунологической эффективности комплексного лечения впервые выявленных пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких с применением меглумина акридонацетата (цикло-ферон) в таблетках. Установлено, что применение в комплексной терапии циклоферона, по предложенной нами схеме, повышает эффективность терапии (более раннее исчезновение симптомов заболевания и бактериовыделения, сокращение сроков закрытия полостей распада, более выраженная положительная рентгенологическая динамика по сравнению с пациентами, получающими только этиотропную терапию), нормализует количество рецепторов к интерферону гамма, увеличивает количество интерферона гамма в сыворотке крови, снижает частоту побочных эффектов (поражения печени) во время приёма противотуберкулёзных лекарственных средств, является экономически эффективным. Использование цик-лоферона в комплексной терапии пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких возможно на амбулаторном этапе.
Ключевые слова: меглумина акридонацетат, циклоферон, туберкулёз, противотуберкулёзные лекарственные средства, эффективность лечения.
Clinical and immunological efficacy of meglumine acritonacetate (cycloferon) tablets was evaluated in complex treatment of patients with newly diagnosed advanced pulmonary tuberculosis. It was shown that the use of cycloferon according to our scheme increased the efficacy of the therapy (earlier disappearance of the disease symptoms and bacteria isolation, shorter terms of cavern healing, more pronounced positive radiographic dynamics vs. the patients under the etiotropic therapy). The use of cycloferon normalized the number of gamma interferon receptors, increased the gamma interferon serum levels, reduced the incidence of the side effects (liver damage) due to the use of TB drugs. Such a use of cycloferon was cost effective. The use of sycloferon is possible in the complex treatment of outpatients with advanced pulmonary tuberculosis.
Key words: meglumine аспйопасеШЫ, cycloferon, tuberculosis, TB drugs, treatment, efficacy.
Введение
Проблемы, связанные с туберкулёзом, актуальны во всём мире [1]. По мнению ряда авторов [2—4], распространённые формы туберкулёза имеют тенденцию к длительному течению, часто протекают с осложнениями и зачастую приводят к рецидивам болезни.
Доказано, что при распространённых формах туберкулёза имеет место нарушение баланса цито-кинов [5—8]. Интерферон гамма (ИФНу) является мощным активатором макрофагов. В случае недостаточной его продукции заболевание протекает значительно тяжелее [9]. Учитывая то, что у пациентов с распространёнными формами туберкулёза снижается способность клеток к продукции ин-
© Коллектив авторов, 2014
Адрес для корреспонденции: e-mail: provada@mail.by
терферона, лечение таких пациентов требует своевременной коррекции иммунотропными препаратами. Перспективным направлением иммунотерапии в комплексном лечении туберкулёза в настоящее время является использование индукторов интерферона [2]. Данные препараты обладают способностью включать систему интерферона благодаря синтезу собственных интерферонов в клетках человека [2, 5]. Из индукторов интерферона с основной интерферониндуцирующей активностью пригодны для клинического применения ограниченное количество препаратов. Один из них — меглумина акридонацетат. Данный препарат является ранним индуктором интерферона 1 и 2 типов, прямо и опосредованно действует на разные звенья иммунитета [2]. Меглумина акридона-цетат, меняя метаболизм в купферовских клетках и гепатоцитах, повышает их устойчивость к повреждающему действию противотуберкулёзных
лекарственных средств (ПТЛС) [10]. Интерферо-ногенная активность меглумина акридонацетата сохраняется в течение 3 суток, что обусловливает кратность его приёма и не требует многократного, в том числе парентерального, введения, в отличие от экзогенных интерферонов [2, 3]. В таблетиро-ванной форме при лечении распространённых форм туберкулёза меглумина акридонацетат в Бе-лорусси был ииспользован нами впервые.
Цель исследования — оценка эффективности использования меглумина акридонацетата в комплексной терапии пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких.
Материал и методы
Для решения поставленной задачи было пролечено 300 пациентов на базах Витебского областного противотуберкулёзного диспансера, областной Богушевской туберкулёзной больницы, Республиканской туберкулёзной больницы «Со-сновка» по разработанной нами схеме. На фоне основного лечения ПТЛС, согласно режиму химиотерапии (приказ МЗ РБ № 939 от 22.08.2012 г.), пациенты получали меглумина акридонацетат (циклоферон) в таблетках по схеме 600 мг 3 раза в неделю утром натощак за 30 мин до еды в течение 3 месяцев. Циклоферон разрешён к применению в Беларуси (регистрационный номер № 4999/01/08/13 от 28.08.2013 г.). Имеются отдельные данные о парентеральном применении данного препарата при туберкулёзе в России, на Украине и в Белоруссии [11, 12]. На наш взгляд, приём препарата в таблетирован-ной форме более удобен, безопасен и может быть использован не только на стационарном, но и на амбулаторном этапе, исключая развитие парентеральных осложнений. В России данный препарат в таблетках применялся в пенетенциарной системе при лечении туберкулёза в течение 2 мес по схеме 0,3—0,6 г перорально в 1-, 2-, 4-, 6-, 8-, 11-, 14-, 17-, 20-, 23-й дни и далее 3 раза в неделю [3]. На наш взгляд, частый приём препарата в 1-й мес терапии, а далее 3 раза в неделю является нецелесообразным, а сроки приёма до 2 мес недостаточными. Кроме того, в России действовали свои протоколы лечения туберкулёза, и однозначно сравнить результаты затруднительно. Обоснованием оптимальной (в течение 3 мес) длительности использования меглумина акридонацетата явилось изучение уровня рецепторов к интерферону гамма на моноцитах и анализ уровня интерферона гамма в сыворотке крови у пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких. Оценка результатов исследования проводилась на основании клинических, рентгенологических данных, данных лабораторных анализов крови, оценки сроков прекращения бакте-риовыделения, оценки уровня рецепторов к интерферону гамма на моноцитах, анализе уровня ИФНу в сыворотке крови. Проведена оценка экономической эффективности комплексного лечения пациентов с распространёнными формами туберкулёза по предложенной нами схеме. Анализ количества рецепторов к ИФНу на моноцитах проводился методом проточной цитометрии на аппарате ВеекшапСоиНегРС 500. В качестве реактивов использовалась тест-система фирмы «Инвитроген» СВ45СВ14СВ119. Исследовалась цельная кровь пациентов. Количество ИФНу в сыворотке крови определялось методом ИФА с использованием набора фирмы Вектор-Бест. При рандомизации блочным методом выбрано 78 историй болезни пациентов с впервые выявленными распространёнными формами туберкулёза лёгких. Сформировано 3 группы. В основную группу (ОГ), в количестве 39 человек, вошли пациенты, получающие комплексное лечение (ПТЛС и меглумина акридонацетат). Группу сравнения (ГС) составили пациенты, получающие только ПТЛС — 39 человек. Контрольную группу (КГ), для оценки уровня внутрила-
бораторной нормы иммунологических показателей, составили 24 условно здоровых донора. Анализ полученных результатов проведён при помощи программы Статистика 6.1. При нормальном типе распределения оценивалось среднее значение и стандартное отклонение. При распределении, отличном от нормального, полученные данные записаны в виде формулы Медиана (25 квартиль; 75 квартиль). Для оценки результатов статистической обработки данных научных исследований использовали пороговое значение показателя вероятности нулевой гипотезы (р) с использованием 1 критерия Стьюдента при нормальном распределении и критерия Манна-Уитни при распределении, отличном от нормального. Качественные показатели сравнивались с использованием точного критерия Фишера и Хи-квадрата. Результаты оценивались как статистически значимые при (р<0,5).
Среди пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких преобладали мужчины (84,6% в ОГ и 89,7% в ГС). Пациенты ОГ были в возрасте от 18 до 66 лет (в среднем 42,7+11,4 лет). Возраст пациентов ГС составил от 18 до 70 лет (в среднем 45,4+12,5 лет). В ОГ диагноз инфильтративный туберкулёз поставлен 32 человекам, в ГС — 31 пациенту. Диагноз диссеминированного туберкулёза поставлен 6 пациентам ОГ и 5 пациентам ГС. Во всех случаях площадь поражения составила более 2 сегментов. Чувствительность к ПТЛС была сохранена у 12 человек ОГ и у 15 человек ГС. Наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза (МБТ) к ПТЛС в виде монорезистентности или полирезистентности выявлено у 18 человек в ОГ и у 12 человек в ГС. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — у 7 пациентов ОГ и у 12 пациентов ГС. Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — у 2 пациентов ОГ.
Результаты и обсуждение
У пациентов основной группы (ОГ) симптомы заболевания исчезли в более ранние сроки, по сравнению с пациентами группы сравнения (ГС). Кашель прекратился в ОГ у 96,7% пациентов через 14 (7; 20) дней. У пациентов ГС прекращение кашля отмечено у 90% через 14 (9; 22) дней. Статистически значимо длительность кашля не отличалась в обеих группах (р=0,44), хотя через 1 месяц лечения кашель отсутствовал у 80% пациентов в ОГ и только у 73,3% пациентов в ГС. У пациентов без МЛУ через 1 мес лечения кашель прекратился у 91,3% пациентов ОГ и у 71,4% ГС. Одышка прекратилась к концу лечения у 93,3% пациентов в ОГ и только у 70%пациентов ГС. У пациентов без МЛУ одышка прекратилась к концу лечения в 100% случаев в ОГ и только в 57,1% случаев в ГС (р=0,027).Через 1 мес от начала лечения одышка прекратилась у 60% пациентов ОГ и только у 40% пациентов ГС (р>0,05). Длительность симптомов интоксикации составила 14,5 (7,5; 30,5) дней в ОГ и 20 (12; 58) дней в ГС. Исчезновение симптомов интоксикации через 14 дней отмечалось у 57,1% пациентов ОГ и у 44,4% пациентов в ГС. Через 1 мес данный симптом отсутствовал у 81% человек в ОГ и у 66,7% человек в ГС. Исчезновение симптомов интоксикации у пациентов ОГ произошло в 1,4 раза раньше, чем у пациентов ГС. Через 1 мес лечения количество пациентов без симптомов интоксикации в ОГ на 14,3% больше, чем в ГС. В процессе лечения нор-
мализация температуры произошла у 94,7% пациентов ОГ и у 90,9% пациентов ГС. Через 7 дней лечения температура нормализовалась у 57,9% пациентов ОГ и только у 27,3% пациентов ГС. Нормализация температуры тела в ОГ отмечена раньше (в 2,7 раза), чем в ГС. У пациентов без МЛУ температура нормализовалась в процессе лечения в 100% случаев в обеих группах: через 5 (2; 18) дней в ОГ и через 14 (7; 91) дней в ГС. Нормализация температуры тела в ОГ отмечена статистически значимо раньше (в 2,8 раза), чем в ГС (^=0,043). Длительность болей в грудной клетке составила 10,9+8,3 дня в ОГ и 10,3+7,4 дня в ГС. По данному симптому обе группы статистически значимо не отличаются (р>0,05). Хотя у пациентов без МЛУ через 14 дней лечения боль в грудной клетке перестала беспокоить 83,3%пациентов в ОГ и только 66,7% пациентов в ГС. Хрипы в ОГ выслушивались в течение 11 (5; 23) дней и в ГС в течение 20,5 (10; 45) дней. Нормализация аускультативных проявлений в лёгких через 14 дней лечения в ОГ отмечалась у 50% пациентов, в ГС только у 37,5% пациентов. Через 1 мес лечения — в ОГ у 82,1% пациентов, а в ГС — только у 66,7% пациентов. Нормализация аускультативных проявлений в лёгких в ОГ отмечалась в 1,9 раз раньше, чем в ГС. У пациентов без МЛУ нормализация аускультативных проявлений в лёгких через 1 мес лечения отмечена у 100% пациентов в ОГ, а в ГС — только у 83,3% пациентов (Хи-квадрат 3,79, р=0,05).
В результате проведённого комплексного лечения нами было установлено, что у пациентов ОГ бактериовыделение прекратилось в более ранние сроки, чем у пациентов ГС, так как при микроскопии мазка мокроты кислотоустойчивые бактерии (КУБ) не обнаружены через 3 мес лечения в ОГ у 82,1% пациентов, в ГС — у 72,4% пациентов. К концу стационарного лечения негатива-ция мокроты отмечалась у 96,4% пациентов в ОГ и 93,1% пациентов в ГС. Количество пациентов, у которых прекращение бактериовыделения подтверждено посевом на плотных питательных средах (ППС), несколько выше в ОГ (на 5,2%), чем в ГС. Однако бактериовыделение методом посева на ППС в ОГ прекратилось в 1,3 раза раньше, чем у пациентов ГС. Сроки абациллирования методом посева на ППС составили 34 (29; 60) дня в ОГ и 43,5 (30; 60) дня в ГС. Абациллировано (подтверждено посевом) 94,7% пациентов ОГ и только 89,5% пациентов в ГС. Через 1 мес лечения абацилированно 55,3% пациентов в ОГ и 44,7% — в ГС. Через 2 мес лечения — 73,7% в ОГ и 68,4% в ГС. Через 3 мес лечения — 81,6% в ОГ и 71,1% в ГС. К концу стационарного лечения — 94,7% в ОГ и 89,5% в ГС.
В ОГ положительная рентгенологическая динамика в процессе лечения отмечена у 37 человек
(94,9%), отрицательная рентгенологическая динамика — у 1 человека (2,6%), отсутствие рентгенологической динамики процесса — у 1 пациента (2,6%). Положительная рентгенологическая динамика в ГС наблюдалась только у 31 из 39 человек (79,5%), отрицательная рентгенологическая динамика — у 3 (7,7%) человек, рентгенологической динамики не отмечается — у 5 (12,8%) человек. Количество пациентов с положительной рентгенологической динамикой статистически значимо больше в ОГ (Хи-квадрат 4,13, р=0,042). Положительная рентгенологическая динамика в ОГ наблюдалась через 2 (2;3) мес от начала лечения, что статистически значимо раньше (р=0,0003), чем в ГС — через 3 (2; 4) мес. За время наблюдения каверна закрылась у 62,1% пациентов в ОГ и только у 40% пациентов в ГС (^=0,067). Время закрытия каверны составило 2,75 (2; 4) мес в ОГ и 3,75 (3; 4) мес в ГС. Полости распада в лёгких закрылись раньше (р=0,078) на 1 мес у пациентов ОГ по сравнению с пациентами ГС. Статистически значимая разница видна уже через 2 мес лечения. Через 2 мес от начала лечения каверна закрылась у 9 человек ОГ (31%) и только у 1 человека (3,3%) ГС (Хи-квадрат 8,04, р=0,0046), через 3 мес лечения — у 12 человек (41,3%) в ОГ и у 6 человек (20%) ГС (Хи-квадрат 3,18, р=0,074).
По сравнению с показателями нормы и данными, полученными в КГ, у пациентов обеих групп отмечается лейкоцитоз при поступлении (в ОГ 8,2 (7,1; 9,9)х109в л, в ГС 8,8 (5,8; 11,2)х109 в л) (р<0,05). Статистически значимо нормализация количества лейкоцитов отмечена только у пациентов ОГ к 3 мес лечения (6,6 (5,5; 8)х109 в л) при сравнении с данными, полученными в КГ (р=0,13). В ОГ выявлено достоверно значимое снижение лейкоцитов в процессе лечения уже через 1 мес лечения ко 2 мес (7 (5,5; 9,3)х109 в л) (р=0,039) и продолжение снижения до нормализации показателей к 3 мес лечения (^=0,004). У пациентов ГС статистически значимое снижение лейкоцитов начинается только со 2 мес лечения (р=0,023). Количество лейкоцитов в ГС статистически значимо больше, чем в КГ через 3 мес лечения (7,5 (6; 9,6)х109 в л) (р=0,009). В ОГ, по сравнению с показателями нормы, выявлена относительная (3 (1; 6)%) и абсолютная (0,25 (0,14; 0,42)х109 в л) эозинофилия через 1 мес лечения. Со 2-го мес лечения относительное (2 [1; 4]%) и абсолютное (0,15 [0,07; 0,32]х109 в л) количество эозинофилов не отличается от показателей нормы. В ГС выявлена абсолютная эозинофиллия (0,2 (0,08; 0,41)х109 в л) через 3 мес лечения по сравнению с показателями нормы. Относительное количество палочкоядерных лейкоцитов снижается до нормы в ОГ через 2 мес лечения (4 [2; 6]%), а в ГС — через 3 мес лечения (3 [2; 6]%). У пациентов обеих групп относительное и абсо-
лютнoe кoличecтвo пaлoчкoядeрныx лeйкoцитoв cтaтиcтичecки знaчимo бoльшe, чeм в КГ так при пocтyплeнии, тaк и в ^o^cce 3 мec лeчeния (/<0,05). Oтмeчeнo yвeличeниe aбcoлютнoгo та-личecтвa ceгмeнтoядeрныx лeйкoцитoв при no-ступтении y пaциeнтoв oбeиx групп, го cрaвнe-нию с нoрмoй. В OГ — 5,1 [3,7; 6,8^10^ л и в ГC — 4,8 [3,2; 6,8]x109 в л. Cтaтиcтичecки знaчимoe cнижeниe aбcoлютнoгo кoличecтвa ceraenio-ядeрныx лeйкoцитoв прoиcxoдит рaньшe в OГ — пocлe 1 мec лeчeния (4,9 [2,8; 6,6]x109 в л) no cрaвнeнию co 2 мec (3,9 [3; 5,1]x 109 в л) (/=0,049), no cрaвнeнию с 3 мec лeчeния (3,7 [3; 4,9]x109 в л) (/=0,007)); oт мoмeнтa пocтyплeния чeрeз 2 мec лeчeния (/=0,029), чeрeз 3 мec лeчe-ния (/=0,0009). В ГС cтaтиcтичecки знaчимoe cнижeниe aбcoлютнoгo кoличecтвa ceraenio-ядeрныx лeйкoцитoв прoиcxoдит тoлькo чeрeз 2 мec лeчeния (3,8 [3; 5,4]x109 в л) (/=0,015), no cрaвнeнию с дaнными, пoлyчeнными при тступ-лeнии. При cрaвнeнии с дaнными, пoлyчeнными при oбcлeдoвaнии КГ, oтнocитeльнoe кoличecт-вo ceгмeнтоядeрныx лeйкoцитoв нe oтличaeтcя oт КГ в OГ и в ГС так при пocтyплeнии, тaк и в ^o-цecce лeчeния (/>0,05). Пo cрaвнeнию с пoкaзa-тeлями нoрмы, y пaциeнтoв OГ и ГC oтмeчaeтcя нeбoльшaя oтнocитeльнaя лимфoпeния при no-cтyплeнии, при этом aбcoлютнoe кoличecтвo лимфoцитoв в прeдeлax нoрмы. Oтмeчaeтcя CTa-тиcтичecки знaчимoe yвeличeниe oтнocитeльнo-гo кoличecтвa лимфoцитoв в OГ в динaмикe no cрaвнeнию с oтнocитeльным кoличecтвoм лим-фoцитoв при пocтyплeнии (23 [16; 34]%) чeрeз
2 мec лeчeния (30 [23; 35]%) (/=0,028) и чeрeз 3 мe-с лeчeния (29,5 [25; 35]%) (/=0,039). В ГC в ^o-^cce лeчeния oтмeчeн cтaтиcтичecки знaчимый рocт oтнocитeльнoгo кoличecтвa лимфoцитoв чe-рeз 2 мec лeчeния (29 [23; 37]%) (/=0,045) и чeрeз
3 мecяцa лeчeния (30 [23; 35]%) (/=0,002), no cрaвнeнию с oтнocитeльным кoличecтвoм лим-фoцитoв при пocтyплeнии (25 (17; 32)%) (/=0,01). Ш cрaвнeнию с пoкaзaтeлями нoрмы oтмeчaeтcя oтнocитeльный мoнoцитoз y тцдан-тов ГC чeрeз 3 мec лeчeния (6 [2; 10]%). В OГ o^ нocитeльнoe кoличecтвo мoнoцитoв в прeдeлax нoрмы. Aбcoлютный мoнoцитoз, при cрaвнeнии с пoкaзaтeлями нoрмы, выявлeн y пaциeнтoв OГ при пocтyплeнии (0,53 [0,3; 0,78] x109 в л) и чeрeз 1 мec лeчeния (0,57 [0,35; 0,78]x109 в л); в ГС — при пocтyплeнии (0,53 [0,32; 0,88^10^ л), чeрeз 1 мec (0,54 [0,35; 0,78]x109 в л) и 3 мec (0,41 [0,14; 0,76] x109 в л) лeчeния. COЭ y пaциeнтoв oбeиx групп прeвышaeт пoкaзaтeли нoрмы при nocryn-лeнии и в ^o^cce 3 мec лeчeния (/<0,05). Oтмe-чaeтcя cнижeниe COЭ yœe чeрeз 1 мec лeчeния к 3 мec лeчeния в OГ (/=0,03). В ГC cтaтиcтичecки знaчимoй дигамики COЭ в прoцecce лeчeния ж прoиcxoдит (/>0,05).
Прoвeдëн aнaлиз влияния мeглyминa a^^o-нaцeтaтa нa рeцeптoры к интeрфeрoнy гaммa нa мoнoцитax. Bыявлeнa дocтoвeрнo знaчимaя зaви-cимocть oт кoмплeкcнoгo лeчeния пaциeнтoв с примeнeниeм мeглyминa aкридoнaцeтaтa чeрeз 3 мec лeчeния в cтoрoнy yмeньшeния кoличecтвa CD45CD14CD119 (при пocтyплeнии 4,13 [1,134; 21,311] в 1 мкл; чeрeз 3 мec 2,927 (1,676; 4,844) в 1 мкл) в OГ (/>=0,018), зa cчëт CD45+CD14+CD119+ (/>=0,018). В ГC кoличecтвo CD45CD14CD119 при пocтyплeнии cocтaвилo 4,286 (0,859; 19,854) в 1 мкл, a чeрeз 3 мec — 11,742 (4,256; 24,864) в 1 мкл. В ^o^cce лeчeния oбщee кoличecтвo CD45CD14CD119 cнижaeтcя в OГ cтaтиcтичecки знaчимo чeрeз 3 мec no cрaвнeнию с кoличecтвoм чeрeз 1 мec лeчeния (/=0,028) и cтaтиcтичecки знaчимo нe oтличaeтcя oт КГ (1,312 (0,235; 1,992) в 1 мкл) чeрeз 3 мec лeчeния (/=0,07). В ГC имeeт мecтo cтaтиcтичecки знaчимoe yвeличeниe дaн-ньк рeцeптoрoв к 3 мec лeчeния (/=0,05) no cрaв-нeнию с ж кoличecтвoм при пocтyплeнии. ^ли-чecтвo CD45CD14CD119 в ГC oтличaeтcя oт КГ при пocтyплeнии (/=0,043), чeрeз 2 (/=0,008) и чeрeз 3 (/=0,001) мec лeчeния. Taкaя œe тeндeн-ция выявлeнa и no кoличecтвy CD45+CD14+CD119+ в oбeиx грyппax. В OГ иx кoличecтвo yмeньшaeтcя no cрaвнeнию с дaнны-ми чeрeз 1 мec лeчeния (/=0,028). В ГC кoличecт-вo рeцeптoрoв cтaнoвитcя бoльшe к 3 мec лeчe-ния no cрaвнeнию с дaнными при пocтyплeнии (/=0,028).
В ^o^cce лeчeния кoличecтвo ИФ^ в сы-вoрoткe крoви у пaциeнтoв OГ yвeличивaeтcя в 1,2 рaзa yœe чeрeз 1 мec (1,02 (0; 4,15) пг/мл) лeчe-ния (при пocтyплeнии 0,83 (0; 2,43) пг/мл). Чeрeз 2 мec лeчeния (2,19 [0,29; 4,98] пг/мл) кoличecтвo ИФ^ в cывoрoткe крoви вoзрocлo в 2,6 рaз oт мoмeнтa пocтyплeния, и в 2,1 рaзa no cрaвнeнию с дaнными чeрeз 1 мec лeчeния. Чeрeз 3 мec лeчe-ния (3,19 [0,77; 9,85] пг/мл) кoличecтвo ИФ^ в cывoрoткe крoви вoзрocлo в 3,8 рaз oт мoмeнтa пocтyплeния, и в 1,5 рaзa no cрaвнeнию с дaнны-ми чeрeз 2 мec лeчeния (/=0,005). У пaциeнтoв ГC cтaтиcтичecки знaчимoй динaмики кoличecтвa ИФ^ в cывoрoткe крoви да прoиcxoдит (/>0,05). При пocтyппeнии в ГС кoличecтвo ИФHy в ^œo-рoткe крoви cocтaвилo 5,8 (3,48; 9,4) пг/мл. Чeрeз 1 мec лeчeния кoличecтвo ИФHy в ГС снижется в 1,7 рaзa (3,48 (1,97; 7) пг/мл). Чeрeз 2 мec лeчe-ния (5,08 (1,97; 8,79) пг/мл) кoличecтвo ИФHy yвeличивaeтcя в 1,5 рaз no cрaвнeнию с дaнными чeрeз 1 мec лeчeния и cтaнoвитcя прaктичecки рaвным yрoвню ИФHy при пocтyплeнии. Чeрeз 3 мec лeчeния (2,73 [0,75; 7,42] пг/мл) кoличecтвo ИФHy снижется в 2,1 рaзa no cрaвнeнию с дaн-ными при пocтyплeнии.
Bыявлeнo cтaтиcтичecки знaчимoe пoлoжи-тeльнoe влияниe циклoфeрoнa нa yрoвeнь AnAT в
сыворотке крови (р=0,024). АЛАТ повышена при поступлении у 15,4% пациентов ОГ и у 18,4% пациентов в ГС (р>0,05). Через 1 мес лечения повышение АЛАТ отмечено у 23,1% пациентов в ОГ и у 37,1% пациентов в ГС. Через 2 мес лечения — у 15,8% в ОГ и у 51,7% пациентов в ГС (ХИ-квадрат 9,87, р=0,0017). Через 3 мес лечения — у 20,7% в ОГ и у 42,9%пациентов в ГС. У пациентов ОГ статистически значимо меняются показатели АЛАТ в сторону роста только через 2 мес лечения (р=0,021) по сравнению с данными при поступлении. У пациентов ГС статистически значимо меняются показатели АЛАТ в сторону роста уже через 1 мес лечения (р=0,015). АСАТ повышена при поступлении у 35,9% в ОГ и у 34,2% пациентов в ГС (р>0,05). Через 1 мес лечения — у 35,9% в ОГ и у 34,3% пациентов в ГС. Через 2 мес лечения — у 31,6% в ОГ и у 37,9% пациентов в ГС. Через 3 мес лечения — у 24,1% в ОГ и у 46,4% пациентов в ГС (критерий Фишера р=0,055). Таким образом, в процессе лечения у пациентов ОГ АСАТ снижается через 3 мес лечения, в отличие от пациентов ГС, у которых он повышается. Количество пациентов ОГ с повышенным уровнем АСАТ через 3 мес лечения в 1,7 раз меньше, чем в ГС.
Проведена оценка экономической эффективности комплексного лечения пациентов с распространёнными формами туберкулёза по предложенной нами схеме. Так как абациллиро-вание пациентов в ОГ по большей части происходит через 2 мес лечения положительная рентгенологическая динамика в ОГ группе отмечается в среднем уже через 2 мес лечения, пациент может продолжать лечение (интенсивную фазу) до 3 мес амбулаторно. На полный курс лечения пациенту необходимо 150 таблеток цик-лоферона. Затраты на препарат составят (по максимальной стоимости препарата) 840750 белорусских рублей, что эквивалентно 87 долларам США. Один койко-день в стационаре ВОКПТД без учёта стоимости ПТЛС составляет минимально 170000 белорусских рублей (18 долларов
ЛИТЕРАТУРА
1. Migliori G.B. et al. European union of standards for tuberculosis care. Eur Respir J 2012; 39: 807—819.
2. Туберкулёз: особенности клинического течения и возможности фармакотерапии на современном этапе./ Под ред. А.К. Иванова, М.Г.Романцова. 2-е изд. — С.-Пб.:2010; 184.
3. ЛазаренкоЛ.Л,МартыщенкоН.Л., Шкурупий В.А. Способ лечения очагового и инфильтративного туберкулёза лёгких: пат. 2297846 Россия, А61Р31/06-для лечения туберкулёза, А61К38/21-интерфероны.Заяви-тель ГУ НЦ КЭМ СО РАМН. — № 2002108206/14; опубл. 27.01.2004.
4. Иванова О.Г. Клинико-патофизиологические аспекты нарушения адаптивных реакций организма при инфильтративном туберкулёзе лёгких: автореф. дисс. ... канд. мед.наук: 140016, 140026 Омск, 2008; 52.
5. Шпаковская Н.С. и др. Динамика цитокинов у больных с распространёнными формами туберкулёза лёгких в процессе химиотерапии. Мед.панорама. 2004; 10.
6. Интерферону — 50 лет: материалы конф. /Под ред. Ф.И. Ершова и др.М.: 2007.
США). С учётом возможности лечения на дому экономическая эффективность составит 4259250 белорусских рублей (что эквивалентно 441 доллару США). Пациент ОГ может быть переведён на фазу продолжения на 1 мес раньше, чем пациент ГС. Соответственно переход на амбулаторный этап уменьшает количество ПТЛС вдвое (за месяц 54500 белорусских рублей). Всего экономическая эффективность на 1 пациента составила 4313750 белорусских рублей (эквивалентно 447 долларам США). В случае лечения 10 пациентов экономия составит 4470 долларов США, а для 100 пациентов возможная экономия составит 44700 долларов США.
Выводы
1. Применение в комплексной терапии мег-лумина акридонацетата нормализует количество рецепторов к интерферону гамма через 3 мес комплексного лечения и повышает в 3,8 раза уровень ИФНу.
2. У пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких применение в комплексной терапии меглумина акридонацетата по предложенной нами схеме повышает эффективность терапии (более раннее исчезновение симптомов заболевания, раннее прекращение бакте-риовыделения, сокращение сроков закрытия полостей распада, более выраженная положительная рентгенологическая динамика), по сравнению с пациентами, получающими только этио-тропную терапию.
3. Применение комплексной терапии у пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких снижает частоту побочных эффектов (поражение печени) от приёма ПТЛС.
4. Использование комплексной терапии пациентов с распространёнными формами туберкулёза лёгких является экономически эффективным.
7. Новицкий ВВ. Цитокинпродуцирующая активность мононукле-арных фагоцитов периферической крови у больных туберкулёзом лёгких до лечения и на фоне химиотерапии. Пробл туб и бол лёгких 2005; 6: 39—42.
8. Сахарова И.Я. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулёзе лёгких. Пробл туб и бол лёгких 2005; 11: 14—17.
9. Гунтупова Л.Д. Особенности иммунологии туберкулёза: научные труды Всероссийской научн.-практ. конф., С.-Петерб., 29—31 октября 2008 г. / Под ред. Ю.Н. Левашева. СПб.: 2008; 232.
10. Демидик С.Н., Суханов Д.С. Циклоферон в комплексной терапии больных с распространёнными формами туберкулёза лёгких.Экс-пер клинфармакол. 2012; 75: 5: 17—21.
11. Коломиец В.М. и др. Эффективность применения иммуномодуля-торов в лечении деструктивных форм туберкулёза лёгких. Курский научнпракт вестник Человек и его здоровье. 2013; 1.
12. Суханов Д.С., Оковитый С.В., Демидик С.Н., Иванов А.К., Роман-цов М.Г. Взаимосвязь уровня эндогенного интерферона-гамма и риска гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом органов дыхания. Экспер клин фармакол 2012; 75: 6: 40—43.
