АДДИТИВНОСТЬ КАК ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ПРИ ОЦЕНКЕ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ Текст научной статьи по специальности «Математика»

Дискуссии и отклики читателей

УДК 614.7+613.61:661-07:511.29

В. И. Сватков, И. В. Мудрый

АДДИТИВНОСТЬ КАК ОСНОВНОЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ПРИ ОЦЕНКЕ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева

Проблема оценки комбинированного действия химических веществ приобретает особую актуальность в период научно-технического прогресса. Следует отметить, что в современных усло-Й.виях объекты (наземные и подземные воды, Ж почва, атмосферный воздух) среды обитания человека нередко загрязнены .сложным ком-_ плексом химическюГсоёдинений. В связи с этим, по мнению н е к о т о р ых-"авто ров [2], указанная проблема имеет не только общегигиеническую, но и общебиологическую значимость.

Общепринятым статистическим параметром количественной оценки характера совместного воздействия факторов является коэффициент комбинированного, сочетанного или комплексного действия — Ккскд [2, 3, 5]. Так, если Ккскд равен 1, то действие факторов характеризуется как суммирование (аддитивность); тогда Ккскд больше 1, то делается заключение о наличии потенцирования, при Ккскд менее 1 — антагонизма.

Определение указанного коэффициента проводится обычно делением величины фактического эффекта при комбинированном (сочетан-ном или комплексном) действии на величину /гипотетического (суммарного) ожидаемого эф-%фекта:

^кскд = екскд/есум- С)

В вопросе о структуре данной формулы никаких разногласий между экспериментаторами как будто не существует. Разногласия начинаются с определения гипотетического (суммарного) ожидаемого эффекта. Существуют дза способа вычисления этой величины, причем выбор способа зависит от ответа на основной вопрос: определяется ли гипоксический эффект суммированием доз (концентраций) или же суммированием их эффектов?

Ответ на поставленный вопрос должен иметь какие-то доказательства. Чаще всего исследователи не утруждают себя подобным доказательством и обращаются к простому суммированию:

«сум = =е1 + е.2-\----е,-, (2)

где в{ — раздельный эффект /-го компонента комбинации (сочетания, комплекса).

Прежде чем обратиться к математическим аспектам суммирования эффектов раздельного

действия (ерд), на конкретном примере докажем, что правомерность установления суммарного эффекта путем простого суммирования вызывает сомнение. Представим, что имеется некий фермент, активность которого в контрольной группе примем за 100%. Исследуется воздействие на фермент трех факторов, каждый из которых ингибирует его на 50%- Тогда, если следовать формуле простого суммирования (2), ожидаемый эффект составит еСум=50 %+50 +50% = 150%, что является абсурдным. Полученный результат можно попытаться опровергнуть, если выдвинуть требование о необходимости исследования таких доз компонентов, раздельное воздействие которых теоретически не дает эффекта, превышающего 100%. Но тогда совершенно выпадут из поля зрения повышенные дозы, хотя именно с них начинается любая оценка комбинированного действия факторов. Кроме того, если мы начнем оценивать действие разных доз с использованием полученных формул, то потеряем возможность проводить сравнение характера комбинированного действия в острых и хронических опытах, потому что полученные разными методами результаты вычислений попросту несравнимы.

Некоторые исследователи [4] пришли к выводу, что формула (2) неверна. На основе формулы, которую предложил Л. Уэбб, можно получить следующее равенство:

«сум = П(1+^-)-1 = (1+е1)...(1+е,)-1, (3)

I

где / — номер последнего, по условному счету, фактора, исследованного в эксперименте.

Выражению (3) можно дать математическое обоснование. Согласно А. Н. Колмогорову и С. В. Фомину [1], суммировать величины можно тогда, когда они аддитивны (т. е. поддаются суммированию). Свойством аддитивности величины обладают тсгда, когда они являются попарно не пересекающимися.

На самом же деле значения раздельных эффектов являются пересекающимися, так как они все представляют собой отрезки, начинающиеся с нуля, и потому любой раздельный эффект укладывается в отрезок, начинающийся от нуля и кончающийся экспериментальным значением

А

<?,. Пересечением любых двух отрезков является меньший отрезок.

Например, для эффектов раздельного действия двух компонентов е,- = 0,8 и е,=0,3 пересечение обоих эффектов происходит при величине, равной 0,3.

Из этих простых рассуждений становится совершенно ясно, что любые два раздельных эффекта являются величинами пересекающимися, а в силу этого неаддитивными. Следовательно, формула простого суммирования (2) неверна.

Избавиться от пересекаемости раздельных эффектов и тем самым добиться появления в них свойства аддитивности можно с помощью уравнения (3). Покажем это на простом примере бинарной смеси веществ, для чего перепишем начало и конец выражения (3):

«сум = + е.2 + ¿хег = (е1 + е1еа/2) + + «Л/2) • Значения, содержащиеся в скобках, оказываются непересекающимися и потому их сумма составит величину ожидаемого гипотетического суммарного эффекта £сум.

Не повторяя рассуждений Л. Уэбба [4], попытаемся представить себе процесс устранения пересекаемости и достижения свойства аддитивности в суммируемых раздельных эффектах следующим образом. Воспользуемся тем же примером: вх=—0,8, е,=—0,3. Как и прежде, примем, что исходная нормированная величина исследуемого показателя состояния организма (например, активности фермента) равна 1 (или, что аналогично, 100%). Если раздельный эффект первого компонента комбинации равен —0,8, то оставшаяся величина активности после воздействия первого компонента составит \-\-ех= 1— —0,8=0,2. На эту остаточную величину показателя как бы наслаивается действие второго компонента комбинации. Но для дальнейшего моделирования процесса суммирования раздельных эффектов необходимо представить, что величина активности, оставшаяся после воздействия первого компонента, с точки зрения второго компонента комбинации должна быть принята за 1. Тогда после воздействия второго компонента имеем следующее остаточное значение показателя: 1 + е2=1—0,3 = 0,7. Теперь необходимо

соединить оба остаточных значения. Предположим, что нормированная (безразмерная) остаточная величина показателя после воздействия первого компонента комбинации стала равной 0,2. На эту величину умножаем остаточную величину показателя, образовавшуюся после действия второго компонента: 0,2-0,7, в результате чего получаем остаточное значение показателя после действия обоих компонентов комбинации.

Образуем теперь следующий ряд равенств:

0,2 • 0,7= (1 -0,8) • (1-0,3) = (1+е.) • (1 +е2),

т. е. мы вернулись к исходному выражению. Чтобы по величине относительного значения показателя, образовавшегося после действия обоих компонентов комбинации, вычислить ожидаемый суммарный эффект, необходимо из полученного! значения вычесть единицу (т. е. величину исходного нормированного уровня показателя состояния организма):

0,2-0,7—1=— 0,86.

В то же время по формуле простого суммирования (2) мы получили бы совершенно другое значение:

(—0,8)+ (—0,3) = —1,1,

что абсурдно, так как это соответствовало бы снижению активности фермента на 110%.

Таким образом, представленные доказательства свидетельствуют, что формула простого суммирования должна быть заменена формулой (3), обеспечивающей аддитивность раздельных эффектов компонентов комбинации.

Литература

1. Колмогоров А. Н., Фомин С. В. Элементы теории функций и функционального анализа. — М„ 1981. ^

2. Нагорный П. А. Комбинированное действие химический веществ и методы его гигиенического изучения. — М., 1984.

3. Пинигин М. А. //Гиг. и сан,— 1986. — № 1. —С. 45—48.

4. Уэбб Л. Ингибиторы ферментов и метаболизма: Пер. с англ. —М„ 1966.

5. Хвастунов Р. М. //Гиг. и сан. — 1986. — № 4, —С. 56— 59.

Поступила 18.03.87

4.