CC BY
47
УДК: 616.155.392.2
50 лет клинико-эпидемиологических исследований острых лейкозов у детей томской области
и.и. Балашева, р.н. лучинина, л.Ф. десятова
ГоУ ВПо «Сибирский государственный медицинский университет», г. томск 634050, г. томск, Московский тракт, 2; e-mail: nataldes@mail.ru
Представлены итоги 50-летних ( 1958-2007 гг. ) клинико-эпидемиологических исследований по проблеме острых лейкозов у детей Томской области. Показано, что первичная заболеваемость острыми лейкозами детей на протяжении указанного периода сохраняется в пределах средних величин. Преобладающей формой является острый лимфобластный лейкоз. Установлено статистически значимое преобладание пациентов с дигестивным типом телосложения.
Ключевые слова: острые лейкозы у детей, эпидемиология, факторы риска, особенности клинического течения.
50-YEAR CLINICAL EPIDEMIOLOGICAL STUDIES ON ACUTE LEUKEMIA IN CHILDREN OF TOMSK REGION
I.I. Balasheva, R.N. Luchinina, L.F. Desyatova Siberian State Medical University, Tomsk 2, Moskovsky Tract, 634050-Tomsk, e-mail: nataldes@mail.ru
The paper summarizes the results of 50-year (1958-2008) epidemiological observations of the incidence, spread and risk factors of the development, course and outcome of acute leukemia in children of Tomsk Region. Primary morbidity with acute leukemia in children has been shown to be preserved within the mean values of the given period. Among the patients the statistically significant prevalence of individuals with a digestive type of constitution has been established.
Key words: acute leukemia in children, epidemiology, risk factors, clinical course.
В современной онкологии особое место занимают злокачественные новообразования детского возраста, среди которых лидируют лейкозы, составляя 32-40 % от всех злокачественных опухолей у детей. При этом в структуре детских лейкозов доминирует острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), на долю которого приходится 75-80 %. Значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия в диагностике и лечении острых лейкозов у детей, позволили перевести ОЛЛ из разряда фатального в категорию излечиваемого с возможностью полного выздоровления у 75-80 % больных. Однако вопросы распространенности этой патологии на различных территориях, выявление факторов риска остаются актуальными и по-прежнему являются предметом повышенного внимания специалистов. Особый интерес представляет анализ онкогематологической заболеваемости в экологически неблагоприятных регионах [1,
4, 14].
Учитывая значительную климато-географи-ческую, социально-экономическую и экологическую неоднородность Томской области, проведение эпидемиологических исследований
на протяжении полувекового периода представляется вполне обоснованным. При этом наряду с изучением экзогенных факторов риска несомненный теоретический интерес и практическую значимость представляет оценка конституционально обусловленных характеристик телосложения в возникновении, клиническом полиморфизме, прогнозе и исходе этого тяжелого заболевания.
Материал и методы
Эпидемиологические исследования лейкозов детского возраста проводятся нами с 1958 г., когда в составе детской клиники Томского медицинского института были открыты койки для онкогематологических больных детей Томской области. В дальнейшем на этой базе было создано отделение, которое оказывало специализированную помощь более 40 лет. В настоящее время открыто типовое детское он-когематологическое отделение при областной клинической больнице.
В течение 50 лет наряду с историей болезни на каждого больного заполнялась специально разработанная карта учета. Диагноз лейкоза
основывался на клинических, цитологических (периферическая кровь и костный мозг), гистологических (трепанобиопсия) данных. На основании цитохимических, иммунологических, цитогенетических исследований уточнялся вариант заболевания. Всего под наблюдением было 435 больных.
Проведение эпидемиологических исследований включало вычисление первичной заболеваемости и распространенности лейкозов у детей Томской области от рождения до 15 лет. Расчет проводился в интенсивных показателях на 100 тыс. детского населения согласно данным областного статистического управления с учетом возраста, пола детей раздельно для городского и сельского населения. Для повышения достоверности полученных данных использовался прямой и обратный метод стандартизации. Для установления возможных пространственновременных соотношений случаев заболевания использовался коэффициент Спирмена и по-лихорический показатель связи, подсчитывались коэффициенты корреляции. Кроме того, используя метод регрессионного анализа, был проведён расчёт ожидаемой заболеваемости на следующее десятилетие.
В качестве факторов риска нами ранее было оценено влияние ряда природных факторов, а именно физико-химических свойств почв Томской области и содержание в них макро-и микроэлементов. Данные исследования были выполнены совместно с НИИ биологии и биофизики при Томском государственном университете в те же годы, когда проводились эпидемиологические исследования по лейкозам у детей [13].
С целью характеристики почв, отобранных в разных районах Томской области с четырех геологических горизонтов, проведено изучение их физико-химических свойств и распределение в них 35 химических элементов (Мп, Со, Мо, №, 2п, Sc, ТЪ, №, V, и, и Sr, К, Са, Mg, SL А1, Fe, Си, N с выделением суммы окислов 14 редкоземельных элементов и иттрия. При этом использовались методы спектрального, люминесцентного анализа и колориметрии.
Наряду с изучением роли экзогенных факторов риска в последние годы проведён поиск фенотипических маркёров этой патологии, в
частности конституциональной принадлежности пациентов. Определение типа телосложения проводилось по схеме, разработанной
B.Г. Штефко и А.Д. Островским в модификации
C.С. Дарской [6]. По совокупности соматоме-трических и соматоскопических показателей 86 детей с ОЛЛ были разделены на три основных конституциональных морфологических типа: астеноидный (АстТ), торакально-мышечный (ТмТ) и дигестивный (ДигТ). Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистического пакета SAS 8.0. Для оценки достоверности результатов исследования использовались критерии Стъю-дента, Манна-Уитни, Краскала-Уоллиса, х2, Фишера, корреляционный анализ. При определении значимых показателей и расчета шансов исходов ОЛЛ использовалась логистическая регрессия.
Результаты и обсуждение
Проведённый статистический анализ за 50 лет в Томской области показал, что лейкоз встречается во всех возрастах детства с подъемами в 3-5 и 12-14 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 4 лет, что соответствует данным большинства авторов [1, 4, 9]. Заболеваемость среди мальчиков во все годы наблюдения превышала таковую у девочек. Преобладающей формой на протяжении всех лет был острый лимфобластный лейкоз [2].
Первичная средняя стандартизованная заболеваемость за указанные 50 лет составила 3,62 на 100 тыс. детского населения. Данный показатель является средним и близким к таковым, приводимым по ряду регионов России у детей [7, 11, 15], а также в Украине [5] и Белоруссии [14]. Вместе с тем на протяжении 50 лет отмечались колебания заболеваемости с подъемами в отдельные годы. Стандартизованные показатели по полу и возрасту исключают влияние этих факторов на обнаруженные «пики». Выпрямление кривой методом наименьших квадратов свидетельствует о сохранении заболеваемости за указанный период в пределах средних величин (рис. 1). Анализ заболеваемости по пятилетиям показал ее возрастание от первого к третьему пятилетию со снижением в 70-е годы и некоторым подъемом в 80-х годах прошлого века (рис. 2).
Рис. 1. Заболеваемость острыми лейкозами детей Томской области (1958-2007 гг.)
При сравнении показателей заболеваемости детей лейкозами среди городских и сельских жителей на протяжении почти 40 лет регистрировался ее более высокий уровень у детей села по сравнению с городскими. Однако в последнее десятилетие большая заболеваемость наблюдается среди детского населения городов. Так, в 2006 г. все заболевшие дети были городскими жителями. Большинство авторов также отмечают более высокую заболеваемость острыми лейкозами детей в городах и промышленных центрах по сравнению с сельской местностью. Учитывая, что среди факторов риска в последние годы большая роль отводится выхлопным газам автотранспорта, возможно предположить, что именно с этим связано преобладание больных в городах Томской области, где значительно возрос поток машин в последние годы. Не
Рис. 2. Заболеваемость острыми лейкозами детей Томской области по пятилетиям (на 100 тыс. детского населения)
обнаружено пространственно-временных соотношений случаев заболевания, но отмечены циклические подъемы в интервале 2-4 лет. Расчет ожидаемой заболеваемости на следующее десятилетие свидетельствует о сохранении её на среднем уровне, близком к предыдущим годам.
Учитывая возможную связь острых лейкозов с природно-климатическими факторами региона, анализ первичной заболеваемости был проведен по трем природно-климатическим подзонам: северной, средней и южной. При этом не обнаружено достоверных различий в показателях заболеваемости по указанным подзонам. Тенденция к повышению заболеваемости отмечена в северной подзоне.
Кроме того, были подсчитаны коэффициенты корреляции первичной заболеваемости детей
лейкозами с показателями заболеваемости вирусными гепатитами, гриппом, дизентерией, туберкулезом, пневмонией. При этом не установлено достоверной связи ни с одним из перечисленных заболеваний. Близкая к достоверной прямая связь выявлена лишь с гепатитами (г=+0,53).
При оценке возможной связи заболеваемости детей лейкозами с особенностями физикохимических свойств почв Томской области было установлено наличие достоверной отрицательной связи с содержанием в почвах подвижной меди и общего никеля и положительной связи с суммой окислов редкоземельных элементов и иттрия. Коэффициенты корреляции составили соответственно [-0,99, -71, +0,64 [3].
Таким образом, корреляционный анализ позволил установить, что с вероятностью 0,99 между заболеваемостью детей лейкозами и рядом почвенных факторов существует определенная связь. Отрицательная почти линейная связь между заболеваемостью детей лейкозом и содержанием в почвах подвижной меди и общего никеля, по-видимому, связана с биологической ролью этих элементов, их участием в гемопоэзе. Особого внимания заслуживает факт установления достоверной положительной взаимосвязи заболеваемости с суммой окислов редкоземельных элементов и иттрия, в состав которых входят естественные радиоактивные элементы. Роль естественных радиоактивных элементов в генезе спонтанных лейкозов показана еще в работах М.П. Павловой [12].
Наряду с изучением роли экзогенных факторов риска возникновения лейкозов у детей в
последние годы нами проведен поиск фенотипических маркеров этой патологии. До сих пор наименее изученной остается роль конституциональной принадлежности пациентов в развитии этой патологии. Отдельные указания на предрасположенность к острым лейкозам детей с повышенным физическим развитием и своеобразными чертами лица в виде наклонности к макросомии были отмечены еще Н.С. Кисляк [9], а также Н.А. Алексеевым и И.М. Воронцовым [1].
Первой задачей в рамках конституционального подхода было исследование частоты встречаемости типов телосложения у здоровых, а затем клинико-конституциональных вариаций у детей с ОЛЛ. Изучение соматотипологиче-ских характеристик больных в сопоставлении со здоровыми (контроль 220 детей) выявило отличительные черты конституциональноморфологической структуры пациентов, страдающих ОЛЛ (рис. 3). Среди больных ОЛЛ обнаружено достоверное увеличение детей с ди-гестивным типом (ДигТ) телосложения - 30,2 % против 7,3 % в контроле (р<0,0001) с достоверным снижением числа детей с торакальномышечным типом (ТмТ) - 58,2 % и 78,6 % соответственно (р<0,001) и отсутствие различий встречаемости при астеноидном типе (АсТ) -11,6 % и 14,1 % соответственно (рис. 3). Показатели относительного риска для больных с ДигТ (КК=4,45) подтверждают высокую частоту встречаемости данного соматотипа у больных ОЛЛ и свидетельствуют о том, что дигестивный тип телосложения является фенотипической характеристикой повышенного риска развития
Рис. 3. Распределение детей сравниваемых групп по типам конституции
острых лейкозов у детей. Низкие показатели относительного риска в группе пациентов с ТмТ (ИЯ=0,74) указывают на меньший удельный вес детей с данным соматотипом при ОЛЛ.
Дигестивный конституциональный тип телосложения в детском возрасте характеризуется более быстрыми темпами роста. При изучении анамнеза больных лейкозом с различными конституционально-морфологическими типами было выявлено достоверно большая масса тела пациентов при рождении и на первом году жизни, что свидетельствует о формировании гиперпластического компонента телосложения в раннем возрасте [16, 17]. Показано, что у детей с дигестивным типом конституции более выражена гипертрофия лимфоидной ткани, что расценено как активация созревания лимфоидного аппарата в данной группе [10]. Наряду с этим можно предположить патофизиологическую связь костной и кроветворной систем через звенья гормональной регуляции. Н.С. Кисляк [8], наблюдая повышенное физическое развитие детей с острым лейкозом, сделала предположение о возможном увеличении секреции сомататотропного гормона (СТГ) у этих больных. В дальнейшем было подтверждено повышение уровня СТГ в разгар заболевания у больных с Т-клеточными лейкозами. Доказательство роли СТГ-соматомедина в лейко-зогенезе нашло отражение в экспериментальных исследованиях [18].
Анализ возраста начала заболевания ОЛЛ у детей с различными типами конституции показал, что дебют ОЛЛ у детей с ДигТ наблюдался в более позднем возрасте по сравнению с пациентами с ТмТ. При сравнении распределения больных с различными типами конституции по группам риска установлено статистически значимое преобладание среди пациентов высокого риска детей с ДигТ, которые составили прогностически неблагоприятную группу по возникновению рецидивов заболевания.
Согласно рекомендациям ВОЗ была проведена оценка частоты и степени выраженности побочных эффектов химиотерапии по протоколу ALL-BFM-90 у больных с указанными типами конституции. Анализ показал, что у детей с ДигТ чаще отмечались токсические поражения органов пищеварительной системы: тяжелые стоматиты, труднопереносимая рвота,
гипербилирубинемия, а также периферическая нейропатия (р<0,05).
Для решения вопроса относительно прогноза и исходов ОЛЛ у детей с различной конституциональной принадлежностью в 1996-2004 годах проведено проспективное когортное исследование в параллельных группах: у 10 больных с АсТ, у 50 - с ТмТ и у 24 - с ДигТ. Выявлено, что у детей с ДигТ имеется достоверно неблагоприятный прогноз заболевания. В этой группе пациентов зарегистрирован худший ответ на терапию, определяемый по уровню бластных клеток к 8-му дню лечения в 33,3 % случаев, что значительно выше по сравнению с больными АсТ - 20 % (р<0,05) и ТмТ - 0 % (р<0,0001). Рецидивы заболеваний чаще диагностировались при ДигТ - 37,5 %, по сравнению с ТмТ - 8 % (р<0,01) и АсТ - 10 % (р<0,05). На момент окончания исследования в полной продолжительной ремиссии находилось 80 % больных с АсТ, 86 % - с ТмТ и 50% пациентов с ДигТ телосложения.
Проведение многофакторного анализа позволило выявить статистически значимую связь морфофенотипической характеристики больных с исходом заболевания, при этом конституционально-типологическую принадлежность ребенка можно рассматривать как один из прогностических факторов риска при ОЛЛ. Принадлежность пациента к дигестив-ному соматотипу следует считать менее благоприятным фактором при определении прогноза заболевания.
Таким образом, результаты наших исследований в течение 50 лет свидетельствуют, что первичная заболеваемость острыми лейкозами у детей Томской области сохраняется в пределах средних величин. В последние годы отмечено возрастание заболеваемости среди городских детей по сравнению с сельскими. Преобладающей формой остается острый лимфобластный лейкоз. Среди природно-климатических факторов естественная радиоактивность вносит определенный вклад в риск возникновения острых лейкозов. Наряду с этим достоверно установлена роль конституционального фактора в возникновении, течении, прогнозе и исходе заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеев Н.А., Воронцов ИМ. Лейкозы у детей. Л.: Медицина, 1988. 248 с.
2. Балашева И.И. // Сибирский медицинский журнал. 1996. № 2. С. 41-43.
3. Балашева И.И. К характеристике острых лейкозов у детей Сибири: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 1975. 44 с.
4. Гематология. Онкология детского возраста / Под ред. А.Г. Румянцева, Е.В. Самочатовой. М.: ИД Медпрактика-М. 2004. 792 с.
5. Глузман Д.Ф., Абраменко И.А., Скляренко С.К. и др. // Гематология и трансфузиология. 1998. № 4. С. 34-36.
6. Дарская С.С. Оценка типов конституции у детей и подростков. М., 1975. С. 45-54.
7. Заридзе Д.Г. // Архив патологии. 1997. № 5. С. 65-70.
8. Кисляк Н.С., Масенко А.П., Манин В.Н., Румянцев А.Г. // Педиатрия. 1983. № 9. С. 20-24.
9. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза у детей. М.: Медицина, 1972. 208 с.
10. Клиорин А.И., Сергеев Ю.С. // Педиатрия. 1980. № 6. С. 6-8.
11. Косых Н.Э. Злокачественные новообразования у детей на Дальнем Востоке (популяционное эпидемиологическое исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 1996. 40 с.
12. ПавловаМ.П. Лейкозы у детей (клинико-радиологическое исследование). Минск: Высшая школа, 1981. 198 с.
13. ПашневаГ.И. Макро- и некоторые редкие элементы в почвах Томской области: Автореф. дис. .канд. биол. наук. Томск, 1967. 26 с.
14. Петрович С.П., Алейникова О.В., Шумихина Т.П. и др. // Вопросы онкологии. 2002. № 3. С. 301-305.
15. Чернов В.М., Погорелова Э.И., Лескова С.Г. и др. // Гематология и трансфузиология. 1997. № 5. С. 10-13.
16. Hjalgrim L.L., Westergaard T., Rostgaard K. et al. // Am. J. Epidemiol. 2003. Vol. 158 (8). P. 724-735.
17. OkcuM.F., GoodmanK.J., Carozza S.E. et al. // Cancer Causes Control. 2002. Vol. 13 (7). P. 595-602.
18. Rogers P.C., Komp D., Rogol A. et al. // Lancet. 1977. Vol. 2 (8035). P. 434-435.
Поступила 30.11.09
