CC BY
112
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ |
Л.Ф. Десятова, И.И. Балашева, Н.А. Корнетов
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ
Проведен анализ частоты и особенностей течения осложнений полихимиотерапии по программе ALL-BFM-90m у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), с учетом их соматотипа. Чаще всего наблюдалось развитие осложнений со стороны органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта и кожи. Наиболее частыми их проявлениями являлись: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, возникновение рвоты, мукозитов, гиперферментемии, алопеции. Указанные осложнения наблюдались преимущественно у детей с дигестивным типом телосложения.
Ключевые слова: дети, острый лимфобластный лейкоз, осложнения полихимиотерапии, соматотип.
The analysis of frequency and features of complications of polychemotheraphy under program ALL-BFM-90m in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) has been carried out in view of their somatotype. Development of complications more often is observed on the part of organs haemopoiesis, a gastroenteric path and a skin. More often among complications an anemia, leukopenia, trombocytopenia, occurrence of vomiting and lesion of a mucous cavity of a mouth, hyperfermentemia and alopecia were marked. The specified complications were observed mainly in children with hyperstenic type of a constitution.
Key words: children, acute lymphoblastic leukemia, complications of polyche-motherapy, somatotype.
Успехи, достигнутые в гематологии в последнее десятилетие, позволили изменить исходы острых лейкозов, еще недавно считавшихся фатальными заболеваниями [1]. У 70-75 % детей, больных ОЛЛ, удается получить столь длительные ремиссии, что они могут считаться излеченными [2, 3, 4, 5]. Такие результаты стали возможны благодаря интенсификации химиотерапии, осуществлению программного лечения с целью тотального подавления клональной пролиферации бластных клеток [1, 2, 6, 7, 8]. Однако длительное применение высокодозной терапии у ряда больных, несмотря на проводимую сопроводительную терапию, вызывает развитие тяжелых осложнений.
Цель работы: установить частоту и особенности течения осложнений химиотерапии (ХТ) у детей, больных ОЛЛ, с учетом их соматотипа. Задачами исследования было изучение характера осложнений ХТ при проведении лечения ОЛЛ у детей; определение степени токсичности цитоста-тических препаратов при различных типах конституции.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находились 50 больных ОЛЛ в возрасте 3-14 лет (мальчиков 31, девочек 19).
На основании морфологических, цитохимических и иммунологических методов уточнялся вариант лейкоза. Иммунофенотип ОЛЛ устанавливался по наличию соответствующих маркеров дифферен-цировки (Clusters of differentiation — CD) с помощью моноклональных антител методом проточной цитометрии клеток пунктата костного мозга. При цитогенетическом исследовании у ряда больных обнаруживались хромосомные аберрации. Диагноз нейролейкемия ставился при наличии клинической симптоматики поражения ЦНС, подтвержденной обнаружением бластных клеток в ликворе при ци-тозе более 10 клеток в 1 мм3. Наиболее часто среди больных наблюдался L1 морфологический вариант и пре-В Common иммунофенотип ОЛЛ.
Все больные получали лечение по программе ALL-BFM-90m, включающей проведение 3 протоколов (I, M, II) интенсивной ХТ общей продолжительностью до 6 месяцев и поддерживающую ХТ сроком до 2 лет [9, 10].
При антропометрии использовалась схема Штефко В.Г. и Островского А.Д. в модификации Дарской С.С. [11]. Все больные были разделены на 3 группы, соответственно принадлежности к определенному типу конституции: астеноидный, торакально-мышечный и дигестивный соматоти-пы.
■ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ
В 1-ю группу вощли 5 детей с астеноидным типом конституции; во 2-ю — 30 детей с торакально-мышечным; в 3-ю — 15 детей с дигестивным.
Учет токсического действия противоопухолевых препаратов проводился согласно рекомендации ВОЗ [12]. Учитывались пять степеней токсического действия цитостатических препаратов: 0-я степень — без изменения самочувствия больного и лабораторных данных; 1-я степень — минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного, лабораторные показатели изменены незначительно и не требовали коррекции; 2-я степень — умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции; 3-я степень — резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии; 4-я степень — опасная для жизни, требующая немедленной отмены химиотерапии.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенный анализ показал, что при лечении ОЛЛ противоопухолевые препараты часто вызывают осложнения со стороны многих систем жизнеобеспечения. Это связано с массивным распадом опухолевых клеток в период цитостатического удара, что приводит к накоплению в организме избыточного количества промежуточных продуктов обмена, оказывающих токсическое воздействие на функционирование некоторых систем организма, усугубляя эндогенную интоксикацию.
Наиболее частым побочным эффектом химиопре-паратов было их токсическое действие на гемопоэз. У всех наблюдаемых детей на фоне ХТ отмечалось снижение показателей красного ростка периферической крови, тромбоцитопоэза (таблица). Выраженность лейкопении и гранулоцитопении соответствовала наиболее тяжелой степени токсичности, средние показатели их уровней составили 0,6 х 109/л и 0,16 х 109/л, соответственно. Следовательно, 84 % больных находились в состоянии аг-ранулоцитоза, требующего временного прекращения ХТ и назначения ко-лониестимулирующих препаратов (лейкомакса, граноцита, нейпогена), антибактериальной, противогрибковой и инфузи-онной терапии.
Снижение гемоглобина также отмечено у всех больных, уровень этих показателей соответствовал 3-й (44 %) и 4-й (38 %) степеням токсичности. Однако, уровень
гемоглобина не снижался ниже 54 г/л, поддавался коррекции при проведении заместительной терапии (эритромасса) и не требовал перерыва в лечении.
Развитие тромбоцитопении отмечено у всех больных, у 56 % детей имелось угнетение тромбоци-тарного ростка 4-й степени, причем у большинства из них тромбоциты в периферической крови определялись в единичных количествах, что диктовало необходимость проведения заместительной терапии.
Частым осложнением химиотерапии были симптомы поражения органов желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, стоматиты). Выраженность рвоты в половине случаев соответствовала 3-й степени токсичности, что требовало активного назначения антиэметиков, однако не вызывало необходимости отмены лечения. Поражение полости рта 3-й и 4-й степени тяжести было у 26 % детей, что вызывало необходимость перевода больных на парентеральное питание.
У 84 % больных наблюдались отклонения со стороны показателей активности ферментов печени (АЛТ, АСТ). В 20 % случаев уровни аминотран-сфераз были увеличены более чем в 5 раз (3-я степень), что требовало прекращения цитостатическо-го лечения и назначения инфузионной терапии в комплексе с гепатотропными средствами и мембра-ностабилизаторами.
У 8 детей (16 %) отмечалось инфицирование вирусами парентеральных гепатитов и у них имелись гепатомегалия, гипербилирубинемия, увеличение активности аминотрансфераз. Гипербилирубинемия за счет прямого билирубина отмечена у 18 детей (36 %), чаще соответствовала 1-й степени тяжести, в 5 случаях было увеличение до 2-й степени, у одного ребенка — 3-й степени.
Развитие диареи отмечено более чем у половины больных (54 %), у 7 детей (14 %) она приобрела тяжелое течение, что потребовало временной отмены
Таблица
Частота и степень тяжести осложнений у детей с ОЛЛ при лечении по программе ALL-BFM-90m
Побочные проявления Степень0 Степень1 Степень2 Степень3 Степень4
Гематологические осложнения
Гемоглобин 0% 1 (2%) 8 (16%) 22 (44%) 19 (38%)
Лейкоциты х109/л 0% 0% 2 (4%) 15 (30%) 33 (66%)
Гранулоциты х109/л 0% 0% 0% 8 (16%) 42 (84%)
Тромбоциты х10,0/л 3 (6%) 4 (8%) 4 (8%) 11 (22%) 28 (56%)
Кровотечение 26 (52%) 15 (30%) 5 (10%) 3 (6%) 1 (2%)
Желудочно-кишечные осложнения
Билирубин 32 (64%) 12 (24%) 5 (10%) 1 (2%) 0%
Аминотрансферазы (АЛТ, АСТ) 8 (16%) 11 (22%) 21 (42%) 10 (20%) 0%
Тошнота/рвота 4 (8%) 2 (4%) 18 (36%) 25 (50%) 1 (2%)
Диарея 23 (46%) 9 (18%) 11 (22%) 7 (14%) 0%
Состояние полости рта 4 (8%) 8 (16%) 25 (50%) 11 (22%) 2 (4%)
Прочие осложнения
Почечные 47 (94%) 2 (4%) 1 (2%) 0% 0%
Сердечно-сосудистые 43 (86%) 7 (14%) 0% 0% 0%
Гипертермия 0% 7 (14%) 37 (74%) 5 (10%) 1 (2%)
Аллергические 30 (60%) 16 (32%) 0% 4 (8%) 0%
Волосы 1 (2%) 3 (6%) 11 (22%) 35 (70%) 0%
Периферические нейропатии 48 (96%) 0% 2 (4%) 0% 0%
№1(12) 2003 с/^^тьи^тав^^бассе
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ |
химиопрепаратов и проведения интенсивной инфу-зионной терапии. У 3 больных наблюдалось развитие тяжелой диареи на введение L-аспарагиназы.
Проявления кардиотоксичности 1-й степени в виде синусовой тахикардии, аритмии, снижения давления отмечены у 7 детей (14 %). Кардиотоксич-ность чаще возникала при лечении антрациклинами и ее редкое развитие у наших больных объясняется тем, что соблюдались предельные суммарные дозы препаратов.
Поражение мочевыводящей системы отмечено в 3-х случаях (6 %), в виде макрогематурии и проте-инурии, возникших после введения циклофосфана. Для предупреждения химических циститов, назначение всем больным высоких доз циклофосфана проводилось с одновременной инфузионной терапией в объеме 3 л/м2/сутки и введением уропро-тектора уромитексана.
Нейротоксичность в виде периферической ней-ропатии 2-й степени тяжести отмечена у двух детей (4 %), что проявлялось выраженной слабостью, адинамией, снижением сухожильных рефлексов.
Аллергические проявления выявлены у 20 человек (40 %), чаще соответствовали 1-й степени токсичности в виде дерматита. У 4-х детей отмечена тяжелая аллергическая реакция с развитием брон-хоспазма на фоне введения L-аспарагиназы.
Алопеция развилась почти у всех детей (98 %), чаще соответствовала 3-й степени токсичности, носила обратимый характер. В то же время, она являлась тяжелой психической травмой для детей.
Сравнительный анализ частоты и степени тяжести осложнений полихимиотерапии проведен у больных с различными типами конституции (торакально-мышечным и дигестивным). Анализ осложнений при астеноидном типе телосложения не проводился, ввиду малочисленности группы. Частота и степень тяжести основных осложнений была более выражена у больных с дигестивным типом телосложения. Так, гематологическая токсичность в виде лейкопении, тромбоцитопении и снижения гемоглобина до 4-й степени тяжести чаще регистрировалась у детей с дигестивным типом конституции. Кроме того, больные этой группы давали более высокую гипертермическую реакцию. Проявления тошноты и рвоты на фоне проводимой терапии были более тяжелыми у детей с дигестивным сомато-типом и соответствовали 3-й степени токсичности. Признаки гепатотоксичности в виде гипербилиру-бинемии, за счет связанной фракции и повышения активности аминотрансфераз, также чаще и значительнее отмечались у детей с дигестивным типом телосложения. Развитие непереносимой диареи достоверно чаще встречалось у больных с этим же типом конституции. Проявления токсического действия ХТ на кожу в виде алопеции соответствовало 3-й степени токсичности у всех больных с ди-гестивным соматотипом, в то время как у больных с торакально-мышечным типом конституции дан-
ная степень токсичности отмечалась лишь в половине случаев. Поражение полости рта и развитие аллергических реакций в виде дерматита с одинаковой частотой и выраженностью наблюдались в обеих группах.
ВЫВОДЫ
1. При проведении интенсивной ХТ по программе ALL-BFM-90m наблюдается развитие осложнений со стороны органов кроветворения, желудочно-кишечного тракта и кожи. Наиболее частыми проявлениями являются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, рвота, мукозиты, гиперфер-ментемии, алопеции.
2. Указанные осложнения чаще возникают у больных с дигестивным типом конституции, что диктует необходимость своевременной организации лечебно-профилактических мероприятий у детей с данным соматотипом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Коленкова, Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей / Коленкова Г.В. // Гематология и трансфузиология. - 2002. - № 2. - С. 28-35.
2. Алейникова, О.В. Современные технологии диагностики и лечения острых лейкозов у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. / Алейникова О.В. - М., 1999. - 32 с.
3. Румянцев, А.Г. Биологические основы терапии острых лейкозов / Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. // Вестник АМН. - 1990. - № 9. -С. 16-21.
4. Результаты лечения острых лейкозов у детей с использованием программы интенсивной терапии / Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Жесткова Н.М. и др. // Гематология и трансфузиология. - 1994. -№ 2. - С. 21-25.
5. Breiteld, P.P. Acute lymphoblasic leukemia / Breiteld P.P. // Blood Disease of Infancy and Childhood. - Baltimore, 1990. - P. 175-185.
6. Карачунский, А.И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. / Карачунский А.И. -М., 1999. - 26 с.
7. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: 6-летние результаты нерандомизированного моноцентрового исследования с минимальным сроком наблюдения 2 года / Карачунский А.И., Кравченко Е.Г., Штакельберг А. и др. // Гематология и трансфу-зиология. - 1997. - № 5. - С. 14-19.
8. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of multicenter trial ALL-BFM-86. // Ibid. - 1994. - Vol. 84, N 9. - P. 3122-3133.
9. Алейникова, О.В. //Гематологические болезни у детей / Под ред. М.П. Павловой. - Минск, 1996. - С. 283-292.
10. Румянцев, А.Г. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM / Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., Табет Хам-дан. // Педиатрия. - 1991. - № 11. - С. 58-63.
11. Дарская, Г.С. Техника определения типов конституции у детей и подростков. Оценка типов конституции у детей и подростков / Дарская Г.С. - М.,1977. - 162 с.
12. Противоопухолевая терапия. Справочник. / Под ред. И.И. Пере-водчиковой. - М., 1996. - с. 198.
