5-АЦЕТОКСИ-4-АЦЕТОКСИМЕТИЛЦИКЛОПЕНТ-2-ЕНОН И СУЛЬФОДИЭФИР ИЗ 1,6-АНГИДРО-3,4-ДИДЕЗОКСИ-2-О-ТОЗИЛ-β-ТРЕО-ГЕКС-3-ЕНОПИРАНОЗЫ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.784.2

5-АЦЕТОКСИ-4-АЦЕТОКСИМЕТИЛЦИКЛОПЕНТ-2-ЕНОН И СУЛЬФОДИЭФИР ИЗ 1,6-АНГИДРО-3,4-ДИДЕЗОКСИ-2-О-ТОЗИЛ-Р-ТРЕО-

ГЕКС-З-ЕНОПИРАНОЗЫ

© Л. Х. Файзуллина1,2, М. М. Искакова1,2*, Ш. М. Салихов1, Р. А. Батыркаев1, И. А. Загреева1, М. Г. Сафаров2, Ф. А. Валеев1,2

1 Институт органической химии Уфимского научного центра РАН Россия, Республика Башкортостан, 450054 г. Уфа, пр. Октября, 71.

Тел.: +7 (347) 235 5711. Факс: +7 (347) 235 60 66.

E-mail: sinvmet@anrb.ru 2Башкирский государственный университет Россия, Республика Башкортостан, 450074 г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.

Тел.: +7 (347) 273 67 98.

E-mail: minnigulka1986@mail. ru

В результате обработки тозилата, синтезированного борогидридным восстановлением левоглюкозенона и тозилированием трео-гидроксипроизводного, серной кислотой в уксусном ангидриде получены хиральный замещенный циклопентенон и сульфодиэфир ненасыщенного производного углевода. Замещение тозильной группы на сульфатную происходит с обращением конфигурации по механизму SN2 и образованием сульфодиэфира из разных аномеров.

Ключевые слова: левоглюкозенон, циклопентенон, простаноиды, иридоиды.

При использовании левоглюкозенона 1 в качестве хиральной матрицы во многих случаях стадия раскрытия 1,6-ангидромостика является ключевым превращением в направлении целевого соединения. При этом выход образующихся, чаще всего ано-мерных, продуктов и их соотношение зависят от условий проведения реакции. Иногда причиной более глубоких превращений оказывается простое увеличение продолжительности реакции - в этом случае важную роль играет природа самого субстрата [1]. Учитывая склонность сульфонатов к

O

O

a, б

перегруппировкам и фрагментациям, мы изучили возможности превращения тозилата 2 в различных условиях раскрытия 1,6-ангидромостика.

Тозилат 2 получили борогидридным восстановлением левоглюкозенона 1 и последующим то-зилированием трео-спирта по [2]. При обработке полученного тозилата 2 в течение 2 часов Н2804 -Ас2О образуется смесь аномерных диацетатов 3а,б. В то же время при увеличении длительности процесса до 5 дней образуются хиральный циклопентенон 4 и сульфодиэфир 5.

Схема 1

OTs

[a]D20+5.7°

4, 26%

5,25%

Реагенты и условия: а) NaBH4, H2O, 70%, б) TsCl, Py, 85%, в) Ac2O, H2SO4, 2 ч, 92%, г) Ac2O, H2SO4, 5 дней.

O

O

1

2

* автор, ответственный за переписку

Схема 2

HCl-MeOH

OMe +

ба,б 81%

5

Строение циклопентенона 4 установлено на основании спектров ЯМР:Н и 13С. Так, на наличие сопряженной с кето-группой двойной связи указывают сигналы Н2 и Н3 при 7.52 м.д. и 6.33 м.д. с КССВ J 6.2 Гц. В спектрах ЯМР13С присутствуют сигналы кетонного углерода при 201.99 м.д., угле-родов сопряженной двойной связи при 160.81 м.д. и 133.45 м.д., а также карбонильных углеродов двух ацетокси групп при 170.00 м.д. и 170.72 м.д.

Строение полученного гликозида 5 установлено на основании спектральных данных и подтверждено химическим путем. Отсутствие взаимодействия протона Н2 с дальним углеродом С8 (метод Heteronuclear Multiple-Bond Correlation) указывает на опосредованную связь между пирановыми циклами. Масс-спектр зарегистрировал молекулярный ион 522, соответствующий сульфодиэфиру 5.

Конфигурацию аномерных центров в 5 установили на основании экспериментов NOE: селективное облучение протона Н5 вызывает возрастание интенсивности сигналов протонов двойной связи и Н6, а эффект NOE с Н1 и Н2 отсутствует. А при возбуждении Н11, кроме протонов двойной связи и Н1 , возрастает интенсивность и протона Н7, а эффект NOE с Н8 отсутствует. Это позволяет приписать конфигурации центров С2, С7 и С8 к R-ряду, а С5 - к S-ряду.

Сигналы атомов С1 и С2 в спектре ЯМР 13С расположены в более сильном поле, чем сигналы С7 и С8, а сигналы протонов Н7 и Н8 в спектре ЯМР1Н расположены в более сильном поле, чем Н1 и Н2, что можно объяснить ^«-расположением протонов Н1 и Н2, и аи?г-расположением Н7 и Н8.

Таким образом, замещение тозильной группы на сульфатную протекает с обращением конфигурации по механизму SN2 и образованием сульфоди-эфира из разных аномеров.

За,б

Структура диэфира 5 доказана путем его гидролиза. Известно, что щелочной гидролиз сульфо-эфиров протекает преимущественно с разрывом связи С-О (Sn2), кислотный - с разрывом связи S-O (Sn1) [3-4]. При гидролизе диэфира 5 в КОН-ЕЮН получили полярные гидрофильные соединения, которых не удалось извлечь из воды. Обработка гликозида 3%-ным раствором HCl в метаноле привела к диолам 6а,б с выходом 81% и продукту гидролиза - метилирования 7 с 19%-ым выходом.

Конфигурацию аномерных центров в соединении 7 установили на основании экспериментов NOE: селективное облучение протона Н7 вызывает возрастание интенсивности сигнала Н8, Н11 и С7-ОМе. В то же время при возбуждении Н1 возрастает интенсивность только Н2 и С1-ОМе. Это позволяет приписать конфигурацию центра С7 к R-ряду, а С1 -к S-ряду.

Сигналы атомов С1 и С2 в спектре ЯМР 13С расположены в более сильном поле, чем сигналы С7 и С8, а сигналы протонов Н7 и Н8 в спектре ЯМР1Н наблюдаются в более сильном поле, чем Н1 и Н2, что можно объяснить син-расположением протонов Н1 и Н2 и анти-расположением Н7 и Н8. Кроме того, доказательством конфигурации 2S- и 8S-центров является отсутствие эффекта NOE между протонами Н2 и Н5, а также между Н8 и Н11.

Логично предположить образование циклопентенона 4 из аномерных диацетатов 3а,б. Действительно, длительная обработка смеси индивидуальных аномеров серной кислотой в Ас2О приводит к аналогичному результату. Вероятный механизм процесса, видимо, состоит в образовании оксоние-вого катиона, перегруппировка которого приводит к циклопентенону 4:

С целью увеличения выходов циклопентено-на 4 и сульфодиэфира 5 раскрытие ангидромости-ка в тозилате 2 провели в различных условиях. Так, при добавлении 0.25 моль Н^04 к раствору тозилата 2 в Ас20 через 5 суток образуется глико-зид 5 с выходом 24%, а при дальнейшем выдерживании в течение 3 месяцев - циклопентенон 4 с выходом 10%. При увеличении концентрации серной кислоты (до 3 моль) независимо от времени в реакционной массе наблюдалось образование только сульфодиэфира 5.

При использовании в качестве кислот Н3Р04, БР3 ЕЬ0 и НС1 образуются только изомерные ацетаты 3а,б.

Можно предположить, что один из аномеров 3a,б является источником для образования цикло-пентенона 4, другой - диэфира 5. Однако установить зависимость выходов образующихся продуктов 4 и 5 от строения исходных мономеров 3а,б не представлялось возможным вследствие безуспешных попыток их разделения.

Таким образом, в результате длительного воздействия Н2804-Ас20 на тозилат 2 получены сульфодиэфир 5 и циклопентенон 4, перспективный для использования в синтезе простаноидов, иридоидов и родственных биологически активных соединений.

Экспериментальная часть

1 13

Спектры ЯМР Н и С регистрировали с использованием спектрометров «Бгикег» с рабочими частотами 300 и 75.47 МГц для 1Н и 13С соответственно и «Бгикег Ауапсе III», 500 МГц. Для аналитической ТСХ применяли пластины 8огЪА1 марки ПТСХ-АФ-А, изготовитель ЗАО «Сорбполимер» (г. Краснодар). Температура плавления измерена на приборе БОЭТИУС РНМК 05. Элементный анализ проводили на СН^(0)-анализаторе Евро-2000. ИК спектры сняли на приборах иЯ-20 и 8ресогё М-80 (в пленке или в вазелиновом масле). Масс-спектры зарегистрированы на хромато-масс-спектрометре Shimadzu-2010EV в режиме ХИАД. Углы оптического вращения измерены на поляриметре Регкш-Е1тег-341.

1.6-Ангидро-3,4-дидезокси-2-0-(р-толуолсульфонил)-^^-трео-гекс-3-енопираноза (2). Получена по методике [2].

1.6-ди-О-ацетил-2-O-(р-толуолсульфонил)-3,4-дидезокси-а,р^-трео-гекс-3-енопираноза (3a,б). При перемешивании и охлаждении до 0 °С к раствору 500.0 мг (1.5 ммоль) тозилата (2) в 10.0 мл Ас2О добавили раствор 0.2 мл (4.0 ммоль) Н^04 в

9.2 мл Ас2О. Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционную массу вылили в смесь льда и воды, содержащую

650.0 мг №НС03, перемешивали 2 ч при комнатной температуре и экстрагировали СНС13 (5x10 мл). Объединив органические слои, сушили СаС12, упаривали, остаток хроматографировали. Выход

650.0 мг (90%) соединения ^,6). Маслообразное

вещество. Яу 0.4 (петролейный эфир-этилацетат с соотношении 2:1). Спектр ЯМР :Н в С6Б6, 5/м.д., Р:[а]=5:1: 2.02 с (3Н, СН3), 2.04 с (3Н, СН3), 2.42 с (3Н, РЬ-СН3), 2.92 т (1Н, И5, I 5.6 Гц), 4.16 м (2Н, И6А, И6В), 4.43 м (2Н, И2, И5), 4.63 (1Н, Н1, I 5.2 Гц) а-изомер, 4.58 м (1Н, Н1) в-изомер , 6.09 м (1Н, Н3, И4), 7.33, 7.77 м (4Н, Аг). Спектр ЯМР13С, 5, м.д.: 20.74, 20.75, 21.68 (СН3), 64.52 (С6), 68.09 (С5), 90.31 (С1) а-изомер, 90.84 (С1) в-изомер, 121.03 (С4), 132.3 (С3), 127.13, 130.02, 133.62, 143.29 (Аг), 168.54 (С=0) а-изомер, 170.82 (С=0) в-изомер.

(+)-(4 Я ,5 Я )-5- Ацетокси -4-ацетоксиметилциклопент-2-енон (4) и (-)-(1'Я,5Я,5'ЯН1,6-ди-О-ацетил-3,4-дидезокси-а^-эритро-гекс-3-ено-2-О-пиранозил)(7,12-ди-О-ацетил-9,10-дидезокси-р^-эритро-гекс-9-ено-8-О-пиранозил)сульфат (5). При перемешивании и охлаждении до 0 °С к раствору 300.0 мг (1.0 ммоль) тозилатов (3а,б) в 10.0 мл Ас2О добавили раствор 0.1 мл (1.3 ммоль) И2804 в 2.0 мл Ас2О. Смесь перемешивали в течение 5 сут при комнатной температуре. Затем реакционную массу вылили в смесь льда с водой, содержащую 4000.0 мг КаИС03, перемешивали 2 ч при комнатной температуре и экстрагировали СНС13 (5x10 мл). Объединив органические слои, сушили СаС12, упарили, остаток хроматографировали. Выход 580.0 мг (26%) соединения 4 и 140.0 мг (25%) сульфодиэфира 5.

Соединение 4: Яу 0.5 (петролейный эфир -этилацетат, 2:1). [а]20п+5.7° (с 1.0, СИ2С12). Спектр ЯМР1Н в СБС13, 5, м.д.: 2.0 с (3Н, СН3), 2.15 с (3Н, СН3), 3.18 д.д.д.д.д (1Н, Н4 I 2.2, 2.25, 3.3, 4.8, 5.5 Гц), 4.25 д.д (1Н, Н1', I 5.5, 11.3 Гц), 4.50 д.д (1Н, Н1', I 4.8, 11.3 Гц), 5.00 д (1Н, Н5, I 3.3 Гц), 6.33 д.д (1Н, И3, I 2.2, 6.2 Гц), 7.52 д.д (1Н, И2, I 2.2, 6.2 Гц). Спектр ЯМР13С, 5, м.д.: 20.66 (СН3), 46.97 (С4),

63.06 (С1'), 73.86 (С5), 133.45 (С3), 160.81 (С2),

170.00 (С=О), 170.72 (С=О), 201.99 (С1).

Соединение 5: Яу 0.3 (петролейный эфир -этилацетат, 2:1). [а]20п-99.5° (с 2.03, СИС13). Спектр ЯМР1Н в СБС13, 5, м.д.: 2.03, 2.05, 2.07, 2.09 с (12Н, СН3), 4.08 д.д (1Н, И6А, I 11.5, 4.7 Гц), 4.17 д (2Н, И12А, И12В, I 4.9 Гц), 4.22 д.д (1Н, И6В, I 11.5, 6.9 Гц,), 4.51 м (1Н, Н5), 4.60 м (1Н, Н11), 5.17 м (1Н, Н8), 5.48 м (1Н, Н2), 5.77 д.кв (1Н, Н10, I 10.7, 3.6,

1.8 Гц), 5.85 д.т (1Н, Н9, I 10.7, 1.8, 1.8 Гц), 5.94 м (2Н, Н3, Н4), 5.98 д (1Н, Н7, I 4.4 Гц), 6.43 д (1Н, Н1,

I 3.6 Гц). Спектр ЯМР13С, 5, м.д.: 20.81, 20.90, 20.98, 21.13 (СИ3), 64.50 (С2), 65.05 (С6), 65.43 (С12), 65.57 (С8), 68.74 (С5), 71.85 (С11), 88.09 (С1), 90.93 (С7), 124.01 (С4), 124.43 (С10), 127.20 (С9), 129.20 (С3), 169.20, 169.48, 170.10, 170.74 (С=О).

(1Я,2(Я,£),5,$)-1-О-Метил-3,4-дидезокси-а,р-D-эритро-гекс-3-енопирaнозa (6а,б) и

(1' Я ,5R,5' Я) - (1 - O - метил -3,4- дидезокси - а -D-эритро -гекс -3-ено-2-О -пиранозил )(7-О - метил -9,10- дидезокси - р ^- эритро -гекс-9-ено-8-О - пиранозил) сульфат (7). При перемешивании к охлажденному до 0°С раствору

50.0 мг (0.1 ммоль) сульфодиэфира (5) в 5.0 мл метанола добавили 5.0 мл 3%-ного раствора ИС1 в метаноле. Смесь перемешивали в течение 3 сут при комнатной температуре. Кислоту нейтрализовали насыщенным раствором №ИС03. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), органические слои объединили и сушили над М^04. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, остаток хроматографировали. Выход 13.6 мг (81%) соединения (6a,б) и 7.6 мг (19%) метоксипроизвод-ного (7).

Соединение 6a: Яу0.1 (петролейный эфир -этилацетат, 1:1). Спектр ЯМР1Н в СвВ6, (5, м.д., .Т/Гц), Р:[а]=5:1: 3.27 с (3Н, 0СН3), 3.44 д.д (1Н, Н6а,

2/6а-6ь11.4, 3/6а-55.7 Гц), 3.52 д.д (1Н, Н6Ь ,2/6Ь-6а 11.4, 3/6ь-5 3.8 Гц), 4.10 м (1Н, Н5), 4.65 д (1Н, Н1, 3/1_2 4.6 Гц), 5.50 м (1Н, Н2), 5.54 д.кв. (1Н, Н4, 3/4_3 10.3, 3/4. 5 2.1, 3/4.5 1.5 Гц), 5.54 д.кв. (1Н, Н3, 3/3.4 10.3, 3/3_2

3.3, 3/3.5 2.7 Гц). ЯМР 13С: 55.49 (ОСИ3), 64.75 (С6), 67.29 (С2), 74.57 (С5), 100.12 (С1), 123.95 (С3), 130.11 (С4).

Соединение 6б: Яу 0.1 (петролейный эфир -этилацетат, 1:1). Спектр ЯМР1Н в СБС13, (5, м.д., 1/Гц): 3.62 с (3Н, 0СН3), 3.70 д.д (1Н, Н6а, ^ь

11.6, 316а-5 6.0 Гц), 3.79 д.д (1Н, Н6ь, 2/6ь-6а 11.6, ^-5 3.2,), 4.12 м (1Н, Н2), 4.38 м (1Н, Н5), 4.67 д (1Н, Н1, 3/1_2 3.0 Гц), 5.83 д.т. (1Н, Н4, 3/4_3 10.4, 3/4_5 1.6, 3/4_5

1.6 Гц), 5.54 д.кв. (1Н, Н3, 3/3_4 10.4, ъ]ъ.г 4.0, 3/3_5 3.4 Гц). ЯМР 13С: 56.72 (ОСИ3), 63.58 (С2), 64.91 (С6), 74.65 (С5), 99.37 (С1), 127.71 (С3), 128.60 (С4).

Соединение 7: Rf 0.23 (петролейный эфир -этилацетат, 1:1). Спектр ЯМР1Н в C6D6, (5, м.д., J/Гц): 3.17 с (3Н, OC^), 3.33 с (3Н, OCH3), 3.43 д.д (1Н, Н6Ь, 2J6b-6a 11.3, 3J6b-5 3.8 Гц), 3.48 д.д (1Н, Н12Ь, 2J 12b-12a 11.5, 3J12b -11 5.9 Гц), 3.51 д.д (1Н, Н6а, 2J6a-6b

11.3, 3J6a-5 4.0 Гц), 3.56 д.д (1Н, H12a, 2J 12a-12b 11.5,

3J12b-11 3.8 Гц), 4.02 м (1Н, Н5), 4.08 м (1Н, Н11), 4.15 м (1Н, Н8), 4.24 м (1Н, Н2), 4.36 д (1Н, Н7, 3J7-8 5.9 Гц), 4.74 д (1Н, Н1, 3J1-2 4.4 Гц), 5.40 м (2Н, Н4, Н10), 5.80 м (2Н, Н3, Н9). ЯМР 13С: 55.12 (ОСН3), 55.87 (ОСН3), 64.29 (С2), 64.71 (С12), 64.75 (С6), 66.88 (C8),

69.02 (С5), 75.43 (С11), 98.14 (С1), 103.90 (С7), 126.32 (С4), 126.39 (С10), 128.49 (С3), 128.54 (С9).

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ-Поволжье (проект «11-03-97024-

р_поволжье_а» НШ-1725.2008.3) и федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» (государственный контракт № 14.740.11.0367).

ЛИТЕРАТУРА

1. Shafizadeh F., Furneaux R. Н., Stevenson T. T. Some reactions of levoglucosenone // Carbohydrate Research, 1979. V. 71. P. 169-173.

2. Binkley R. W., Koholic D. Photoremovable hydroxyl group protection. Use of the p-tolylsulfonyl protecting group in p-disaccharide synthesis // Journal of Organic Chemistry. 1989. V. 54. P. 3577-3582.

3. Джильберт Э.Е. Сульфирование органических соединений. Москва: Химия, 1969. 416 с.

4. Сигэру О. Химия органических соединений серы. Москва: Химия, 1975. 512 с.

nacmynuna врeдaкцuю 09.02.2012 г.