CC BY
11doi: 10.17116/terarkh201587668-74
© Коллектив авторов, 2015
23-й фактор роста фибробластов и новый высокочувствительный тропонин I: ранние маркеры и альтернативные пути поражения сердца при хронической болезни почек
Ф.У. ДЗГОЕВА1, М.Ю. СОПОЕВ1, 2, Т.М. ГАТАГОНОВА1, Т.Л. БЕСТАЕВА1, 2, О.В. ХАМИЦАЕВА3
ТБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Владикавказ; 2ГБУЗ «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Северная Осетия—Алания, Владикавказ; 3ФГБУ «Северо-Кавказский многопрофильный медицинский центр» Минздрава России, Беслан, Российская Федерация
Fibroblast growth factor 23 and a novel high-sensitivity troponin I: Early markers and alternative ways of damaging the heart in chronic kidney disease
F.U. DZGOEVA1, M.Yu. SOPOEV1, 2, T.M. GATAGONOVA1, T.L. BESTAEVA1, 2, O.V. KHAMITSAEVA3
'North Ossetian State Medical Academy, Ministry of Health of Russia, Vladikavkaz, Russia; 2Republican Clinical Hospital, Ministry of Health of the Republic of North Ossetia-Alania, Vladikavkaz; 3North-Caucasian Multidisciplinary Medical Center, Ministry of Health of Russia, Beslan, Russia
Резюме
Цель исследования. Установить возможные патогенетические связи между маркером костно-минерального метаболизма — 23-м фактором роста фибробластов (FFG-23) и маркерами сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующих состояние кардиомиоцитов и сосудистой стенки аорты и крупных артерий, при хронической болезни почек (ХБП). Материалы и методы. Обследовали 110 больных на разных стадиях ХБП (57 мужчин и 53 женщины в возрасте от 25 до 65 лет, средний возраст 56±2,2 года). FGF-23 и тропонин I исследованы в сыворотке крови у всех больных с использованием иммуноферментных наборов. Для оценки морфофункционального состояния левого желудочка (ЛЖ) проводили эхокар-диографию с допплерографией. Для оценки состояния стенки аорты и крупных артерий определяли пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты и толщину комплекса интима—медиа общих сонных артерий.
Результаты. У больных по мере прогрессирования почечной недостаточности выявлено нарастание уровня FGF-23 и тро-понина I уже на ранних стадиях ХБП, предваряющее повышение уровня паратиреоидного гормона и изменения других показателей фосфорно-кальциевого обмена. Между уровнем FGF-23 и морфофункциональными показателями поражения ЛЖ выявлена сильная прямая корреляция, сохранявшая свое значение при анализе исследуемых факторов в зависимости от функционального состояния почек.
Заключение. Морфогенетический белок FGF-23 играет значительную роль не только в процессах ремоделирования костной ткани, но и в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ХБП. Однако механизмы его участия в развитии патологии сердца, как и возможности использования изменений его уровня в качестве ранних диагностических критериев поражения сердечно-сосудистой системы требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, нарушение костно-минерального обмена, сердечно-сосудистые осложнения, 23-й фактор роста фибробластов, тропонин I.
Aim. To establish possible pathogenetic relationships between the marker of bone mineral metabolism fibroblast growth factor 23 (FGF-23) and the markers of cardiovascular diseases characterizing the state of cardiomyocytes and that of the vascular wall of the aorta and large vessels in chronic kidney disease (CKD).
Subjects and methods. A total of 110 patients (57 men and 53 women) aged 25 to 65 years (mean age 56±2.2 years) with different stages of CKD were examined. FGF-23 and troponin I in the sera from all the patients were investigated using enzyme immunoassay kits. Doppler echocardiography was carried out to evaluate the morphofunctional state of the left ventricle (LV). Peak systolic blood flow velocity in the aortic arch and common carotid intima-media thickness were estimated to assess the wall of the aorta and large arteries.
Results. As renal failure progressed, just at the early CKD stages the patients were found to have elevating FGF-23 and troponin I levels forestalling an increase in parathyroid hormone concentrations and changes in other calcium-phosphorus metabolism indicators. The levels of FGF-23 and the morphofunctional indicators of LV lesion showed a strong direct correlation that preserved its significance in analyzing the factors under study in relation to the function of the kidneys.
Conclusion. The morphogenetic protein FGF-23 seems to play a significant role not only in bone remodeling processes, but also in the development of cardiovascular events in CKD. However, the mechanisms of its implication in the development of heart disease, like the possibilities of using its level changes as early diagnostic criteria for cardiovascular involvement, call for further investigation.
Key words: chronic kidney disease, bone mineral metabolic disturbances, cardiovascular events, fibroblast growth factor 23, troponin I.
ГД — гемодиализ
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка ДАД — диастолическое артериальное давление ДД — диастолическая дисфункция
ИКДД — индекс конечного диастолического диаметра ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ЛЖ — левый желудочек ОСА — общие сонные артерии
ПТГ — паратиреоидный гормон САД — систолическое артериальное давление ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ ТИМ — толщина комплекса интима—медиа
ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки
ФВ — фракция выброса
ХБП — хроническая болезнь сердца
РОР-23 — 23-й фактор роста фибробластов
ГУКГ — время изоволюмического расслабления
— пиковая систолическая скорость кровотока в дуге аорты
В 2008 г. О. Gutierrez и соавт. [1] стали первыми, кто продемонстрировал сильную связь между уровнем 23-го фактора роста фибробластов (FGF-23) в сыворотке крови и летальностью среди «диализных» пациентов. Между тем подобные связи подтверждены в преддиализных группах пациентов, у больных хронической болезнью почек (ХБП), не находящихся на диализе, и даже у больных с нормальной функцией почек [1—3]. Тот факт, что высокий уровень FGF-23 является клинически значимым фактором риска развития тяжелых осложнений, включая все причины смерти и сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость, отмечается практически во всех исследованиях, посвященных данной проблеме. Проведенные в последнее десятилетие исследования показали, что FGF-23 является циркулирующим гормоном костного происхождения, который играет ключевую роль в регуляции метаболизма фосфора в сыворотке крови. Гиперфосфатемия, обусловленная снижением массы функционирующих не-фронов, стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ), является одним из основных стимулов секреции FGF-23 остеоцитами [4]. FGF-23 ингибирует реабсорбцию фосфора в проксимальных канальцах почки, увеличивая его клиренс, а также снижает синтез каль-цитриола и как следствие повышает синтез ПТГ [5]. Предыдущие исследования показали связь концентрации FGF-23 с массой левого желудочка (ЛЖ) и гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ), даже с учетом нарушения функции почек [4, 5]. Более того, многоцентровые исследования продемонстрировали связь FGF-23 с летальностью среди больных с терминальной стадией почечной недостаточности, обусловленной прогрессированием ХБП [6, 7] и ишемиче-ской болезнью сердца [8].
Несмотря на то что данные связи высокой концентрации FGF-23 с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) очень сильны, особенно у больных с ХБП, механизмы их остаются неясными. Один из возможных механизмов — прямая кардиотоксичность FGF-23, как показано экспериментально, когда высокая концентрация FGF-23 усиливала ГЛЖ [5]. Другая группа исследовате-
Сведения об авторах:
Сопоев Михаил Юрьевич — асп. каф. внутренних болезней №5 ГОУ ВПО СОГМА, врач отд-ния гемодиализа Республиканской клинической больницы
Гатагонова Тамара Магометовна — д.м.н., проф. каф. поликлинической терапии ГБОУ ВПО СОГМА, зав. каф., ректор ГБОУ ВПО СОГМА
Бестаева Тамара Лаврентьевна — заоч. асп. каф. внутренних болезней №5 ГБОУ ВПО СОГМА, врач отд-ния нефрологии Республиканской клинической больницы
Хамицаева Ольга Васильевна — врач ультразвуковой диагностики отд-ния функциональной и ультразвуковой диагностики ФГУ «Северо-Кавказский многопрофильный медицинский центр»
лей, наоборот, установила, что нейтрализующие FGF-23 антитела не влияли на развитие гипертрофии сердца у крыс с ХБП [9]. Измененный фосфорный и кальциевый гомеостаз стойко связан с кальцификацией и ригидностью артериальной стенки. Поскольку FGF-23 является интегральным фактором в регуляции фосфорного метаболизма и обмена витамина D, он может также индуцировать кальцификацию артерий и их жесткость. Однако не во всех предшествующих исследованиях наблюдали связи FGF-23 с кальцификацией артерий [10, 11]. Более того, FGF-23 обычно требуется его ко-рецептор — фактор Кло-то для связывания целевых тканей и усиления его биологических эффектов. Большинство исследований показали отсутствие экспрессии фактора Клото в сосудистых клетках человека [12, 13]. Кроме того, остается неясным, связанны ли сердечно-сосудистые осложнения (ССО) с FFG-23 прямым токсическим воздействием этого медиатора метаболизма костной ткани на миокард либо коронарные артерии или альтернативно, непрямым путем, через процессы развития аортальной ригидности с повышением посленагрузки миокарда, развитием ГЛЖ и хронической сердечной недостаточности.
В этой связи целью исследования стало установление возможной патогенетической связи между маркером костно-минерального метаболизма FFG-23 и маркерами ССЗ, характеризующими состояние кардиомиоцитов и сосудистой стенки аорты и крупных артерий, высокочувствительным тропонином I, пиковой систолической скоростью кровотока в дуге аорты (Vps — peak systolic velocity) и толщиной комплекса интима—медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) у больных на разных стадиях ХБП.
Материалы и методы
Обследовали 110 больных на разных стадиях ХБП, находящихся на лечении в отделении нефрологии и отделении гемодиализа Республиканской клинической больницы. Из них 57 мужчин и 53 женщины в возрасте от 25 до 65лет (средний возраст 56±2,2 года). Общеклиническое обследование включало определение концентрации гемоглобина (НЬ), уровня гематокрита (Ht), ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), общего белка и альбумина, холестерина, электролитов (натрий, калий) в крови, показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина). Стадии ХБП определяли в соответствии с критериями NKF-K/DOQI, скорость клу-бочковой фильтрации рассчитывали по формуле CKD-EPI. Для уточнения механизмов минерально-костных нарушений при ХБП и их влияния на развитие ССО были исследованы на разных стадиях ХБП уровни ПТГ, кальция, фосфора. Дополнительные
Контактная информация:
Дзгоева Фатима Урузмаговна — д.м.н., проф. каф. внутренних болезней №5 ФПДО ГБОУ ВПО СОГМА; 362040 Владикавказ, ул. Пушкинская, 40, Республика Северная Осетия—Алания; e-mail: fdzgoeva@mail.ru
исследования включали определение уровня морфогенетическо-го фосфатурического белка FGF-23.
С целью выявления ишемического поражения миокарда у больных ХБП определяли уровень в крови нового высокочувствительного кардиоспецифического белка — тропонина I.
Количественную концентрацию FGF-23, тропонина I, ПТГ в сыворотке крови определяли с использованием коммерческих наборов фирмы «Biomedica» (Австрия) методом иммунофер-ментного анализа.
Эхокардиографию с допплерографией проводили на аппарате Aioka 4000. Определяли конечный диастолический диаметр, конечный диастолический объем ЛЖ, индекс конечного диасто-лического диаметра (ИКДД), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux: 1,04-[(ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДР)3
- КДР3] - 13,6.
ИММЛЖ рассчитывали как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин. Для оценки геометрии ЛЖ применяли классификацию J. Gottdiener на основании расчета ИКДД и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно ей ИКДД равен диаметру ЛЖ в конце диастолы, разделенному на площадь поверхности тела.
Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, диастолической — максимальную скорость раннего диастолического наполнения Е, максимальную скорость позднего диастолического наполнения А, Е/А, время изоволю-мического расслабления (IVRT) ЛЖ. При помощи ультразвукового исследования определяли ТИМ ОСА. При ТИМ 0,9 мм констатировали ее увеличение. Методом дуплексного сканирования с применением эффекта Допплера исследовали Vps, соотнесенную со средним артериальным давлением, для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвенно свидетельствующих о состоянии стенки аорты, ее эластичности и просвета.
У больных, находящихся на ГД, все показатели определяли на 2-й день после сеанса ГД в относительно нормоволюмическом состоянии.
В зависимости от стадии ХБП больных распределили в следующие группы: 1-я — 23 пациента с ХБП I—II стадии, 2-я — 30 больных ХБП III стадии, 3-я — 32 пациента с ХБП IV стадии 4-я
— с 25 больными ХБП V стадии.
Терапия включала коррекцию минерально-костных нарушений путем назначения препаратов, связывающих фосфаты (карбонат кальция, ацетат кальция), и активных форм витамина D (альфакальцидол, парикальцитол). Коррекцию анемии проводили препаратами эритропоэтина (а- и ß-эпрекс и эпоэтин-ß) и препаратом парентерального железа (сахарозный комплекс железа (III) гидроксида). Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ß-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ Microsoft Office Excel 2010 и SPSS 22.0 for Windows. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Статистическую значимость различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивали с помощью критерия U Манна—Уитни, при сравнении связанных переменных использовали парный критерий t Стью-дента. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r проводили по методу Пирсона, ранговый коэффициент корреляции определяли методом Спирмена. Коэффициент корреляции проверяли на статистическую значимость.
Результаты
У 85 (77%) больных к началу исследования выявлены различные варианты ГЛЖ, у 25 (23%) — нормальная геометрия ЛЖ. Развитие концентрической ГЛЖ, которая ха-
рактеризуется увеличением толщины стенок ЛЖ в ответ на гемодинамическую перегрузку, прежде всего при артериальной гипертонии, отмечено у 34 (31%) больных. Эксцентрическая ГЛЖ, связанная с утолщением стенок ЛЖ при перегрузке объемом, обусловленным анемией, выявлена в 36 (33%) случаях. Эксцентрическая дилатационная ГЛЖ, приводящая к увеличению объемов левых камер сердца, обнаружена у 9 (8%) больных. Концентрическая дилатационная или смешанная ГЛЖ, характеризующаяся значительным утолщением стенок ЛЖ в сочетании с увеличением его полости и являющаяся клинически и прогностически наиболее тяжелой формой ГЛЖ, выявлена у 6 (5%) больных (табл. 1).
Согласно приведенным данным по мере увеличения стадии почечной недостаточности прогрессировали структурно-функциональные изменения ЛЖ и общей гемодинамики. Отмечено повышение САД и ДАД, наиболее высокие — в 3-й и 4-й группах больных. Выявлено увеличение ИММЛЖ во 2-й и 3-й группах по сравнению с таковыми в 1-й группе; наиболее выраженные изменения выявлены в 4-й группе больных, получающих диализную терапию. Увеличение ИММЛЖ отмечалось за счет статистически значимого увеличения линейных размеров сердца во 2-й и 3-й группах — ТЗСЛЖ и МЖП (р<0,01).
Обращало внимание статистически значимое снижение показателей инотропной функции сердца: выявлено нарастающее снижение ФВ ЛЖ во 2, 3 и 4-й группах больных по сравнению с показателями в 1-й группе. Наиболее выраженные изменения отмечены в группе больных, получающих диализную терапию. Диастолическая функция оставалась сохранной в 1-й группе больных. Во 2-й группе (III стадия ХБП) показатели трансмитрального кровотока свидетельствовали о развитии I типа диастолической дисфункции (ДД). Показатели диастолической функции в
3-й группе больных (IV стадия ХБП) свидетельствовали о ДД II типа (псевдонормальный тип). Наиболее выраженные изменения выявлены в 4-й группе больных, что соответствовало развитию преимущественно рестриктивного типа ДД.
Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии ССО при ХБП, мы исследовали показатели гемопо-эза у обследованных больных. Выявлено снижение уровня гемоглобина и гематокрита, более выраженное во 2, 3 и
4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы (см. табл. 1).
Как видно, исследование Vps, которая косвенно характеризует состояние стенки аорты, ее эластичность, сохранность демпфирующей функции аорты, показало, что по мере нарастания почечной недостаточности достоверно увеличивалась и Vps, начиная с III стадии ХБП. Наиболее высокие показатели выявлены в 4-й группе больных.
При исследовании кардиоспецифического белка — высокочувствительного тропонина I, увеличение уровня которого свидетельствует о растяжении миокарда, повышении мембранной проницаемости клеток и ишемиче-ском повреждении миокарда, выявлено увеличение уровня этого маркера уже в 1-й группе больных (I—II стадия ХБП) и нарастание по мере развития уремии: в 3-й группе - 0,84+0,02 нг/мл и 4-й группе — 0,93+0,05 нг/мл по сравнение с показателями в 1-й (0,67+0,008 нг/мл) и 2-й
Таблица 1. Показатели обшей гемодинамики и структурно-функциональных параметров сердца в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП
Показатель Норма 1-я группа (ХБП I—II), «=23 2-я группа (ХБП III), «=30 3-я группа (ХБП IV), «=32 4-я группа (ХБП V), «=25
САД, мм рт.ст. 136,4+2,2 143,5+1,5*** 163,4+1,5** 170,4+2,4*
ПАД, мм рт.ст. 55,6+1,7 60,3+1,2** 72,5+1,1*** 76,4+1,9**
ТЗСЛЖ, мм 8—11 9,4+0,14 11,7+0,2** 12,3+0,2* 13,01+0,2**
ТМЖП, мм 7—10 9,3+0,13 11,5+0,2** 12,8+0,2** 13,08+0,2*
ИММЛЖ, г/м2 Для женщин <110, для мужчин <125 108,1+2,5 156,3+4,7*** 167,4+2,2* 178,4+4,3*
ОТС, отн. ед. <0,45 0,42+0,03 0,58+0,04** 0,40+0,03** 0,37+0,04
ИКДД см/м2 2,47+0,09 2,69+0,04* 3,1+0,15** 3,3+0,08**
Е/А 1—2,5 1,99+0,06 0,41+0,02** 1,77+0,05 3,02+0,08***
IVRT, мс 55—90 63,5+2,6 103,5+1,02*** 103,5+1,07 52+1 2***
ФВ, % >60 63,35+0,5 52,8+1,52** 50,41+0,5* 48+0,17*
НЬ, г/л 134,3+2,7 106,9+1,6*** 93,6+1,5*** 86,6+1,4**
Ht, % 36,7+0,4 29,1+0,6** 26,2+0,5* 24,2+0,5*
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: различия между показателями 1-й и 2-й, 2-й и 3-й, а также 3-й и 4-й групп больных статистически значимы (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001). САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление.
Таблица 2. Концентрация тропонина I, Ур§, ТИМ ОСА в группах больных, выделенных в зависимости от стадии ХБП
.. 1-я группа (ХБП Г— 2-я группа (ХБП ГГГ), 3-я группа (ХБП IV), 4-я группа (ХБП V), Показатель Норма тт,
ГГ), «=23 п=30 п=32 п=25
Тропонин Г, нг/мл <0,5 0,77+0,008 0,84+0,02** 0,88+0,02** 0,93±0,05**
Vps, см/с 60—80 70,87+2,1 88,3+3,3** 110,9+2,1* 133,5+4,7**
ТИМОСА, мм <0,9 0,93+0,03 1,24+0,05** 1,45+0,07* 2,03+0,05***
группе (0,72+0,02 нг/мл; _р<0,01) (табл. 2). По мере про-грессирования ХБП наблюдалось увеличение ТИМ ОСА, косвенно свидетельствующее об изменениях сосудистой стенки аорты и коронарных артерий. ТИМ ОСА во 2-й и
3-й группах больных статистически значимо превышали показатели 1-й группы, при этом наиболее высокие показатели выявлены у больных 4-й группы (см. табл. 2).
При исследовании показателей фосфорно-кальцие-вого обмена выявлено, что у большинства больных имеются нарушения минерально-костного обмена (табл. 3). Отмечено статистически значимое повышение уровня фосфора во 2, 3 и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы и снижение уровня кальция в 3-й и
4-й группах больных. По мере прогрессирования ХБП констатировано статистически значимое повышение уровня ПТГ, начиная с III стадии ХБП (2-я группа больных), достигающее высоких значений в группе больных, получающих диализную терапию (4-я группа). При исследовании уровня FGF-23, играющего значительную роль в процессах ремоделирования костной ткани и кальцифи-кации сосудов, выявлено его достоверное повышение по мере прогрессирования ХБП, начинающееся уже на I—II (ранних) стадиях ХБП; наиболее высокие показатели его отмечены в 3-й и 4-й группах больных.
Анализ связей FGF-23 с показателями фосфорно-кальциевого обмена выявил наличие статистически значимой прямой корреляции между уровнем FGF-23 и ПТГ (/=0,985;_р<0,01) и уровнями FGF-23 и фосфора (/=0,711; ^<0,01). Анализ корреляций между изменением концентраций FGF-23 в зависимости от морфологических и функциональных показателей сердечно-сосудистой си-
стемы выявил сильную прямую связь между уровнями FGF-23 и ИММЛЖ (/=0,787; р<0,01) и достоверную обратную корреляцию между FGF-23 и ФВ (/=—0,910; р<0,05). Наряду с этим выявлена прямая связь между уровнем FGF-23 и ТИМОСА (/=0,951; р<0,05). Анализ изменений уровня морфогенетического белка в сыворотке крови в зависимости от уровня тропонина Г выявил прямую зависимость FGF-23 и тропонина Г (/=0,574; р<0,05), повышение уровня которых определялось уже на самых ранних стадиях ХБП (табл. 4).
При анализе динамики уровня FGF-23 и тропонина Г собственно по стадиям ХБП (Г—V), как свидетельствуют данные табл. 4, выявлено статистически значимое повышение обоих показателей по сравнению с принятыми нормальными значениями уже на Г стадии ХБП, задолго до существенных изменений показателей фосфорно-кальциевого обмена (уровня ПТГ), до развития выраженных ССО (ригидности аорты и крупных артерий, ГЛЖ), развитие которых поддается определению при клинических и лабораторно-инструментальных исследованиях, как правило, с ГГГ стадии ХБП (см. табл. 1—3).
Обсуждение
В последнее десятилетие значительный интерес проявляется к FGF23 — гормону, секретируемому остеобла-стами/остеоцитами в кости, который действует на уровне почки как регулятор фосфата и активатор 1,25-дигидрок-сивитамина В[1/25(ОИ)2В] через активацию комплекса FGF-рецептор/Клото—ко-рецептор [13]. Уровень FGF-23 в сыворотке крови повышен при ХБП и связан с ростом
Таблица 3. Показатели фосфорно-кальциевого обмена в группах больных, выделенных в зависимости от стадий ХБП
Показатель Норма 1-я группа (ХБП I— II), «=23 2-я группа (ХБП III), «=30 3-я группа (ХБП IV), n=32 4-я группа (ХБП V), «=25
СКФ, л/мин/1,73м2 106+2 38,1+1,6*** 20,4+0,7** 3,0+0,3***
Фосфор, ммоль/л 0,8—1,45 1,04+0,05 1,58+0,06** 1,81+0,04** 2,09+0,08**
Кальций, ммоль/л 2,0—2,6 2,4+0,03 2,3+0,03* 1,9+0,05** 1,8+0,09*
ПТГ, пг/мл 9,5—75 59,6+2 158,4+12,8*** 346,7+33*** 783,9+60,5***
FGF-23, пг/мл 20—60 136,1+1,7** 166,2+21,7*** 326+36,6** 1084,7+104,5***
Таблица 4. Концентрация FGF-23, тропонина I и ПТГ в группах больных, выделенных по стадиям ХБП
Показатель Норма I стадия («=12) II стадия («=13) III стадия («=30) IV стадия («=32) V стадия («=25)
FGF-23, пг/мл 20—60 123,1 + 1,8** 145+9,4** 196,2+21,7** 326+36,6** 1084,7+104,5***
Тропонин I, нг/мл <0,5 0,72+0,02** 0,79+0,03* 0,84+0,02* 0,91+0,02** 0,93+0,05**
ПТГ, ш/м^^ 9,5—75 56,6+2,0 68,5+3,4 158,4+12,8** 346,7+33*** 783,9+60,5***
Примечание. Различия между показателями нормы и I стадии, между I и II стадией, II и III, III и IV, IV и V стадиями ХБП статистически значимы (* — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001).
риска развития ССО и смертью больных с ХБП [8—10]. В нашем предыдущем исследовании повышенная концентрация FGF-23 ассоциировалась с увеличенной массой миокарда ЛЖ и ГЛЖ и прямо сильно коррелировала с нарастанием уремии [14].
С. Faul и соавт. [15] показали, что внутривенные или внутрисердечные инъекции FGF-23 приводили к ГЛЖ у крыс. Более того, авторы выбрали классическую модель ХБП у крыс — 5/6 нефрэктомию с последующим развитием вторичного гиперпаратиреоза, гиперфосфатемии и ги-пертензии, чтобы показать, что, несмотря ни на какие изменения в этом «клиническом» фенотипе, однократное введение блокатора рецепторов FGF-23 может полностью предотвратить развитие ГЛЖ в данной модели.
В некоторых сообщениях внимание обращено на связанные с FGF-23 реактивность и ремоделирование артериального русла. Исследования на моделях, как и у человека [16—18], показали, что оба — фосфат и FGF-23 — снижают функцию эндотелия. Так, М. Mirza и соавт. [19] выявили значительную связь между уровнем FGF-23 в сыворотке крови, снижением вазореактивности и повышением сосудистой жесткости в когорте пациентов старше 70 лет. В более поздних исследованиях выявлено потенциальное прямое влияние FGF-23 на процессы каль-цификации сосудистой стенки. R. Jambo и соавт. [20] использовали интактный срез аорты, полученный от уремической крысы, и гладкую мышечную сосудистую клетку. При этом FGF-23 действовал как синергист, усиливая индуцированную фосфатом кальцификацию. Показано, что этот эффект зависим от локальной экспрессии Klotho в стенке сосудов. Однако в другой подобной экспериментальной ситуации в группе 1501 больного с ХПН наличие связи между кальцификацией сосудов и уровнем FGF-23 не подтверждено [21]. В работе С. Faul и соавт. [15] не очевидно, что предварительным органом-мишенью повреждения FGF-23 служит сердце, а не периферическая сердечно-сосудистая система. Действительно, J. Scialla и соавт. [21] предоставили свидетельства наблюдения над когортой 3680 «недиализных» пациентов с ХБП, у которых повышенный уровень FGF-23 связан более сильно с хро-
нической сердечной недостаточностью, чем с атероскле-ротическими осложнениями даже после множественных поправок. Предварительные данные исследования EVOLVE о степени снижения уровня FGF-23 с помощью цинакальцета связаны с улучшением сердечно-сосудистых исходов в этой когорте пациентов [21, 22]. Кроме того, выявлена связь между уровнем FGF-23 и обоими (как единичными, так и распространенными) случаями пред-сердной фибрилляции [23, 24]. Такие находки могут наводить на мысль о существовании оси сердце—костная система, которая будет тщательно разработана и определена в будущем.
Недавний доклад J. Hsu и соавт. [25] посвящен тому, что FGF-23 представляет собой скорее миокардиальный, чем сосудистый токсин. Более того, отмечено, что возможна диссоциация между протективным физиологическим фосфатонинным эффектом секреции FGF-23, как результата фосфатной перегрузки, и присущими FGF-23 свойствами, которые могут поражать сосудистую стенку. В настоящее время имеются данные, что в каждой популяции — с нормальной, средней или значительно сниженной функцией почек субъекты с наиболее высоким уровнем FGF-23 внутри групп имели наихудший прогноз ССЗ. В этой связи возникает один из многих вопросов, требующих уточнения: являются ли надежными данные о зависимых от концентрации токсических воздействиях как о начале риска, имеющего отношение к FGF-23 как биомаркеру заболеваемости.
Концепция перегрузки фосфатами и кальцием актуальна, но ее механизмы нуждаются в уточнении. Ряд исследователей установили, что при здоровых почках высокий нормальный уровень фосфора связан с сердечно-сосудистой смертностью, при этом ключевую роль играет FGF-23, а не ПТГ. Существующая гипотеза гласит, что FGF-23 увеличивается раньше, чем ПТГ, и организм только на поздних стадиях при снижении уровня кальция реагирует повышением ПТГ. В ранних стадиях ХБП, когда уровень кальция еще не повышен, в основе кардиоток-сических эффектов лежит блокирование синтеза витамина D и чрезмерное поступление фосфатов. Усилия ученых
направлены на раннее снижение концентрации фосфатов и улучшение тем самым прогноза ССЗ. Трудность заключается в том, что фосфаты на ранних стадиях ХБП являются плохими биомаркерами. Предполагают, что в будущем, когда другие биомаркеры и FGF-23 позволят сделать прогнозы более точными, станет возможным раннее воздействие на FGF-23 [26].
Одним из биомаркеров поражения сердца является кардиоспецифический белок тропонин. Серологические исследования ишемически поврежденного миокарда зависят от уровня тропонина, хотя он является предиктором смерти при ХБП III и IV стадии и у диализных пациентов, использование этого маркера ограничено чувствительностью исследования [27]. Новое высокочувствительное исследование способно обнаруживать значительно более низкие уровни циркулирующего тропонина — тропонина I (hs-cTnTI) с большей точностью. Исследование в общей популяции показало, что высокочувствительный тропо-нин I выявляется в значительном количестве и у здоровых субъектов [25] и в ассоциации с ГЛЖ [26], в то время как у пациентов из группы высокого риска в отсутствие симптомов обнаружение низкого уровня высокочувствительного тропонина I повышало чувствительность к определению риска развития ССО [27]. Тропонин I выделяется из кардиомиоцитов в состоянии стресса и служит предиктором смерти. В настоящем исследовании мы изучали связь FGF-23 с жесткостью артерий и уровнем тропонина I на разных стадиях ХБП, включая ранние. В результате исследования установлено статистически значимое повышение уровня FGF-23 и тропонина I уже на самых ранних стадиях (I и III) ХБП (см. табл. 2—4). Повышение уровня FGF-23 значительно опережало увеличение уровня ПТГ и из-
менения других показателей фосфорно-кальциевого обмена, выявлявшиеся в III—V стадии ХБП (см. табл. 4).
Заключение
Таким образом, у больных на разных стадиях ХБП выявлены различные варианты ГЛЖ, включая дилатаци-онные формы, увеличение толщины сосудистой стенки и ригидности крупных артерий и аорты, развитие систолической и диастолической дисфункции, обусловливающие развитие хронической сердечной недостаточности. Ише-мический характер поражения сердца, выявляемый у больных ХБП, подтверждается повышением уровня высокочувствительного кардиоспецифического белка тропо-нина I, концентрация которого изменяется уже на ранних стадиях ХБП. В развитии ССО при ХБП значительную роль играют нарушения фосфорно-кальциевого обмена, проявляющиеся повышением уровня ПТГ, изменениями концентрации кальция и фосфора, приводящие к кальци-фикации сосудов, к ригидности аорты и развитию ГЛЖ, начиная с III—IV стадии ХБП. Уровень FGF-23 повышается уже на ранних стадиях ХБП, предшествуя повышению уровня ПТГ и развитию вторичного гиперпаратирео-за, и коррелирует с уровнем тропонина I. Возможно, это свидетельствует о наличии альтернативного классическому представлению участия FGF-23 в развитии кардиоре-нального синдрома — о прямом кардиотоксическом действии FGF-23. Повышенные уровни FGF-23 и высокочувствительного тропонина I на ранних стадиях ХБП могут служить, по нашему мнению, ранними маркерами поражения сердца при ХБП.
ЛИТЕРАТУРА
1. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H, Shah A, Smith K, Lee H, Thadhani R, Jüppner H, Wolf M. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med. 2008;359:584-592. doi:10.1056/NEJMoa0706130.
2. Jean G, Terrat JC, Vanel T, Hurot JM, Lorriaux C, Mayor B, Ch-azot C. High levels of serum fibroblast growth factor (FGF)-23 are associated with increased mortality in long haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:2792-2796. doi:10.1093/ndt/gfp191.
3. Kendrick J, Cheung AK, Kaufman JS, Greene T, Roberts WL, Smits G, Chonchol M; HOST Investigators. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysis. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1913-1922. doi:10.1681/ASN.2010121224.
4. Isakova T, Xie H, Yang W, Xie D, Anderson AH, Scialla J, Wahl P, Gutiérrez OM, Steigerwalt S, He J, Schwartz S, Lo J, Ojo A, Sondheimer J, Hsu CY, Lash J, Leonard M, Kusek JW, Feldman HI, Wolf M; Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study Group. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and endstage renal disease in patients with chronic kidney disease. JAMA. 2011;305:2432-2439.
doi:10.1001/jama.2011.826.
5. Parker BD, Schurgers LJ, Brandenburg VM, Christenson RH, Vermeer C, Ketteler M, Shlipak MG, Whooley MA, Ix JH. The
associations offibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study. Ann Intern Med. 2010;152:640-648. doi: 10.7326/0003-4819-152-10-201005180-00004.
6. Cozzolino M, Cosa F, Ciceri F Vascular calcification in chronic kidney disease. EMJNeph. 2013;1:46-51.
7. Смирнов А.В. Системный подход к анализу кардиореналь-ных взаимоотношений как первый шаг на пути к нефрологии формата П4. Нефрология. 2011;15(2):11-19.
8. Inoue N, Maeda R, Kavakami H, Shokawa T, Yamamoto H, Ito C, Sasaki H. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in middle-aged and elderly Japanese men. Circ J. 2009;73:549-553.
9. Shave R, Baggish A, George K, Wood M, Scharhag J, Whyte G, Gaze D, Thompson PD. Exercise-induced cardiac troponin elevation: evidence, mechanisms, and implication. J Am Coll Cardiol. 2010;56:169-176.
doi:10.1016/j.jacc.2010.03.037.
10. Kanbay M, Nicoleta M, Selcoki Y, Ikizek M, Aydin M, Eryonucu B, Duranay M, Akcay A, Armutcu F, Covic A. Fibroblast growght factor-23 and fetuin A are independent predictors for coronary artery disease extent in mild chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1780-1786. doi:10.2215/CJN.02560310.
11. Bhuriya R, Li S, Chen SC, McCullough PA, Bakris GL. Plasma parathyroid hormone level and prevalent cardiovascular disease in CKD stages 3 and 4: an analysis s from the Kidney Early Evaluation Program (KEEP). Am JKKidney Dis. 2009;53(Suppl 4):S3-S10.
doi:10.1053/j.ajkd.2008.11.029.
12. Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1427-1435.
13. Di Marco GS, König M, Stock C, Wiesinger A, Hillebrand U, Reiermann S, Reuter S, Amler S, Köhler G, Buck F, Fobker M, Kümpers P, Oberleithner H, Hausberg M, Lang D, Pavenstädt H, Brand M. High phosphate directly affects endothelial function by downregulating annexin II. Kidney Int. 2013;83:213-222. doi:10.1038/ki.2012.300.
14. Дзгоева Ф.У., Гатагонова Т.М., Бестаева Т.Л. и др. Остео-протегерин и фактор роста фибробластов (FGF-23) в развитии кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек. Терапевтический архив. 2014;6:63-69.
15. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, Gutiérrez OM, Aguillon-Prada R, Lincoln J, Hare JM, Mundel P, Morales A, Scialla J, Fischer M, Soliman EZ, Chen J, Go AS, Rosas SE, Nessel L, Townsend RR, Feldman HI, St John Sutton M, Ojo A, Gadegbeku C, Di Marco GS, Reuter S, Kentrup D, Tiemann K, Brand M, Hill JA, Moe OW, Kuro-O M, Kusek JW, Keane MG, Wolf M. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest. 2011;121:4393-4408. doi:10.1172/JCI46122.
16. Мухин Н.А. Хроническая болезнь почек. Клиническая фармакология и терапия. 2011;4:70-75.
17. Батюшин М.М., Левицкая Е.С., Терентьев В.П. Оценка влияния «почечных» факторов риска и параметров коронарной бляшки на сердечно-сосудистый прогноз у больных с ише-мической болезнью сердца. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;4:59-62.
18. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Терапевтический архив. 2013;6:17-24.
19. Mirza MA, Larsson A, Lind L, Larsson TE. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis. 2009;205:385-390. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.01.001.
20. Jimbo R, Kawakami-Mori F, Mu S, Hirohama D, Majtan B, Shi-mizu Y, Yatomi Y, Fukumoto S, Fujita T, Shimosawa T. Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. Kidney Int. 2014;85:1103-1111.
doi:10.1038/ki.2013.332.
21. 21.Scialla JJ, Lau WL, Reilly MP, et al. Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not induce arterial calcification. Kidney Int. 2013;83:1159-1168.
22. Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, Isakova T, Yang HY, Crouthamel MH, Chavkin NW, Rahman M, Wahl P, Amaral AP, Hamano T, Master SR, Nessel L, Chai B, Xie D, Kallem RR, Chen J, Lash JP, Kusek JW, Budoff MJ, Giachelli CM, Wolf M; Chronic Renal Insufficiency Cohort Study Investigators. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med. 2012;367:2482-2494. doi:10.1038/ki.2013.3.
23. Mathew JS,Sachs MC, Katz R, Patton KK, Heckbert SR, Hoofnagle AN, Alonso A, Chonchol M, Deo R, Ix JH, Siscovick DS, Kestenbaum B, de Boer IH. Fibroblast growth factor-23 and incident atrial fibrillation: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) and the Cardiovascular Health Study (CHS). Circulation. 2014;130:298-307.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 113.00 5499.
24. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: Роль фактора роста фибро-бластов-23 и Klotho. Нефрология. 2011;4:11-20.
25. Hsu JJ, Katz R, Ix J. Association of fibroblast growth factor-23 with arterial stiffness in the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Nephrol Dial Transplant. 2014;29:2099-2105.
26. Shave R, Baggish A, George K, Wood M, Scharhag J, Whyte G, Gaze D, Thompson PD. Exercise-induced cardiac troponin elevation: evidence, mechanisms, and implication. J Am Coll Cardiol. 2010;56:169-176.
doi:10.1016/j.jacc.2010.03.037.
27. Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, Hashim I, Berry JD, Das SR, Morrow DA, McGuire DK. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. JAMA. 2010;304:2503-2512. doi:10.1001/jama.2010.1768.
Поступила 07.03.2015
