CC BY
17
© Ф.У.Дзгоева, М.Ю.Сопоев, Э.Э.Саламова, И.В.Тедеты, С.А.Кцоева, Т.З.Короев, З.С.Брциева, Л.М.Хутиева, 2017
УДК 616.613-003.7-02 : 61.001.57
doi: 10.24884/1561-6274-2017-21-5-28-35
Ф.У. Дзгоева1,2, М.Ю. Сопоев1,4, Э.Э. Саламова3, И.В. Тедеты3, С.А. Кцоева2, Т.З. Короев4, З.С. Брциева2, Л.М. Хутиева2
ОСТЕОПРОТЕГЕРИН И RANKL: РОЛЬ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕМОДИАЛИЗ
1Кафедра внутренних болезней №5, 2кафедра внутренних болезней №3 ФГБОУ ВО Северо-Осетинской государственной медицинской академии, r. Владикавказ, Россия; 3отделение нефрологии и гемодиализа Республиканской клинической больницы, г. Владикавказ, Россия; "Северо-Кавказский нефрологический центр, филиал №5, г. Беслан, Россия
F.U. Dzgoeva1,2, M.Yu. Sopoev1,4, E.E. Salamova3, I.V. Tedety3, S.A. Ktsoeva2, T.Z. Koroev4, Z.S. Brtsieva2, L.M. Hutieva2
OSTEOPROTEGERIN AND RANKL: A ROLE IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH TERMINAL STAGE OF RENAL FAILURE RECEIVING HEMODIALYSIS
1Department of Internal Diseases №5, 2Department of Internal Diseases №3 of the North-Ossetian state medical academy, Vladikavkaz, Russia, 3Department of Nephrology of Hemodialysis, Republican Clinical Hospital, Vladikavkaz, Russia, "Northern Caucasian Nephrology Center, Branch №5, Beslan, Russia
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ: уточнить возможные патогенетические связи между маркерами костно-минерального метаболизма - остео-протегерина (ОПГ) и лиганда активатора рецептора ядерного фактора каппа В (RANKL) - с маркерами сердечнососудистых заболеваний, характеризующими состояние миокарда и сосудистой стенки аорты у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 105 больных с ХБП С5д стадией: 47 мужчин и 58 женщин в возрасте от 23 до 69 лет (средний возраст -53±2,5 лет). Определены уровни кальция, фосфора, паратгормона (ПТГ), морфогенетических белков ОПГ и RANKL, кардиоспецифического белка тропонина I. При помощи эхокардиографии и допплерографии на аппарате «ALOKA 4000» исследовали морфофункциональные особенности левого желудочка (ЛЖ) и аорты. Определяли индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), пиковую систолическую скорость в дуге аорты (Vps). РЕЗУЛЬТАТЫ. Изменения показателей костно-минерального обмена, включая увеличение уровня ОПГ и повышение соотношения ОПГ/RANKL у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находились в тесной связи с увеличением ИММЛЖ, снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ и повышением уровня тропонина I. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности выявлены изменения костно-минерального обмена, включая значительное повышение уровня ОПГ и соотношения ОПГ/RANKL, что свидетельствует о высоком риске ремоделирующих процессов в сердечно-сосудистой системе (ССС), что необходимо учитывать при выборе кардиопротективной терапии.
Ключевые слова: терминальная почечная недостаточность, нарушения костно-минерального обмена, сердечнососудистые осложнения, остеопротегерин, RANKL, тропонин I.
ABSTRACT
THE AIM: to clarify the possible pathogenic links between the markers of bone mineral metabolism - OPG and RANKL - with markers of cardiovascular diseases characterizing the state of the myocardium and the vascular wall of the aorta in patients undergoing renal replacement therapy. PATIENTS AND METHODS. 105 patients with C5D CKD were examined: 47 men and 58 women aged 23 to 69 years (mean age -53 ± 2.5 years). The levels of calcium, phosphorus, parathyroid hormone (PTH), osteoprotegerin morphogenetic proteins (OPG) and RANKL (ligand of the receptor activator for the treatment of Kappa B), car-diospecific protein troponin I have been determined. With the help of echocardiography «ALOKA 4000» examined the morpho-functional features of the left ventricle (LV) and aorta. The LV myocardial mass index (LVMI), peak systolic velocity in the aortic arch (Vps) were determined. RESULTS. Changes in bone mineral metabolism, including an increase in OPG and an increase
Дзгоева Ф.У. 362040, Россия, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра внутренних болезней №5, кафедра внутренних болезней №3. Тел.: (8 867 2) 539-742, е.тай: fdzgoeva@mail.ru
in the ratio of OPG / RANKL in patients with terminal renal failure, were closely related to an increase in LVMI, a decrease in the LV ejection fraction (LVEF), and an increase in the level of troponin I. CONCLUSION. In patients with end-stage renal failure, changes in bone mineral metabolism, including a significant increase in the level of OPG and the ratio of OPG / RANKL, are revealed, which indicates a high risk of remodeling processes in the cardiovascular system (CVS), which should be taken into account when choosing cardioprotective therapy.
Keywords: terminal renal failure, disorders of bone-mineral metabolism, cardiovascular complications, osteoprotegerin, RANKL, troponin I.
ВВЕДЕНИЕ
Сосудистую кальцификацию расценивают как сильный предиктор общей и кардиоваскулярной смертности при терминальной почечной недостаточности (тПН). Ее наличие связывают с рядом традиционных факторов риска, включающих возраст, артериальную гипертензию и сахарный диабет, также с нетрадиционными факторами риска, такими как нарушения минерально-костного метаболизма. Прогрессирование ригидности артерий эластического типа и прежде всего аорты ведет к повышению постнагрузки на левый желудочек (ЛЖ), развитию гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), его диастолической и систолической дисфункции и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1-3]. В развитии минерально-костных нарушений важную роль играют медиаторы минерально-костного обмена, такие как фактор роста фибро-бластов-23 (FGF-23), остеопротегерин (ОПГ) и лиганд активатора рецептора ядерного фактора каппа В (RANKL, receptor activator of nuclear factor-kB ligand). ОПГ - гликопротеин семейства рецепторов фактора некроза опухоли, синтезируется остеобластами, Т-лимфоцитами, гладкомы-шечными клетками сосудов и является ключевым звеном ингибирования активации и дифференциации остеокластов, в связи с чем имеет большое значение в процессах резорбции костной ткани [4]. RANKL-белок с молекулярной массой 47 кДа, член семейства факторов некроза опухоли, продуцируется остеобластами и Т-лимфоцитами, участвует в механизмах активации остеокласто-генеза и развитии гиперкальциемии. Механизмы его действия основаны на соединении со специфическим рецептором RANK, который расположен на остеокластах и дендритных клетках. Активированный таким образом RANK стимулирует пролиферацию и дифференциацию остеокластов, обладающих коллагеназной и гидролазной активностью, что приводит к усилению резорбции костей, гиперкальциемии и гиперфосфатемии [5, 6]. RANKL и ОПГ представляют собой антагонистичную пару гормонов, регулирующих процессы минерализации и резорбции костной ткани. ОПГ действует как ловушка рецепторов RANK, инги-
бирует связывание RANK и RANK-лиганда, тем самым предотвращает активацию RANK. Следовательно, нарушается остеокластогенез, начинают преобладать процессы минерализации и оссифи-кации. Дисбаланс системы RANKL/RANK/ОПГ приводит к серьезным процессам ремоделирова-ния костей у пациентов с тПН [7]. Выявлено, что ОПГ является связующим звеном между кальци-фикацией артерий и резорбцией костей, которые лежат в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и остеопороза [8]. В условиях разобщённого костно-минерального обмена при ТПН вследствие гиперфосфатемии, гиперпарати-реоза, воздействия высокого титра FGF-23 происходит остеобластная трансформация гладкомы-шечных клеток сосудов с выработкой ими ОПГ и RANKL. ОПГ был обнаружен в кальцифици-рованной медии сосудов, фиброзированном миокарде, а также в кальцинатах клапанов сердца у больных, получающих программный гемодиализ (ГД). И если появление ОПГ вне скелета связывают только с усугублением ремоделирующих процессов в соответствующих тканях, то избыточный уровень ОПГ, обнаруживаемый в костной ткани больных с ТПН, расценивают как следствие избыточной резорбции, компенсаторный механизм, направленный на торможение дальнейшей потери массы кости [9]. Таким образом, участие ОПГ и RANKL в развитии ССО при ТПН представляется доказанным, однако их клиническое значение в кардиоренальных взаимосвязях остается малоизученным.
Цель исследования. Уточнить возможные патогенетические связи между маркерами костно-минерального метаболизма - ОПГ и RANKL - и маркерами сердечно-сосудистых заболеваний, характеризующих состояние миокарда и сосудистой стенки аорты у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследование включили 105 больных с ХБП С5д: 47 мужчин и 58 женщин в возрасте от 23 до 69 лет (средний возраст -53±2,5 года). Больные получали адекватную (согласно критериям NKF
KDOQI) терапию с использованием ГД и достижением Kt/V-1,37±0,1.
Длительность диализной терапии составила от 10 до 42 мес, длительность наблюдения пациентов - 6 мес.
Для уточнения механизмов минерально-костных нарушений при ТПН и их влияния на развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у всех больных были исследованы уровни парат-гормона (ПТГ), кальция, фосфора. Дополнительные исследования включали определение уровня морфогенетических белков ОПГ и RANKL. Для выявления ишемического поражения миокарда у больных определяли уровень в крови высокочувствительного кардиоспецифического белка - тро-понина I.
Количественную концентрацию ОПГ и RANKL, ПТГ, тропонина I в сыворотке крови больных определяли с использованием коммерческих наборов «ELISA kit» фирмы «Biomedica» (Австрия) методом иммуноферментного анализа. Анализы проводились с помощью иммуноферментного анализатора «Alisei» через внешний персональный компьютер «Samsung».
Эхокардиографию с допплерографией проводили на аппарате «ALOKA 4000». Определяли конечный диастолический диаметр, толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux: 1,04 [(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]-13,6. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин.
Для оценки систолической функции определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Методом дуплексного сканирования с применением эффекта Допплера исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (Vps -peak systolic velocity), соотнесенную со средним артериальным давлением (АД) для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвенно свидетельствующих о состоянии стенки аорты, ее просвета.
Общеклиническое обследование включало определение концентрации гемоглобина (Нв), уровня гематокрита (Ht), ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), общего белка и альбумина, холестерина, электролитов (натрий, калий) в крови, показателей азотистого обмена (креатинин, мочевина). У больных, находящихся на ГД, все показатели определяли на 2-й день после сеанса ГД в от-
носительно нормоволюмическом состоянии. Терапия включала коррекцию минерально-костных нарушений путем назначения препаратов, связывающих фосфаты (карбонат кальция, ацетат кальция, севеламер) и активных форм витамина D (альфакальцидол, парикальцитол). Коррекцию анемии проводили препаратами эритропоэтина (а- и ß-эпрекс и эпоэтин-ß) и препаратом парентерального железа [сахарозный комплекс железа (III) гидроксида]. Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента, блокаторы рецепторов ангиотен-зина II, ß-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов.
Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программ «Microsoft Office Excel» («Microsoft», США, 2010) и «SPSS 22.0» («SPSS Inc», США). Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Статистическую значимость различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивали с помощью U-теста Манна-Уитни, при сравнении связанных переменных использовали порный t-китерий Стьюдента. Выполняли корреляционный (коэффициента корреляции r Пирсона или ранговый коэффициент корреляции Rs Спирмена) и регрессионный анализ. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Наблюдение за больными проводили в течение 6 мес. По окончании исследования пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от полученных результатов, оцененных по динамике массы миокарда ЛЖ: 1-я группа - 28 больных, у которых изначально нормальные показатели ИММЛЖ оставались в пределах нормы до конца исследования; 2-я группа - 29 больных с исходно умеренным повышением ИММЛЖ, у которых его значения практически нормализовались к концу исследования; 3-я группа - 34 больных с изначально высокими цифрами ИММЛЖ, у которых отмечено статистически значимое снижение его к концу периода исследования; 4-я группа - 14 больных с изначально высокими показателями ИММЛЖ, у которых они еще более увеличились к концу исследования (табл. 1).
Согласно приведенным данным (табл. 2), по мере ухудшения показателей центральной гемодинамики отмечалось нарастание тяжести структурно-функциональных изменений показателей ЛЖ.
Отмечено повышение САД и ПАД, наиболее высокие показатели которых выявлены в 3-й и 4-й группах больных (р<0,01). Обращало на себя внимание статистически значимое снижение показателей инотропной функции сердца: выявлено нарастающее снижение ФВ ЛЖ во 2-, 3-й и 4-й группах больных по сравнению с показателями
1-й группы (р<0,01). Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии ССО при ХБП, мы исследовали показатели гемопоэза у обследованных больных. Выявлено снижение уровня гемоглобина и гематокрита, более выраженное во
2-, 3-й и 4-й группе больных по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,01).
Исследование Урз косвенно характеризует состояние стенки аорты, ее эластичность, сохранность демпфирующей функции аорты. По мере увеличения Урз возрастали постнагрузка и
ИММЛЖ (табл. 3). Наиболее высокие показатели выявлены в 4-й группе больных. Также выявлено нарастание уровня кардиоспецифического белка -высокочувствительного тропонина I от 1-й до 4-й группы, что свидетельствовало о возможном растяжении миокарда, повышении проницаемости клеточных мембран или ишемическом повреждении миокарда.
При исследовании показателей фосфорно-кальциевого обмена (табл. 4). выявлено, что у большинства больных имеются минерально-костные нарушения.
Отмечено статистически значимое повышение уровня фосфора во 2-, 3-й и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы и снижение уровня кальция в 3-й и 4-й группах больных. Также было выявлено, что нарастание уровня ПТГ с 1-й по 4-ю группу больных соответство-
Таблица1
ИММЛЖ (г/м2) в группах больных, выделенных в зависимости от его динамики,
в начале и конце исследования
Период Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2
наблюдения, 1-я группа (п=28), 2-я группа (п=29), 3-я группа (п=34), 4-я группа (п=14),
мес нормальный умеренно-повышенный с по- значительно-повышенный значительно-повышенный
следующей нормализацией с улучшением с ухудшением
0 107,2 ± 8,4 162,3 ± 9,1** 178,2 ±7,6 ** 202,6 ± 8,1**
6 114,8 ± 4,2 124,1 ± 3,1 158,1 ±11,7Л 231,1 ± 9,7
Различия между 1-й группой и 2-, 3-, 4-й: *р <0,05; **р<0,01; ***р<0,001; различия внутри каждой группы по периодам наблюдения: лр<0,05; ллр<0,01 (Манн-Уитни).
Таблица 2
Показатели выраженности анемии, центральной гемодинамики и структурно-функциональных параметров сердца в выделенных группах больных
в начале и конце исследования
Показатель 1-я группа (п=28) 2-я группа(п=29) 3-я группа (п=34) 4-я группа(п=14)
0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес
Гемоглобин, г/л 104,3±3,2 117,6±4,8* 94,3±2,9 128,4±3,6** 84,2±2,7 97,5±3,2** 81,2±3,8 81,8±17,2
Гематокрит, % 25,4±0,24 33,0±0,54** 25,7±1,51 32,7±1,24* 23,2±1,17 25,8±1,27* 22,8±0,16 24,0±0,16
САД, мм рт. ст. 153,6±3,3 136,1±2,4** 156,7±4,7 122,4±4,6** 163,1±4,9 156,4±5,3* 198,3±5,2 193,4±5,4
ПАД, мм рт. ст. 52,3±1,06 42,70±2,64* 58,6±3,2 41,2±4,6** 89,2±2,6 61,7±2,3** 85,2±4,3 81,6±5,01
ИММЛЖ, г/м2 107, ± 8,4 114,8 ± 4,2 162,3± 9,1 124,1± 3,1 ** 178,2±7,6 158,1±11,7* 202,6± 8,1 231,1 ± 9,7*
ФВ, % 63,5±2,2 68,7±1,6 59,3±2,6 63,7±3,2* 38,2±1,4 48,1±1,6* 43,9±2,1 36,2±1,5*
Примечание. САД - систолическое артериальное давление; ПАД - пульсовое артериальное давление; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, ФВ - фракция выброса. Различия между показателями внутри каждой группы больных статистически значимы: *р<0,05; **р<0,01 (Манн-Уитни).
Таблица 3
Концентрация тропонина I и Vps в выделенных группах больных в начале и конце исследования
Показатель и нормы 1-я группа (п=25) 2-я группа(п=29) 3-я группа (п=34) 4-я группа (п=14)
0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес
Тропонин I (<0,5 нг/мл) 0,69±0,007 0,64±0,003 0,76±0,03 0,64±0,006** 0,94± 0,004 0,83±0,002** 0,96±0,005 1,08±0,005**
Урв (60-80 см/с) 72,07±2,3 68,45±3,1 88,3±2,4 71,7±2,6** 112,9±2,2 95,4±5,3* 131,6±4,6 143,3±4,9**
Примечание. Урв - скорость кровотока в дуге аорты. Различия между показателями внутри каждой группы больных статистически значимы: *р<0,05; **р<0,01 ( Манн-Уитни).
Таблица 4
Показатели фосфорно-кальциевого обмена в выделенных группах больных
в начале и конце исследования
Показатель и нормы 1-я группа(п=25) 2-я группа(п=29) 3-я группа (п=34) 4-я группа (п=14)
0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес 0 мес 6 мес
Неорганический фосфат, ммоль/л (норма 0,8-1,45 ммоль/л) 1,36±0,04 1,43±0,02 1,89±0,05 1,74±0,03** 1,93±0,04 1,82±0,02** 2,08±0,05 2,23±0,04**
Кальций, ммоль/л (норма 2,0-2,6 ммоль/л) 2,2±0,03 2,4±0,02 2,6±0,03 2,8±0,03 1,9±0,04 2,3±0,05** 1,8±0,02 2,8±0,02*
ПТГ, пг/мл (норма 9,5-75 пг/мл) 147,6±23,3 136,8±12,2 270,4±13,8 236,3±22,4** 381,7±34,1 237,7±31** 787,9±58,1 944,9±41,2***
ОПГ, пмоль/л (норма 2,7 пмоль/л) 2,9±0,1 2,54±0,1 4,9±0,2 2,8±0,1*** 7,6±0,3 5,38±0,3** 8,7±0,3*** 15,3±0,6***
ЯДЫКЬ, пмоль/л (норма 0,37-0,46 пмоль/л) 0,4±0,01 0,36±0,02 0,30±0,02 0,33±0,03** 0,26±0,03 0,30±0,02* 0,18±0,01 0,21±0,02*
Примечание. ПТГ - паратгормон, ОПГ - остеопротегерин, ЯДЫКЬ - лиганд активатора рецептора ядерного фактора каппа В. Различия между показателями внутри каждой группы больных статистически значимы: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 (Манн-Уитни).
вало степени увеличения ГЛЖ, т.е. по мере повышения уровня ПТГ увеличивалась ГЛЖ.
Исследование уровня ОПГ, играющего значительную роль в процессах ремоделирования костной ткани и кальцификации сосудов, выявило его увеличение во всех группах больных с наиболее высокими показателями в 3-й и 4-й группах. Уровень RANKL, напротив, достоверно снижался по мере увеличения ИММЛЖ, т.е. нарастания тяжести ССО и почечной недостаточности от 1-й до 4-й группы.
При проведении корреляционного анализа были выявлены следующие ассоциации: прямая взаимосвязь между уровнем ОПГ и Урз (г=0,608; р<0,01), ИММЛЖ (г=0,550; р<0,01), уровнем тро-понина I (г=0,744; р<0,01) и отрицательная - между ОПГ и ФВ (г=-0,459; р<0,01). Между титрами RANKL и ОПГ имелось отрицательное взаимоотношение (г=0,466; р<0,01).
ОБСУЖДЕНИЕ
Кальцификация сосудов является распространенным осложнением и связана с повышенной кардиоваскулярной смертностью у больных, получающих ГД [1-3]. Результаты проведенного нами исследования показали, что подавляющее большинство пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности имеют выраженные органические изменения сердечно-сосудистой системы, о чем свидетельствуют увеличение ИММЛЖ и Урз-пиковой скорости кровотока в дуге аорты, а также повышение уровня кардио-
специфичной изоформы тропонина I. В ряде исследований показано, что взаимодействующие ОПГ и RANKL вовлечены в патогенез сосудистой кальцификации, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [10,11]. Кроме того, установлено, что ОПГ и RANKL играют важную роль в формировании и регуляции функционирования остеокластов и остеобластов. При этом ОПГ и RANKL действуют в противоположных направлениях: RANKL повышает число активных остеокластов, таким образом увеличивая костную резорбцию, в то время как ОПГ, который нейтрализует RANKL, снижает резорбцию кости. Таким образом, соотношение OПГ/RANKL может рассматриваться как фактор регуляции образования костной массы и ее ремоделирования [12,13]. При этом повышенное соотношение OПГ/RANKL определяет состояние низкого костного метаболизма, способствующего кальцификации сосудов у больных с ТПН [14]. В наших исследованиях также были выявлены статистически достоверные изменения в виде повышения уровня ОПГ, нараставшие от 1-й до 4-й группы. При этом титр ОПГ в 1-й группе был в субнормальных значениях с невыраженным превышением нормы, в остальных группах - значительно выше референсных значений и достигал максимума в 4-й группе (р<0,001). Крайне высокий уровень ОПГ говорил о высоком риске экстраскелетной кальцификации. В этой же группе обследованных нами больных было отмечено достоверное снижение уровня RANKL, также нараставшее в выделенных группах от 1-й до
4-й, т.е. по мере выраженности ССО. В 4-й группе отмечался самый низкий титр медиатора. Из полученных данных следует, что в группе пациентов с самыми неудовлетворительными показателями состояния миокарда отмечается наиболее выраженное разобщение в системе ОПГ/ RANKL.
У больных, получающих хронический ГД и нередко страдающих адинамической костной болезнью, дополнительное ингибирование резорбции кости в связи с высоким уровнем ОПГ сыворотки приводит к нарушению аккумуляции кальция и фосфора в костной ткани, которое сопровождается метастатической кальцификацией сосудистого русла и прогрессированием кальцификации сосудов в целом. Эти исследования подтверждают значимость оси ОПГ/RANKL в тесной связи между костными и кардиоваскулярными заболеваниями у больных с ХПН. У наблюдаемых нами больных медиаторное разобщение в системе ОПГ/ RANKL нарастало по мере увеличения ИММЛЖ и было наиболее выраженным в 4-й группе. Уровень остеопротегерина значительно увеличился, достигнув 15,3±0,6 пмоль/л (p<0,05). Тогда как уровень RANKL остался примерно в том же диапазоне низких концентраций. Такая картина свидетельствовала о быстрой потере минеральной плотности кости с возможной эктопической каль-цификацией.
Morena et al. [15] показали, что высокий уровень ОПГ был сильным предиктором смерти от всех причин у больных, получающих гемодиализ. Anand et al. [16] наблюдали 510 больных с сахарным диабетом в течение 18±5 мес. Уровень ОПГ сыворотки прямо коррелировал с сосудистой кальцификацией и другими кардиоваскулярными осложнениями в течение всего периода наблюдения. Подобные результаты также были представлены в ряде поперечных и обсервационных исследований, проводимых у «диализных» больных. В исследование Moreno et al. [17] было показано, что среди всех выявленных факторов риска ССО содержание ОПГ сыворотки является одним из наиболее сильных предикторов кальцифика-ции коронарных артерий, а уровень ОПГ >757,7 пг/мл (6,31 пмоль/л) может указывать на наличие кальцификации коронарных артерий у больных с ХБП. Также было установлено, что быстрое про-грессирование сосудистой кальцификации связано с повышением концентрации ОПГ.
В одном из последних исследований, проведенном на 47 «диализных» пациентах, кальцифи-кация коронарных артерий и уровень ОПГ в сыворотке были исследованы в начале и через 30 мес
наблюдения [18]. Выяснилось, что прогрессиро-вание кальцификации коронарных артерий находилось в прямой связи с возрастом, диализным стажем, толщиной интима-медиа сонных артерий и базовым уровнем сывороточной концентрации ОПГ. В другом подобном исследовании выявили влияние ОПГ и RANKL на развитие кальцифи-кации коронарных артерий, в котором выраженность кальцификации измеряли два раза в год. Был сделан вывод о значении изменений уровня ОПГ в сыворотке как предиктора прогрессирова-ния кальцификации коронарных артерий [19].
Клиническое значение прогрессирования каль-цификации артерий, как было установлено в ряде исследований в неуремической популяции, расценено как наиболее тяжелое ССО, определяющее будущее больного. B.G. Hsu et al. [20] выявили, что каждые 10 единиц прогрессирования кальцификации коронарных артерий были связаны с 3% повышения смертности в год среди пациентов с ХБП.
Роль концентрации RANKL в сыворотке в патогенезе сосудистой кальцификации до сих пор остается неясной. RANKL, как было доложено в ряде исследований, тесно связан с ССО. Однако данных о связи между сывороточным уровнем RANKL и кальцификацией коронарных артерий, исключая последние Фрамингемские исследования, нет. В этом исследовании концентрация сывороточного RANKL не коррелировала с кальцификацией коронарных артерий [21]. В противоположность этому исследованию, [19] нашли достоверную обратную корреляцию между уровнем сывороточного RANKL и кальцификаци-ей коронарных артерий. Последние исследования костной гистоморфометрии и артериальной кальцификации показали, что имеется достаточно сильная связь между костным метаболизмом и артериальной (коронарной или аортальной) кальцификацией у «диализных» пациентов [22]. В нашем исследовании снижение уровня RANKL и его взаимосвязь с параметрами, характеризующими выраженность ССО у больных с тПН -уровнем тропонина I, ИММЛЖ, Vps, были менее выражены, чем концентрация ОПГ в сыворотке и соотношение ОПГ/RANKL, что подтверждало предположение о более значительной роли взаимодействия ОПГ и RANKL в процессах кальци-фикации артерий.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных с тПН выявлены изменения костно-минерального обмена, включая значительное
повышение уровня ОПГ и соотношения ОПГ/ RANKL, что свидетельствует о высоком риске ре-моделирующих процессов в сердечно-сосудистой системе. ОПГ является независимым предиктором повреждения сердечно-сосудистой системы. ОПГ и RANKL играют важную роль в патогенезе сосудистой кальцификации при тПН. Ось ОПГ/ RANKL может рассматриваться во взаимосвязи между костно-минеральными нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями у пациентов, получающих диализную терапию. Необходимо продолжить исследование возможностей медикаментозной коррекции нарушений костно-минерального обмена в кардиопротективной терапии.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Смирнов АВ, Волков ММ, Добронравов ВА, Рафрафи Х. Фосфорно-кальциевый обмен и состояние сердечнососудистой системы у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек. Тер арх 2010;(6):45-49 [Smirnov AV. Volkov MM. Dobronravov VA. Rafrafi Kh. Fosforno-kaltsiyevyy obmen i sostoyaniye serdechno-sosudistoy sistemy u patsiyentov s rannimi stadiyami khronicheskoy bolezni pochek. Ter arkh 2010; (6):45-49 (In Russ.)]
2. Рафрафи Х, Румянцев АШ. Статус витамина D и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек С5Д стадии. Нефрология 2015;19(4):51-54 [Rafrafi H, Rumyantsev AS. Vitamin D state and cardiovascular system in patients with chronic kidney disease S5D stage. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(4):51-54. (In Russ.)]
3. Borowiec A, D^browski R, Kowalik I et al. Osteoprote-gerin in patients with degenerative aortic stenosis and preserved left-ventricular ejection fraction. J Cardiovasc Med (Hager-stown) 2015;16(6):444-50. doi: 10.2459/JCM.0000000000000035.
4. Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ, Бестаева ТЛ и др. Фактор роста фибробластов-23 и сердечно-сосудистые осложнения при хронической болезни почек Нефрология 2015; 19(5):56-62 [Dzgoyeva FU. Sopoyev MYu. Bestayeva TL i dr. Faktor rosta fibro-blastov-23 i serdechno-sosudistyye oslozhneniya pri khronicheskoy bolezni pochek Nefrologiya 2015; 19(5):56-62
5. Morena M, Dupuy AM, Jaussent I et al. A cut-off value of plasma osteoprotegerin level may predict the presence of coronary artery calcifications in chronic kidney disease patients. Nephrol Dial Transplant 2009;24(11):3389-3397. doi: 10.1093/ndt/gfp301
6. Felsenfeld AJ, Levine BS, Rodriguez M. Pathophysiology of Calcium, Phosphorus, and Magnesium Dysregulation in Chronic Kidney Disease. Semin Dial 2015;28(6):564-577. doi: 10.1111/ sdi.12411
7. Руденко ЛИ, Батюшин ММ, Кастанаян АА, Воробьев БИ. Прогнозирование риска развития кардиоваскулярной кальцификации у пациентов, получающих хронический гемодиализ Нефрология 2015;5:76-80 [Rudenko LI, Batyushin MM, Kastanayan AA, Vorobyev BI. Prognozirovaniye riska razvitiya kardiovaskulyarnoy kaltsifikatsii u patsiyentov. poluchayushchikh khronicheskiy gemodializ. Nefrologiya 2015;5:76-80]
8. Mace ML, Gravesen E, Hofman-Bang J et al. Key role of the kidney in the regulation of fibroblast growth factor 23. Kidney Int 2015; 88: 1304-1313. doi: 10.1038/ki.2015.231
9. Bargnoux AS, Dupuy AM, Garrigue V et al.Evolution of coronary artery calcifications following kidney transplantation: relationship with osteoprotegerin levels. Am J Transplant 2009;9(11):2571-9. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02814.x
10. Добронравов ВА, Васильева ИА, Бабарыкина ЕВ. Качество жизни и отдаленная сердечно-сосудистая выживаемость больных на гемодиализе. Нефрология 2016;20(3):84-
95 [Dobronravov VA, Vasilyeva IA, Babarykina EV. Kachestvo zhizni i otdalennaya serdechno-sosudistaya vyzhivayemost bolnykh na gemodialize. Nefrologiya 2016;20(3):84-95]
11. Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA et al. Serum Calcification Propensity Predicts All-Cause Mortality in Predialysis CKD.JASN 2014; 25: 339-348. doi: 10.1681/ASN.2013060635
12. Faul C, Amaral AP, Oskouei B. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011/121/4393-4408. doi: 10.1172/ JCI46122
13. Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ, Бестаева ТЛ и др. Роль 23-фактора роста фибробластов в развитии заболеваний сердечно- сосудистой системы у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Тер арх 2016;(12):51-57
14. van der Plas WY Engelsman AF, Ozyilmaz Ozyilmaz A et al. Impact of the introduction of the calcimimetics on timing of parathyroidectomy in secondary and tertiary hyperparathyroidism Ann Surg Oncol 2017; 24: 15-22. doi: 10.1245/s10434-016-5450-6
15. Morena M. A Cut-Off Value of Plasma Osteoprotegerin Level May Predict the Presence of Coronary Artery Calcifications in Chronic Kidney Disease Patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (11): 3389-3397. DOI: 10.1093/ndt/gfp301
16. Morena M, Jaussent I, Dupuy AM et al.Osteoprotegerin and sclerostin in chronic kidney disease prior to dialysis: potential partners in vascular calcifications. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(8):1345-1356. doi: 10.1093/ndt/gfv081
17. Hsu BG, Liou HH, Lee CJ et al. Serum Sclerostin as an Independent Marker of Peripheral Arterial Stiffness in Renal Transplantation Recipients Medicine (Baltimore) 2016; 95(15): e3300. doi: 10.1097/MD.0000000000003300.
18. Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ, Гатагонова ТМ и др. 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23) и новый высокочувствительный тропонин I: ранние маркеры и альтернативные пути поражения сердца при хронической болезни почек. Тер арх 2015;6:69-74 [Dzgoyeva FU. Sopoyev MYu. Gatagonova TM i dr.23-y faktor rosta fibroblastov (FGF-23) i novyy vysokochuvstvitelnyy troponin I: ranniye markery i alterna-tivnyye puti porazheniya serdtsa pri khronicheskoy bolezni pochek. Ter arkh 2015;6:69-74]
19. Sood SK, Balasubramanian S, Higham S et al. Osteoprotegerin (OPG) and related proteins (RANK, RANKL and TRAIL) in thyroid disease. World J Surg 2011;35(9):1984-1992. doi: 10.1007/s00268-011-1185-5
20. Bruhn-Olszewska B, Korzon-Burakowska A, W^grzyn G et al. Prevalence of polymorphisms in OPG, RANKL and RANK as potential markers for Charcot arthropathy development Scientific Reports 2017;7: 501-512.doi:10.1038/s41598-017-00563-4
21. Vezzani G, Quartesan S, Cancellara P et al. Hyperbaric oxygen therapy modulates serum OPG/RANKL in femoral head necrosis patients Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2017; 32: 707-711, DOI: 10.1080/14756366..1302440
Сведения об авторах:
Проф. Дзгоева Фатима Урузмаговна
362040, Россия, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра внутренних болезней №5, кафедра внутренних болезней №3. Тел.: (8 8672) 539-742; 8-918-822-83-45, e-mail: fdzgoeva@mail.ru
Prof. Fatima U. Dzgoeva MD, PhD, DMedSci. 362040, Russia, Republic of North Ossetia-Alania Vladikavkaz, Pushkinskaya 40, «North Ossetian State Medical Academy» Russian Ministry of Health, Department of Internal Medicine №5, Department of Internal Medicine №3. Phone (8 8672) 539742; 8-918-822-83-45, E-mail: fdzgoeva@mail.ru
Сопоев Михаил Юрьевич
362040, Россия, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40, «Северо-Осетинская госу-
дарственная медицинская академия», кафедры внутренних болезней №5. аспирант. Тел.: 8-988-870-67-31, E-mail: mikhail. sopoev@mail.ru
Mikhail Yu. Sopoev, postgraduate student Affiliations: Russia 362040, Republic of North Ossetia -Alania,Vladikavkaz, Pushkinskaya st., 40, «North Ossetian State Medical Academy» Russian Ministry of Health, Department of Internal Medicine №5. Phone 8-988-870-67-31, E-mail: mikhail. sopoev@mail.ru
Саламова Эльвира Эмзаровна
Россия, 362003, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Барбашова, д. 39. Республиканская клиническая больница, отделение нефрологии, врач. Тел.: 8-988-839-9378, E-mail: eemzarovna@mail.ru Elvira E. Salamova, MD
Affiliations: Russia, 362003, Republic of North Ossetia -Alania,Vladikavkaz, Barbashova st., 39. Republican Clinical Hospital, nephrology department. Phone: 8-988-839-93-78, Email: eemzarovna@mail.ru
Тедеты Илона Васильевна
Россия, 362003, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Барбашова, д. 39. Республиканская клиническая больница, отделение нефрологии, врач. Тел.: 8-988-877-3994, E-mail: Ilona.tedeeva@.yandex.ru Ilona V. Tedety, MD
Affiliations: Russia, 362003, Republic of North Ossetia -Alania,Vladikavkaz, Barbashova st., 39. Republican Clinical Hospital, nephrology department. Phone: 8-988-877-39-94, Email: Ilona.tedeeva@yandex.ru
Кцоева Светлана Агубеевна, канд. мед. наук Россия, 362040, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. ГБОУ ВПО «СевероОсетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра внутренних болезней №3. Тел.: 8-928068-96-97, E-mail: s_ktsoeva@mail.ru Svenlana A. Ktsoeva, MD, PhD
Affiliations: Russia, 362040, Republic of North Ossetia -Alania,Vladikavkaz, Pushkinskaya st., 40, «North Ossetian State Medical Academy» Russian Ministry of Health, Department of
Internal Medicine №3. Phone: 8-928-068-96-97, E-mail: s_ktso-eva@mail.ru
Тамерлан Короев
363000, Республика Северная Осетия-Алания, г. Беслан, Коминтерна, д. 12 В. Северо-Кавказский нефрологический центр, филиал №5, врач. Тел.: 8-988-870-67-31, E-mail: tkoroev@mail.ru Tamerlan Koroev, MD
363000, Republic of North Ossetia-Alania, Beslan, Kominterna st. 2. Northern Caucasian Nephrology Center, Branch No. 5, Beslan, Russia. Phone: 8-988-870-67-31, E-mail: tkoroev@mail.ru
Брциева Зарина Станиславовна, канд. мед. наук 362040, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. ГБОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра внутренних болезней №3. Тел.: 8-918-823-24-42, Е-mail: Zarina7826@mail.ru Zаlina S. Brtsieva, MD, PhD
Affiliations: Russia, 362040, Republic of North Ossetia -Alania, Vladikavkaz, Pushkinskaya st., 40. «North Ossetian State Medical Academy» Russian Ministry of Health, Department of Internal Medicine №3. Phone: 8-918-823-24-42, Е-mail: Zarina7826@ mail.ru
Хутиева Лариса Михайловна, канд. мед. наук Россия, 362040, Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. ГБОУ ВПО «СевероОсетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра внутренних болезней №3. Тел.: 8-918825-20-05, E-mail: L.hutieva@mail.ru Larisa M.Hutieva, MD, PhD
Affiliations: Russia, 362040, Republic of North Ossetia-Alania, Vladikavkaz, Pushkinskaya st., 40. «North Ossetian State Medical Academy» Russian Ministry of Health Department of Internal Medicine №3. Phone: 8-918-825-20-05, E-mail: L.hutieva@ mail.ru
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 03.03.17 г. Принята в печать: 04.09.17 г.
