CC BY
20
Вакцинопрофилактика управляемых инфекций у детей с локальными формами первичного туберкулеза
Т.С. Дрозденко1 (niidi@niidi.ru), И.Ф. Довгалюк2 (spbniif_all@mail.ru)
1 ФГУ «НИИ детских инфекций» ФМБА России, Санкт-Петербург
2 ФГУ «НИИ фтизиопульмонологии» Росмедтехнологий, Санкт-Петербург
Резюме
В настоящее время в Российской Федерации сохраняется неблагополучная эпидемиологическая ситуация по заболеваемости туберкулезом и число детей с туберкулезной инфекцией в популяции увеличивается. Эта группа детей часто не получает необходимых прививок до момента снятия с диспансерного учета у фтизиатра. Отсутствие своевременной вакцинации приводит не только к отсутствию индивидуальной защиты, но и к снижению коллективного иммунитета, и следовательно - к угрозе эпидемическому благополучию страны. В статье представлен опыт иммунизации детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции неживыми (АДС-М, Пневмо 23) и живыми вакцинами (отечественная дивакцина «корь-паротит», комбинированная вакцина Приорикс) на фоне специфического лечения. Показаны клинико-иммунологическая безопасность и эффективность вакцинации у данной группы детей. Ключевые слова: дети с различными проявлениями туберкулезной инфекции, вакцинация, безопасность, эффективность
Vaccinal Prevention of Controlled Infections in Children with Local Forms of Primary Tuberculosis
T.S. Drozdenko1 (niidi@niidi.ru), I.F. Dovgaluk2 (spbniif_all@mail.ru) Scientific Research Institute of Children's Infections, St. Petersburg
2Scientific Research Institute Phthisiopulmonology, St. Petersburg Abstract
Currently, the epidemiological tuberculosis situation in the Russian Federation remains unfavorable and the number of children with TB infection increases. This group of children often does not receive the necessary vaccination prior to dispensary deregis-tration of the phthisiatrician. The absence of timely vaccination often leads not only to lack of individual protection of each child, but also to a decrease in herd immunity, and therefore the threat of epidemic well-being of the country. This article represents the experience of immunization of children with various manifestations of tuberculosis infection by inactivated vaccines (ADS-M, Pnevmo 23) and live vaccines (Russian divalent rubeole-parotitis vaccine, combined vaccine Priorix) during specific therapy. It shows the clinical and immunological safety and efficiency of vaccination in this group of children.
Key words: children with various manifestations of tuberculosis infection, vaccinations, safety, efficiency
Введение
В нашей стране дети, получающие лечение по поводу туберкулезной инфекции и состоящие на учете в тубдиспансере, в большинстве случаев не прививаются в соответствии с Национальным календарем профилактических прививок практически до момента снятия с учета. Данный факт объясняется тем, что клеточный иммунодефицит, который возникает у больных как в результате воздействия самого возбудителя, так и в результате химиотерапии, может приводить к недостаточной эффективности вакцинации и/или развитию осложненного течения поствакцинального периода, как это было показано для пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе и для ВИЧ-инфицированных детей [2, 8].
Ввиду того, что заболеваемость туберкулезом в России сохраняется на высоком уровне (85,1 на 100 тыс. населения в 2008 г., 82,6 - в 2009) и число детей с туберкулезной инфекцией в популяции
накапливается [9, 12], непроведение своевременной вакцинации и ревакцинации приводит не только к отсутствию индивидуальной защиты от управляемых инфекций, но и к снижению коллективного иммунитета. В условиях реализации программ по элиминации ряда управляемых инфекций эта группа детей становится группой риска как по заболеваемости, так и по поддержанию циркуляции возбудителей управляемых инфекций в популяции.
Кроме того, хорошо известен факт пагубного влияния гриппа, ветряной оспы, гемофильной и пневмококковой инфекций на течение туберкулеза. Это еще один аргумент в пользу вакцинации детей с туберкулезной патологией [13].
В последние годы отечественными специалистами проводится изучение подходов к иммунизации детей, инфицированных микобактериями (МБТ), некоторыми неживыми вакцинами [1, 6, 9]. Вопрос о вакцинации, в том числе живыми вакцинами, детей с локализованными формами туберкуле-
за в настоящее время не решен. Весьма актуальны исследования безопасности и эффективности иммунизации больных туберкулезом детей на фоне специфического лечения и выяснение, не вызывает ли вакцинация прогрессирования туберкулезного процесса.
цель исследования - оценить безопасность и эффективность иммунизации детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции неживыми (АДС-М, Пневмо 23) и живыми вакцинами (дивакцина «корь-паротит», комбинированная вакцина Приорикс).
Материалы и методы
В 2010 году в ФГУ «НИИ детских инфекций» ФМБА России и ФГУ «НИИ фтизиопульмонологии» Росмедтехнологий проведено обследование 65 детей в возрасте от 3-х до 14 лет с различными проявлениями туберкулезной инфекции (30 детей - инфицированные МБТ с различной степенью выраженности специфической сенсибилизации; 25 детей - туберкулез внутригрудных лимфоузлов, фаза обратного развития; 10 детей - очаг Гона). В соответствии с Национальным календарем профилактических прививок всем детям, участвующим в исследовании, требовалась иммунизация против кори, паротита и/или дифтерии. До проведения вакцинации определялся уровень антител к кори, паротиту и дифтерии. Среди 65 детей защитные титры антител к кори имели 40 детей (61,5%), к паротиту - 44 (67,7%), к дифтерии - 46 детей (70,8%). Причем в группе детей с локальными формами туберкулеза общий процент серонегативных был выше по сравнению с группой детей, инфицированных МБТ (59,1 и 40,9% соответственно). Этот факт можно объяснить тем, что в группе детей с локальными формами туберкулеза в большинстве случаев не была проведена иммунизация в соответствующие сроки, а в группе детей, инфицированных МБТ, уровень привитости был выше.
Таким образом, от 29,2 до 38,5% детей с различными проявлениями первичного туберкулеза не были защищены от управляемых инфекций и нуждались в плановых прививках.
Детям, не имеющим защитных титров антител, были сделаны соответствующие прививки (вторую или третью ревакцинацию АДС-М получили 11 детей в возрасте 7 - 14 лет, против кори и паротита привито девять детей в возрасте 3 - 7 лет (двое - вакцинированы, семеро - ревакциниро-ваны). Для иммунизации использовали дивакцину «корь-паротит» или комбинированную вакцину Приорикс. Кроме того, 10 детей в возрасте 6 - 14 лет были привиты против пневмококковой инфекции (Пневмо 23).
Вакцинация проводилась детям с положительной клинико-лабораторной динамикой заболевания на фоне специфического лечения. Клинико-лабораторными критериями положительной динамики туберкулезного процесса у детей с локаль-
ными формами туберкулеза являлись улучшение самочувствия, прибавка веса, отсутствие симптомов интоксикации, улучшение рентгенологической картины, снижение активности туберкулеза, определяемое по динамике диаскин-теста, а также при помощи специфических серологических реакций к антигенам микобактерии туберкулеза. В качестве серологических показателей, подтверждающих низкую активность туберкулезной инфекции, использовали значения в РНГА не более 1:4, в реакции потребления комплемента - не более 12, в реакции гемолиза - не более 5 условных единиц, в ИФА - не более 0,2 МЕ/мл.
В поствакцинальном периоде за всеми детьми проведено клиническое наблюдение в течение трех месяцев. Поствакцинальный период оценивали как гладкий или осложненный (в случае наслоения интеркуррентных инфекций в течение месяца после прививки), а также наблюдали за проявлениями туберкулезной инфекции.
До прививки и на 14-й и 30-й дни после нее определяли субпопуляции лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, CD25+, CD95+) в реакции микролимфоцитотоксичности, функциональную активность Т-клеток в реакции бласттрансфор-мации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютинином (ФГА), спонтанную РБТЛ. Противокоревые специфические антитела выявляли в РТГА стандартным методом. Определение титров специфических про-тивопаротитных антител проводили методом ИФА. Титры специфических противодифтерийных антител устанавливали стандартным методом в РНГА с дифтерийным эритроцитарным диагностикумом. При вычислениях использовали среднее геометрическое показателей титров специфических антител, выраженное в log2.
Статистическую обработку полученных результатов проводили по критерию Стьюдента, коэффициенту корреляции и критерию различия - с использованием пакета программ Excel. Различия считали достоверными при Р < 0,05.
результаты и обсуждение
После ревакцинации АДС-М у 10-ти из 11-ти привитых детей вакцинальный процесс протекал гладко и бессимптомно, и у одного ребенка 11 лет (туберкулез внутригрудных лимфоузлов в фазе рассасывания), получавшего противореци-дивный курс химиотерапии, на третий день после прививки диагностировано интеркуррентное заболевание (ОРВИ). Наблюдение за ребенком на протяжении трех месяцев не выявило ухудшения течения туберкулеза.
Местные вакцинальные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения препарата не более 5 см в диаметре) были отмечены у одного ребенка, получившего вторую ревакцинацию АДС-М (пациент 14 лет с диагнозом «инфицирование МБТ, очаг Гона»). Наблюдение за ребенком в течение трех месяцев после прививки
Таблица 1.
Динамика среднегеометрической величины титров специфических антител
Число привитых Среднегеометрическая величина титров антител в log2 (M ± m)
до прививки на 14-й день на 30-й день
Против кори (9) 0* 3,07 ± 1,51* 4,83 ± 1,49*
Против паротита (9) 2,32 ± 1,07 2,87 ± 0,74 4,35 ± 0,99
Против дифтерии (11) 2,45 ± 0,6* 5,46 ± 1,69* 7,23 ± 1,64*
* Р < 0,05
не выявило отрицательной динамики течения туберкулезной инфекции.
У всех девяти пациентов, привитых против кори и паротита, поствакцинальный процесс проходил без осложнений, но у одного ребенка с диагнозом «инфицирование МБТ, очаг Гона», вакцинированного препаратом Приорикс, отмечались повышение температуры до 38 °С и на седьмой день кратковременная сыпь.
Вакцину Пневмо 23 получили 10 детей, у одного ребенка (с диагнозом «инфицирование МБТ, вираж») зафиксирована местная реакция в виде покраснения в месте введения вакцины не более 5 см в диаметре.
Наблюдение за детьми в течение одного - трех месяцев не выявило ухудшения течения туберкулезной инфекции.
Таким образом, введение живых и неживых вакцин оказалось безопасным у детей с различными проявлениями туберкулезной инфекции, а частота развития вакцинальных реакций не превышала указанной в инструкциях к вакцинам. Иммунизация как живыми, так и неживыми вакцинами не влияла на течение туберкулезной инфекции.
Для оценки эффективности прививок проанализирована динамика специфического антитело-образования (табл. 1). Все привитые выработали защитные титры антител ко всем антигенам уже к 14-му дню, к этому же времени отмечался достоверный прирост среднегеометрической величины титров антител к кори и дифтерии.
Итак, введение АДС-М-анатоксина, паротитно-коревой вакцины и вакцины Приорикс иммуноло-гически эффективно, причем как у детей, инфици-
рованных МБТ, так и у детей с локальными формами туберкулеза.
Как известно, туберкулез сопровождается комплексом нарушений иммунного статуса, степень выраженности которых коррелирует с тяжестью заболевания, длительностью, активностью процесса, его характером. Для оценки наличия исходной клеточной иммуносупрессии у детей, а также иммунологической безопасности проведенных прививок некоторые иммунологические показатели проанализированы в динамике (табл. 2 - 4).
Изучение динамики иммунного статуса в поствакцинальном периоде не выявило существенных количественных изменений Т-клеточной субпопуляции, функциональной активности Т-клеток по РБТЛ. При вакцинации живыми вакцинами отмечалась тенденция к увеличению количества В-лимфоцитов (с 22,03 ± 5,31 до 27,02 ± 5,29), что, по данным литературы, характерно для состояния при иммунизации против кори и свидетельствует о преобладании иммунного ответа типа ТИ2 на ранних сроках вакцинального процесса [2, 11]. Таким образом, исследование иммунологических показателей свидетельствует о безопасности вакцинации как живыми, так и неживыми вакцинами у данной группы детей.
Выводы
1. Как показали исследования на небольшой выборке, иммунизация как неживыми, так и живыми вакцинами детей с различными проявлениями туберкулеза при благоприятной динамике основного инфекционного процесса клинически и иммунологически безопасна и эффективна.
Таблица 2.
Динамика иммунологических показателей у детей после иммунизации АДС-анатоксином
Средние значения Лейкоциты, ■ 109 Лимф., ■109 CD3+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD20+, % CD25+, % CD95+, % РБТЛ спонт., усл. ед. РБтЛ с ФГА, усл. ед.
До вакцинации 4,9 ± 2,06 1,81 ± 0,82 70,96 ± 4,57 40,58 ± 9,69 23,81 ± 6,87 6,23 ± 4,86 17,17 ± 6,57 14,94± 6,86 20,7 ± 7,49 1,58 ± 0,85 76,95 ± 9,45
14-й день 5,59 ± 2,54 1,74 ± 0,83 69,72 ± 4,01 42,05 ± 7,66 23,35 ± 6,85 8,21 ± 3,68 18,66 ± 3,24 13,15± 4,92 18,73 ± 6,9 1,98 ± 0,44 71,46 ± 8,18
30-й день 5,73 ± 1,42 1,99 ± 0,54 69,9 ± 5,32 42,24 ± 8,43 24,63 ± 5,15 7,65 ± 3,11 17,54 ± 5,75 12,68 ± 5,44 18,61 ± 5,44 2,02 ± 0,88 73,3 ± 4,14
Таблица 3.
Динамика иммунологических показателей у детей после иммунизации Пневмо 23
Средние значения Лейкоциты, ■ 109 Лимф., ■1G9 CD3+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD2G+, % CD25+ в % CD95+, % РБтЛ спонт., усл.ед. РБтЛ с ФГА, усл. ед.
До вакцинации 5,23 ± 1,58 1,94 ± 0,84 65,69 ± 10,8 38,89 ± 13,27 23,6 ± 7,5 5,81 ± 5,31 17,94± 7,19 11,05± 3,64 19,5 ± 8,67 1,25 ± 1,01 76,46 ± 8,21
14-й день 5,74 ± 2,86 2,0 ± 0,61 63,44 ± 5,89 42,7 ± 10,12 21,3 ± 8,64 8,51 ± 3,54 18,83± 4,07 10,45± 2,07 17,68± 7,53 1,9 ± 0,34 74,52 ± 12,5
30-й день 6,12 ± 1.49 1,92 ± 0,24 68,82 ± 5,43 44,8 ± 9,14 21,89± 7,09 6,71 ± 5,92 20,55± 6,5 10,43± 4,2 19,5 ± 6,26 2,2 ± 0,92 74,54 ± 7,52
Таблица 4.
Динамика иммунологических показателей у детей после иммунизации дивакциной «корь-паротит», комбинированной вакциной Приорикс
Средние значения Лейкоциты, ■ 109 Лимф., ■1G9 CD3+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD2G+, % CD25+, % CD95+, % РБтЛ спонт. усл. ед. РБтЛ с ФГА, усл. ед.
До вакцинации 6,34 ± 1,85 3,17 ± 1,11 67,86 ± 6,20 41,02 ± 5,48 24,23 ± 7,24 7,75 ± 3,35 22,03 ± 5,31 11,72 ± 5,73 13,62 ± 4,21 2,36 ± 0,6 69,3 ± 5,9
14-й день 7,46 ± 1,95 3,32 ± 1,82 67,35± 7,74 41,23 ± 7,17 26,27 ± 5,71 7,62 ± 4,72 25,12 ± 5,17 10,6 ± 3,22 15,04 ± 5,41 2,41 ± 0,67 64,5 ± 5,6
30-й день 6,62 ± 1,11 2,91 ± 1,2 66,42± 7,98 39,7 ± 6,13 23,65 ± 4,39 7,82 ± 4,89 27,02 ± 5,29 11,16 ± 3,73 14,26 ± 6,65 2,02 ± 0,71 60,7 ± 9,7
2. Требуется проведение масштабных исследований по изучению безопасности и эффективности иммунизации детей с туберкулез-
ной инфекцией, с расширением спектра вакцин против актуальных для данной патологии заболеваний. ■
Литература
Аксенова В.А., Карпова О.В., Медведев С.Ю. и др. Профилактическое лечение детей с латентной туберкулезной инфекцией в комплексе с вакцинопрофилактикой неспецифической инфекционной патологии верхних и нижних отделов респираторного тракта: Пособие для врачей. - М.: Министерство здравоохранения РФ, Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, 2002. - 10 с. Брусов Н.К. Тактика вакцинации против кори детей, прошедших курс терапии злокачественных заболеваний: Дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2004.
Галазка А. Иммунологические основы иммунизации / Пер. с англ. - СПб., 1993. - 24 с.
Довгалюк И.Ф. Оценка сегодняшнего дня отечественной фтизиатрии / Туберкулез у детей и подростков в современных условиях: Тез. докл. региональной науч.-практ. конф. - СПб., 2001. С. 16 - 1 9. Железникова Г.Ф., Гнилевская З.У, Аксенов О.А. и др. Иммунология коревого вакцинального процесса у детей / Матер. науч.-практ. конф. - Л., 1991. С. 33 - 35.
6. Костинов М.П., Аксенова В.А., Магаршак О.О., Бадаева А.С. Первый клинический опыт сочетанной вакцинации тубинфицированных детей / Матер. конф. «Человек и Лекарство». - М., 2006.
7. Лакоткина Е.А., Харит С.М., Черняева Т.В. Вакцинация детей с хроническими заболеваниями. - СПб., 2001.
8. Лянко Л.М. Клинико-иммунологическая характеристика АКДС и коревого вакцинального процесса у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей: Дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2006.
9. Костинов М.П, Аксенова В.А. Туберкулез (клинико-диагностические и лечебно-профилактические аспекты). - М.: Боргес, 2004. - 76 с.
10. Черняева Т.В., Харит С.М., Лакоткина Е.А. и др. Вакцинация детей-инвалидов / Сборник методических рекомендаций и пособий для врачей «Некоторые современные вопросы вакцинопрофилактики». Т. 2 - СПб., 2000. С. 7 - 20.
11. Ward B.J., Griffin D.E. Changes in cytokine production after measles virus vaccination: predominant production of IL-4 suggests induction of a Th2 response // Clinic. Immunology and Immunopathology. 1993. V. 67 (2). P. 171 - 177.
12. Ресурсный центр по изучению политики в сфере туберкулеза. http:// www.tbpolicy.ru/statistic/national/
