CC BY
242Саксаглиптин: сердечно-сосудистая безопасность и возможности комбинированной терапии с метформином
Ю.А. Карпов, Е.Г. Старостина
Обсуждаются проблемы безопасности сахароснижающих препаратов, в частности препаратов нового класса - глип-тинов (ингибиторов дипептидилпептидазы-4). Дан краткий обзор результатов исследований по сердечно-сосудистой безопасности глиптинов. Подробно проанализированы современные данные по сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина и подходы к наиболее эффективному применению этого препарата в повседневной практике. Рассмотрены сердечно-сосудистые эффекты саксаглиптина, применение саксаглиптина у пожилых больных и в комбинации с метформином. Приводятся данные, подтверждающие высокую сахароснижающую эффективность и приемлемую сердечно-сосудистую безопасность саксаглиптина у больных сахарным диабетом 2-го типа.
Ключевые слова: сахароснижающие препараты, глиптины, сердечно-сосудистая безопасность, саксаглиптин, сахарный диабет 2-го типа, комбинированная терапия.
Безопасность сахароснижающих препаратов - в центре внимания исследователей
Основной причиной смерти больных сахарным диабетом (СД) как 2-го, так и 1-го типа являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [1, 2]. Вопрос сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов находится в центре внимания эндокринологов и кардиологов после того, как было установлено, что сахароснижающий препарат из группы тиазолидиндионов (росиглитазон) повышает риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), инфаркта миокарда (ИМ), а также увеличивает сердечнососудистую смертность [3-5]. В связи с этим тиазолидин-дионы не рекомендованы к применению при ишемической болезни сердца и ХСН любого функционального класса [6]. Именно вследствие обнаружившихся проблем с сердечнососудистой безопасностью росиглитазона и ряда других препаратов, находившихся на предрегистрационной стадии изучения, в 2008 г. FDA (U.S. Food and Drug Administration -Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) вынесло решение о том, что при разработке новых препаратов необходимо целенаправленно изучать их влияние на сердечно-сосудистый риск [7]. Были выработаны специальные рекомендации по этой процедуре, которые подробно рассмотрены нами в другой публикации [8]. Еще до появления этих рекомендаций была продемонстрирована безопасность монотерапии препаратами
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.
Елена Георгиевна Старостина - профессор кафедры эндокринологии ФУВ ГБУЗ МО "Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского", Москва.
сульфонилмочевины (ПСМ) или метформином у больных, не имеющих тяжелых ССЗ (обзор см. в [9, 10]).
В последние 10 лет арсенал эндокринологов пополнился новыми классами сахароснижающих препаратов, такими как агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), или глиптины. Первый препарат класса ингибиторов ДПП-4 появился в 2006 г., а на сегодняшний день этот класс уже включает 11 наименований. Ингибиторы ДПП-4 обладают сахаро-снижающим эффектом, по выраженности сходным с эффектом ПСМ, однако лишены таких побочных явлений, характерных для стимуляторов секреции инсулина, как гипогликемия и прибавка массы тела. Результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований давали основания надеяться, что ингибиторы ДПП-4 могут оказывать кардиопротективное действие за счет плейо-тропных эффектов, опосредованных зависимыми от ГПП-1 механизмами, или за счет воздействия на другие субстраты, включая цитокины, хемокины и нейрогормоны [11, 12]. Ингибиторы ДПП-4 пролонгируют действие эндогенного ГПП-1, рецепторы к которому, среди прочего, присутствуют в сосудах и миокарде. Глюкагоноподобный пептид-1 положительно влияет на выживание кардиомиоцитов и эндоте-лиальную дисфункцию. Так, в экспериментах глиптины продемонстрировали способность улучшать эндотелиальную функцию, снижать концентрации маркеров воспаления, окислительного стресса и ишемически-реперфузионного повреждения и атерогенеза; также наблюдалось повышение концентраций адипонектина, умеренное уменьшение выраженности липидемии и снижение артериального давления [13, 14]. Кроме того, ингибиторы ДПП-4 увеличивают концентрации других субстратов ДПП-4, в том числе SDF-1a (стромальный клеточный фактор 1а), который способствует привлечению клеток-предшественниц и стволо-
с
Краткий обзор результатов исследований по сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов ДПП-4 [12, 15-17]
Препарат Исследование и дизайн Результат оценки безопасности
Саксаглиптин SAVOR-TIMI 53 (рандомизированное проспективное двойное слепое) Не уступает плацебо по главной конечной точке оценки безопасности* Увеличение риска госпитализаций по поводу ХСН на 27%
Алоглиптин EXAMINE (рандомизированное проспективное двойное слепое) Не уступает плацебо по главной конечной точке оценки безопасности* Различия по частоте ХСН в сравнении с плацебо отсутствуют. У больных, уже имевших СН, частота госпитализаций по поводу СН не отличается от таковой в группе плацебо. У больных, исходно не имевших СН, отмечается увеличение частоты госпитализаций по поводу СН в сравнении с группой плацебо
Ситаглиптин TECOS (рандомизированное проспективное двойное слепое) Не уступает плацебо по главной конечной точке оценки безопасности**
Вилдаглиптин Систематический обзор и метаанализ 25 рандомизированных проспективных двойных слепых исследований*** Риск сердечно-сосудистых событий, включая СН, инсульты и все сердечно-сосудистые события суммарно, не увеличивается Увеличения риска госпитализаций по поводу СН нет
Линаглиптин Два объединенных анализа 4 рандомизированных проспективных исследований*** Риск сердечно-сосудистых событий не увеличивается: 1-й анализ: 1,07 (95% ДИ 0,62-1,85), т.е. верхняя граница ДИ превышает установленную FDA границу безопасности 1,8; 2-й анализ: 1,09 (95% ДИ 0,68-1,75), т.е. укладывается в границу безопасности
* Комбинация сердечно-сосудистой смертности, ИМ и коронарной реваскуляризации. ** Комбинация смерти от ССЗ, нефатальных ИМ, инсульта и нестабильной стенокардии, требующей госпитализации. *** В разных исследованиях сравнение проводили либо с плацебо, либо с другими сахароснижающими препаратами. Обозначения: ДИ - доверительный интервал; СН - сердечная недостаточность.
вых клеток к очагам повреждения сосудов и миокарда и последующей репарации.
В соответствии с требованиями FDA [7] все эти препараты прошли или проходят длительные клинические исследования, направленные на оценку отдаленной сердечно-сосудистой безопасности у больных СД 2-го типа с уже имеющимися ССЗ или высоким риском их развития. Результаты некоторых из них представлены в таблице.
В настоящей статье проанализированы современные данные по сердечно-сосудистой безопасности ингибитора ДПП-4 саксаглиптина и подходы к наиболее эффективному применению этого препарата в повседневной практике, в частности в рамках комбинированной терапии.
<50 лет
5 С
eg о.
CD I-
ш ц
а 0) Z
см it
о §
X к
X
а> z а> 2 со
Общие данные по эффективности и безопасности саксаглиптина
Саксаглиптин (Онглиза) - высокоактивный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4, сахароснижающая эффективность которого доказана в многочисленных адекватных клинических исследованиях [18]. В виде монотерапии и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами саксаглиптин улучшает контроль гликемии - как уровня гли-кированного гемоглобина (НЬА1с), так и гликемии натощак и постпрандиальной гликемии, вне зависимости от наличия или отсутствия ССЗ, артериальной гипертонии, приема статинов, числа сердечно-сосудистых факторов риска или высокого балла 10-летнего сердечно-сосудистого риска
(-65 лет >65 лет
■ Саксаглиптин, п = 66 ■ Вилдаглиптин, п = 63 ■ Ситаглиптин, п = 61
Рис. 1. Снижение уровня НЬА1с на фоне терапии саксаглиптином, вилдаглиптином и ситаглиптином в разных возрастных группах больных СД 2-го типа [21].
30,0 г
л
IX
аз
s j
Я С
25,0 -20,0 15,0 10,0 5,0 0
Пациенты,%* Диапазон НЬА1с, %
13,3 24,4
<6,5
21,0
30,8 29,2 >6,5-<7,0
25,3 21,4
>7,0~<7,5
Саксаглиптин ■ Глимепирид
28,6 20,8 >7,5
Рис. 2. Частота подтвержденных/тяжелых гипогликемических событий в зависимости от категории НЬА1с на 52-й неделе (популяция для оценки безопасности). * Пациенты, достигшие категории НЬА1с [25].
по Фремингемской шкале [19, 20]. Как было установлено в 24-недельном открытом сравнительном исследовании, по сахароснижающей эффективности саксаглиптин во всех возрастных группах больных СД 2-го типа не уступает другим ингибиторам ДПП-4 - вилдаглиптину и ситаглиптину (рис. 1) (все глиптины назначали в дополнение к другим пер-оральным сахароснижающим препаратам - метформину, акарбозе или пиоглитазону) [21].
Саксаглиптин в целом хорошо переносится: как и другие ингибиторы ДПП-4, он не вызывает прибавки массы тела и имеет низкую вероятность гипогликемии, если только не назначается с другими препаратами, которые вызывают гипогликемию, например с инсулином или ПСМ. Так, частота подтвержденной гипогликемии при назначении саксаглиптина в дополнение к метформину составила 0%, а в исследованиях, в которых саксаглиптин добавляли к метформину и инсулину, - от 1,2 до 7,8% [22]. Коррекции дозы саксаглиптина в зависимости от возраста, пола, поражения печени или наличия легкой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации >50 мл/мин) не требуется. Больным, у которых скорость клубочковой фильтрации составляет 30-50 мл/мин, саксаглиптин назначают в половинной дозе.
Саксаглиптин у пожилых больных
Важен тот факт, что эффективность и безопасность саксаглиптина были подтверждены у наиболее уязвимой категории пациентов - лиц пожилого и старческого возраста. Так, при сравнительном анализе нежелательных явлений, зарегистрированных в трех плацебоконтролируемых исследованиях продолжительностью от 76 до 206 нед, в которых саксаглиптин назначали в дополнение к другой саха-роснижающей терапии, было установлено, что переноси-
мость и безопасность саксаглиптина у пациентов >65 лет не отличаются от переносимости и безопасности плацебо
[23]. По результатам другого обобщенного анализа, включавшего декомпенсированных (HbAlc от 7 до 12%) пациентов пожилого и старческого возраста в пяти исследованиях саксаглиптина, в которых он применялся в составе комбинированной терапии и в виде монотерапии, оказалось, что его сахароснижающая эффективность, переносимость и безопасность у этих больных такие же, как и у более молодых. При этом частота гипогликемий у пожилых пациентов, получавших саксаглиптин, была такой же, как и в группах сравнения, а случаев тяжелых гипогликемий не отмечалось
[24]. Наконец, наиболее доказательные данные были получены в двойном слепом исследовании GENERATION, посвященном непосредственно изучению саксаглиптина у пожилых больных. В этом исследовании больные СД 2-го типа в возрасте >65 лет были рандомизированы в группы терапии саксаглиптином в дозе 5 мг/сут или ПСМ глимепиридом в дозе не более 6 мг/сут. Главной конечной точкой исследования был процент больных, у которых был достигнут уровень HbAlc <7,0% через 1 год терапии без подтвержденной/тяжелой гипогликемии, а вторичной точкой - частота подтвержденных/тяжелых гипогликемий. В целом разницы по главной конечной точке между группами саксаглиптина и глимепирида не было, хотя у больных моложе 75 лет саксаглиптин статистически незначимо превосходил глимепирид (39,2 vs 33,3%), а у больных >75 лет также незначимо уступал глимепириду по главной конечной точке (35,9 vs 45,5%). А вот частота подтвержденных/тяжелых гипогликемий в группе саксаглиптина была почти в 15 раз ниже, чем в группе глимепирида (1,1 vs 15,3%; p < 0,0001) (рис. 2). Одна из важных целей в лечении больных пожилого и старческо-
с
Срок наблюдения, дни
Плацебо, п 8212 7983 7761 7267 4855 851
Саксаглиптин, п 8280 8071 7836 7313 4920 847
Рис. 3. Результаты исследования SAVOR-TIMI 53: главная конечная точка оценки безопасности (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) [29]. Доля пациентов, у которых была достигнута конечная точка, составила 7,3 и 7,2% в группах саксаглиптина и плацебо соответственно, частота на 100 пациентов-лет - 3,7 в обеих группах (относительный риск 1,00; доверительный интервал 0,89-1,12; p < 0,001 (сопоставимо) - для гипотезы не меньшей эффективности саксаглиптина по сравнению с плацебо; p = 0,99 (лучше) - для гипотезы превосходства саксаглиптина по сравнению с плацебо).
го возраста - это избежать гипогликемии, и в этом исследовании саксаглиптин продемонстрировал свою высокую безопасность у указанной категории пациентов [25].
Сердечно-сосудистые эффекты саксаглиптина
Фермент ДПП-4 разрушает также другие субстанции, играющие важную роль в регуляции функций сердца и сосудов (например, мозговой натрийуретический пептид) и в процессах воспаления. Эксперименты на животных, небольшие исследования у человека и анализ данных клинических исследований позволили сделать предположение о возможных положительных сердечно-сосудистых эффектах ингибиторов ДПП-4 [26]. Так, в эксперименте in vitro саксаглиптин устранял нарушение функции проангиоген-ных клеток, свойственное СД 2-го типа, и in vivo усиливал индуцируемый гормоном роста ангиогенез [11]. У крыс саксаглиптин усиливал высвобождение оксида азота в клетках аорты и клубочков почек, значимо снижал среднее артериальное давление и уменьшал уровни маркера воспаления sICAM-1 (растворимая молекула межклеточной адгезии 1) [27]. У больных СД 2-го типа терапия саксаглип-тином, проводимая в течение всего 6 нед, способствовала нормализации капиллярного кровотока в сетчатке (важный фактор патогенеза диабетической ретинопатии) и сопровождалась улучшением показателей центральной гемодинамики [28].
Повышенное внимание к сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов ДПП-4 привлекли опубликованные в 2013 г. результаты исследования SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus - "Оценка влияния саксаглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом") - крупного рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого клинического исследования IV фазы, в котором участвовало более 16 000 больных СД 2-го типа с уже имеющимися ССЗ или с высоким риском их развития [29]. В одной группе больных к их обычной сахароснижающей терапии добавляли саксаглиптин, в другой - плацебо; медиана продолжительности лечения составила 2,1 года. Основная цель по доказательству безопасности саксаглиптина в исследовании SAVOR-TIMI 53 была достигнута: добавление саксаглиптина к стандартной терапии не увеличивало сердечно-сосудистую смертность и риск нефатального ИМ и нефатального ишемического инсульта в сравнении с плацебо (рис. 3).
По вторичной комбинированной конечной точке оценки безопасности (она включала нефатальный ИМ и нефатальный инсульт, сердечно-сосудистую смертность, госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН), госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, госпитализации для проведения коронарной реваскуляриза-ции) группы саксаглиптина и плацебо также не различались
10
я 1
м
о ^
Я ¡5 =Г О
« ¥
Ш £ 5 о ь *
с «
5. о
I-
о. 0) с
<65 лет
>65 лет
<75 лет
>75 лет
■ Саксаглиптин I Плацебо
Рис. 4. Результаты исследования SAVOR-TIMI 53 в подгруппе больных в возрасте >65 лет [30].
(относительный риск (ОР) 1,02; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94-1,11). Нейтральный эффект саксаглиптина по главной и вторичной комбинированным конечным точкам был продемонстрирован у всех возрастных категорий больных, включая пациентов от 65 лет и старше (рис. 4). В этой же группе пациентов пожилого и старческого возраста частота и тип нежелательных явлений, включая серьезные, а также риск госпитализации по поводу СН не отличались от таковых у более молодых пациентов [30].
Поскольку в исследование SAVOR-TIMI 53 входили больные с большим диапазоном значений НЬА1с (от 6,5 до 12%), было решено проанализировать влияние сакса-глиптина на сердечно-сосудистые исходы в зависимости от степени компенсации углеводного обмена [31]. Высокие исходные значения НЬА1с коррелировали с повышением риска сердечно-сосудистых событий, но не с госпитализацией по поводу СН. Нейтральное влияние саксаглиптина на сердечно-сосудистую смертность, ИМ или ишемический инсульт не зависело от исходных уровней НЬА1с.
Одним из определенных протоколом компонентов вторичной конечной точки в исследовании SAVOR-TIMI 53 была госпитализация по поводу СН. Количество госпитализаций по поводу СН в группе саксаглиптина оказалось на 27% больше, чем в группе плацебо: 289 (3,5%) и 228 (2,8%) соответственно (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07-1,51; р = 0,007). Интересен тот факт, что увеличение риска госпитализации по поводу СН отмечалось через 6 и 12 мес лечения (1,9 УБ 1,3%; ОР 1,46; 95% ДИ 1,15-1,88; р = 0,002), но после этой временной точки значимость межгрупповой разницы пропадала. Наиболее высокий риск госпитализации по поводу СН наблюдался у пациентов, уже страдавших СН, имевших хроническую болезнь почек или повышенные исходные уровни
NT-proBNP ^-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида), но не зависел от возраста пациентов. Тем не менее даже у больных с уже имевшейся СН (их было 12,8% от общей группы) частота событий главной и вторичной комбинированной сердечно-сосудистых точек не различалась между группами саксаглиптина и плацебо. Более того, хотя абсолютный риск госпитализации по поводу СН был наибольшим среди пациентов с СН, ОР госпитализации в подгруппе саксаглиптина не зависел от того, страдал ли пациент СН до начала исследования или нет. Риск повторной госпитализации по поводу СН, смертность от СН и длительность пребывания в стационаре по поводу СН были одинаковыми в группах саксаглиптина и плацебо [32].
На сегодняшний день возможные механизмы, за счет которых ингибиторы ДПП-4 могут спровоцировать СН, неизвестны. По крайней мере, прямое токсическое действие саксаглиптина на миокард исключено, так как уровни высокочувствительных тропонина Т и С-реактивного белка в группах сравнения были одинаковыми [32].
Неожиданные результаты исследования SAVOR-TIMI 53 в отношении СН обусловили необходимость проведения дальнейшего анализа кардиобезопасности саксаглиптина. Наиболее значимые с научной точки зрения доказательства сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина были получены в метаанализе 20 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 9156 больных СД 2-го типа, которые получали саксаглиптин в виде монотерапии или в дополнение к другим сахароснижающим препаратам; из них 11 исследований было посвящено терапии комбинированным препаратом саксаглиптина и метфор-мина [33]. Результаты этого метаанализа свидетельствовали об абсолютной нейтральности саксаглиптина в отноше-
OP (95% ДИ)
Крупные ССС Сердечно-сосудистая смерть Инфаркт Инсульт
0,74
0,61
0,87
0,75
СН
0,55
0,1
0,5
1,5
1000
Саксаглиптин лучше ^ Контроль лучше
Рис. 5. Результаты метаанализа 20 рандомизированных клинических исследований саксаглиптина. Доверительные интервалы для всех параметров включают 1,0; следовательно, статистически значимых различий между группой саксаглиптина и контрольной группой нет [33]. ССС - сердечно-сосудистые события.
иДПП-4 vs ПСМ Количество пациентов Группа иДПП-4 Группа ПСМ ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ)
Без ССЗ в анамнезе ССЗ в анамнезе 82019 82019 27 259 27 259 -Ф- I il' il 0,59 (0,38-0,89) 0,95 (0,78-1,15)
0,2 1 иДПП-4 лучше ^ ПСМ лучше 5
Рис. 6. Сравнение ингибиторов ДПП-4 (иДПП-4) и ПСМ по сердечно-сосудистым конечным точкам: ретроспективное наблюдательное когортное исследование RWE [34].
нии главных нежелательных сердечно-сосудистых явлений, подтвердив таким образом, что риск сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта при лечении саксаглиптином не увеличивается. Риск СН при лечении саксаглиптином также как минимум не увеличивался, наблюдалась даже статистически незначимая тенденция к его снижению (рис. 5).
Дополнительные доказательства безопасности ингибиторов ДПП-4, в частности саксаглиптина, были получены в ходе анализа данных реальной клинической практики - в ретроспективном когортном наблюдательном исследовании RWE (Real World Evidence - "Данные реальной практики"), в которое вошло более 200 000 больных СД 2-го типа [34]. Информация была взята у страховых компаний за период с августа 2010 по август 2013 г., причем анализ проводили со стратификацией по наличию или отсутствию ССЗ в данный момент. В сравнительный анализ саксаглиптина и ситаглиптина в отношении риска госпитализации по причине СН вошло 112 888 пациентов. Применение специальных статистических методов подбора позволило добиться
хорошеи сопоставимости пациентов в группах сравнения по демографическим, клиническим характеристикам и риску госпитализации по поводу СН. Показатели госпитализации по поводу СН при лечении саксаглиптином и сита-глиптином не различались, причем ни у больных без ССЗ, ни у пациентов с ССЗ в анамнезе. Кроме того, в исследовании было продемонстрировано, что риск госпитализации по поводу СН при приеме ингибиторов ДПП-4 не выше, чем при приеме ПСМ. В сравнительный анализ применения ингибиторов ДПП-4 и ПСМ было включено 218 556 пациентов. У больных, уже имеющих ССЗ, ОР составлял 0,95 (95% ДИ 0,78-1,15; р = 0,58), а у пациентов без ССЗ - 0,59 (95% ДИ 0,38-0,89; р = 0,013), т.е. значимо снижался (рис. 6).
При сравнении отдельных вторичных комбинированных сердечно-сосудистых конечных точек в исследовании RWE были получены идентичные результаты. Статистически значимых различий по составной сердечно-сосудистой конечной точке у пациентов, получавших саксаглиптин или ситаглиптин, не было: у больных, исходно имевших ССЗ,
ОР составлял 0,90 (95% ДИ 0,78-1,05; p = 0,183), а у лиц без ССЗ - 1,04 (95% ДИ 0,86-1,25; p = 0,687). У пациентов, получавших ингибиторы ДПП-4, риск составной сердечнососудистой конечной точки был значимо ниже, чем у леченных ПСМ, вне зависимости от исходного наличия ССЗ (у больных без ССЗ - ОР 0,70; 95% ДИ 0,61-0,81; p < 0,001; у больных с исходными ССЗ - ОР 0,87; 95% ДИ 0,78-0,96; p = 0,007).
Таким образом, в этом ретроспективном исследовании ассоциации между госпитализацией по поводу СН или другими сердечно-сосудистыми исходами и приемом ингибитора ДПП-4, в частности саксаглиптина, не было выявлено.
Применение саксаглиптина в комбинации с метформином
В настоящее время препаратом первой линии для лечения СД 2-го типа является метформин [6], преимущества и сердечно-сосудистая безопасность которого подробно рассматривались нами ранее [10]. Однако больные СД 2-го типа часто нуждаются в комбинированной сахаро-снижающей терапии, т.е. в приеме нескольких сахаросни-жающих препаратов. Одним из вариантов такой терапии является сочетанный прием метформина и ингибиторов ДПП-4. По данным метаанализа, комбинированная терапия глиптинами и метформином более выраженно снижает уровень HbA1c (примерно на 0,5% дополнительно), чем монотерапия метформином; при этом частота гипоглике-мий и побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта остается такой же, как при монотерапии метформином [35]. Как известно, увеличение количества принимаемых препаратов заметно снижает комплаентность [36], поэтому широкое распространение получают комбинированные препараты с фиксированными дозами метформина и глиптинов. Саксаглиптин в комбинации с метформином пролонгированного действия (Комбоглиз Пролонг) позволяет улучшить контроль гликемии у больных, декомпенси-рованных на монотерапии метформином, и безопасен для пациентов, страдающих ССЗ, и для больных старческого возраста. В отличие от других комбинаций метформина с ингибиторами ДПП-4 (в их состав входит обычный метформин, что требует приема 2 раза в сутки) саксаглиптин + + пролонгированный метформин можно принимать 1 раз в сутки. Это не только более удобно для больных, но и может улучшать комплаентность [36, 37]. При назначении этого препарата не следует забывать о соблюдении противопоказаний метформина, к которым, в частности, относятся заболевания, сопровождающиеся тканевой гипоксией (в том числе клинически выраженная СН).
В заключение следует отметить, что накопленные на сегодняшний день данные позволяют говорить о высокой сахароснижающей эффективности и приемлемой сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина у больных СД 2-го типа. Однако к его применению у больных с сердечно-сосудистой патологией необходимо подходить с осто-
рожностью: в апреле 2016 г. FDA, проанализировав всю имеющуюся информацию о безопасности саксаглиптина и алоглиптина, сделало вывод, что оба этих препарата могут повышать риск СН, особенно у пациентов, уже имеющих болезни сердца или почек. По результатам анализа безопасности FDA рекомендовало внести в инструкции препаратов следующую информацию: "Врачам следует рассмотреть целесообразность отмены препаратов, содержащих саксаглиптин и алоглиптин (в том числе комбинированных), у больных СН и, если углеводный обмен после этого деком-пенсируется, назначить другие сахароснижающие средства" [38].
Список литературы
1. Старостина Е.Г. Лечение сахарного диабета // Эндокринология: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Потемкина. М.: МИА, 2013. С. 483-514.
2. Authors/Task Force Members; Ryden L., Grant P.J., Anker S.D. et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. 2013. V. 34. № 39. P. 3035-3087.
3. Карпов Ю.А., Шубина А.Т., Макеева Е.И. Сердечно-сосудистая безопасность и эффективность сахароснижающих препаратов, фокус на инновационные препараты // Рус. мед. журн. 2011. № 26. С. 1640-1646.
4. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocar-dial infarction and death from cardiovascular causes // N. Engl. J. Med. 2007. V. 356. № 24. P. 2457-2471.
5. Росиглитазон (Rosiglitazone): инструкция, применение и формула // Регистр лекарственных средств. http://www.rlsnet. ru/mnn_index_id_3028.htm
6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Клинические рекомендации (7-й выпуск) // Сах. диабет. 2015. Т. 18. № 1S. С. 1-112.
7. Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry Diabetes Mellitus - Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. 2008 // http://www. fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinfor-mation/guidances/ucm071627.pdf
8. Карпов Ю.А., Старостина Е.Г. Сердечно-сосудистая безопасность препаратов инсулина // Атмосфера. Новости кардиологии. 2014. № 4. С. 2-7.
9. Старостина Е.Г. Использование глибенкламида в современной терапии сахарного диабета 2 типа // Доктор.Ру. 2014. № 8. С. 43-48.
10. Старостина Е.Г. К вопросу о сердечно-сосудистой эффективности и безопасности метформина // Атмосфера. Новости кардиологии. 2015. № 3. С. 38-46.
11. Poncina N., Albiero M., Menegazzo L. et al. The dipeptidyl pep-tidase-4 inhibitor saxagliptin improves function of circulating pro-angiogenic cells from type 2 diabetic patients // Cardiovasc. Diabetol. 2014. V. 13. P. 92.
12. Son J.W., Kim S. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and the risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes: a tale of three studies // Diabetes Metab. J. 2015. V. 39. № 5. P. 373-383.
13. Fisman E.Z., Tenenbaum A. Antidiabetic treatment with gliptins: focus on cardiovascular effects and outcomes // Cardiovasc. Diabetol. 2015. V. 14. P. 129.
14. Kim J., Samson S.L. Cardiovascular effects of incretin therapy in diabetes care // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2014. V. 12. № 6. P. 303-310.
с
15. Hirshberg B., Katz A. Insights from cardiovascular outcome trials with novel antidiabetes agents: what have we learned? An industry perspective // Curr. Diab. Rep. 2015. V. 15. № 11. P. 87.
16. Kappel B.A., Marx N., Federici M. Oral hypoglycemic agents and the heart failure conundrum: lessons from and for outcome trials // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015. V. 25. № 8. P. 697-705.
17. Ryan G. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor use in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors // Postgrad. Med. 2015. V. 127. № 8. P. 842-854.
18. Dhillon S. Saxagliptin: a review in type 2 diabetes // Drugs. 2015. V. 75. № 15. P. 1783-1796.
19. Toth P.P. Overview of saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease or risk factors for cardiovascular disease // Vasc. Health Risk Manag. 2014. V. 11. P. 9-23.
20. Bryzinski B., Allen E., Cook W., Hirshberg B. Saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes receiving concomitant statin therapy // J. Diabetes Complications. 2014. V. 28. № 6. P. 887-893.
21. Li C.J., Liu X.J., Bai L. et al. Efficacy and safety of vildagliptin, Saxagliptin or Sitagliptin as add-on therapy in Chinese patients with type 2 diabetes inadequately controlled with dual combination of traditional oral hypoglycemic agents // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. V. 6. P. 69-77.
22. Cook W., Minervini G., Bryzinski B., Hirshberg B. Saxagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes mellitus stratified by cardiovascular disease history and cardiovascular risk factors: analysis of 3 clinical trials // Postgrad. Med. 2014. V. 126. № 6. P. 19-32.
23. Iqbal N., Allen E., Ohman P. Long-term safety and tolerability of saxagliptin add-on therapy in older patients (aged >65 years) with type 2 diabetes // Clin. Interv. Aging. 2014. V. 9. P. 1479-1487.
24. Karyekar C.S., Ravichandran S., Allen E. et al. Tolerability and efficacy of glycemic control with saxagliptin in older patients (aged >65 years) with inadequately controlled type 2 diabetes melli-tus // Clin. Interv. Aging. 2013. V. 8. P. 419-430.
25. Schernthaner G., Durán-Garcia S., Hanefeld M. et al. Efficacy and tolerability of saxagliptin compared with glimepiride in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled study (GENERATION) // Diabetes Obes. Metab. 2015. V. 17. № 7. P. 630-638.
26. Dokken B. Mechanisms of cardiovascular injury in type 2 diabetes and potential effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibition // J. Cardiovasc. Nurs. 2015. V. 31. № 3. P. 274-283.
27. Mason R.P., Jacob R.F., Kubant R. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibition with saxagliptin enhanced nitric oxide release and reduced blood pressure and sICAM-1 levels in hypertensive rats // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012. V. 60. № 5. P. 467-473.
28. Ott C., Raff U., Schmidt S. et al. Effects of saxagliptin on early microvascular changes in patients with type 2 diabetes // Cardiovasc. Diabetol. 2014. V. 13. P. 19.
29. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 2013. V. 369. № 14. P. 1317-1326.
30. Leiter L.A., Teoh H., Braunwald E. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Efficacy and safety of saxagliptin in older participants in the SAVOR-TIMI 53 trial // Diabetes Care. 2015. V. 38. № 6. P. 1145-1153.
31. Cavender M.A., Scirica B.M., Raz I. et al. Cardiovascular outcomes of patients in SAVOR-TIMI 53 by baseline hemoglobin A1c // Am. J. Med. 2015. V. 129. № 3. P. 340.e1-8.
32. Scirica B.M., Braunwald E., Raz I. et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial // Circulation. 2014. V. 130. № 18. P. 1579-1588.
33. Iqbal N., Parker A., Frederich R. et al. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials // Cardiovasc. Diabetol. 2014. V. 13. P. 33-41.
34. Fu A.Z., Johnston S.S., Ghannam A. et al. Association between hospitalization for heart failure and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes: an observational study // Diabetes Care. 2016. pii: dc150764.
35. Wu D., Li L., Liu C. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin as initial combination therapy and as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analy-sis // Diabetes Obes. Metab. 2014. V. 16. № 1. P. 30-37.
36. Старостина Е.Г. Роль комплаентности в ведении больных диабетом // Рус. мед. журн. 2015. № 8. С. 477-480.
37. Panagoulias G.S., Doupis J. Clinical utility in the treatment of type 2 diabetes with the saxagliptin/metformin fixed combination // Patient Prefer. Adherence. 2014. V. 8. P. 227-236.
38. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure // http://www.fda. gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHuman-MedicalProducts/ucm494252.htm?source=govdelivery&utm_me-dium=email&utm_source=govdelivery
