CC BY
146
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
TECOS - новое исследование по оценке сердечнососудистой безопасности ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина
А.С. Аметов, Л.Л. Камынина
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
В статье представлен детальный обзор исследования TECOS, посвященного оценке сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина, первого и наиболее изученного представителя класса ингибиторов ди-пептидилпептидазы-4. Результаты исследования TECOS подтвердили сердечно-сосудистую безопасность ситаглиптина и предоставили ответ на ключевые вопросы, непредвиденно возникшие в ранее завершившихся исследованиях саксаглиптина (SAVOR-TIMI) и алоглиптина (EXAMINE).
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, TECOS, инкретины, ситаглиптин, сердечнососудистая безопасность
TECOS - the new study of cardiovascular safety of DPP-4 inhibitors
AS. Ametov, L.L. Kamynina
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
The paper is presented the detailed review of TECOS Study - the third Long-term RCS, devoted to the assessment of the cardiovascular safety of sitagliptin (first and the most studied representative of the DPP4 inhibitors). The TECOS Study confirmed of the cardiovascular safety of sitagliptin and gave us the answer on the key, unexpectedly originating questions from the early cardiovascular RCSs SAVOR-TIMI and EXAMINE.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus, TECOS, incretins, sitagliptin, cardiovascular safety
В последние 10 лет сердечно-сосудистые заболевания продолжают рассматриваться в качестве наиболее серьезных осложнений сахарного диабета типа 2 (СД2). Согласно статистическим данным, частота развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД2 в 2-5 раз превышает соответствующие показатели у лиц без нарушения углеводного обмена [1]. Вследствие этого в 2008 г. были введены новые требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) к регистрируемым саха-роснижающим препаратам, предполагающие проведение дополнительных исследований с целью подтверждения сердечно-сосудистой безопасности [2]. В соответствии с этими требованиями инновационнoму классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) также было предписано проведение дополнительной постмаркетинговой оценки их сердечно-сосудистой безопасности (рис. 1).
Необходимо отметить, что развитие сердечно-сосудистых событий регистрировалось и ранее - в рамках рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), дизайн которых оценивал прежде всего эффективность сахароснижающего действия инкретинов, - для подтверждения безопасности инкретиновой терапии. Однако их регистрация не была унифицирована и проводилась не во всех исследованиях. Кроме того, популяция пациентов в этих исследованиях была неоднородной и отличалась по метаболическим характеристикам, по степени нарушений липидного обмена, по степени артериальной гипертонии, сопутствующим заболеваниям, что определило высокую гетерогенность при проведении метаанализов. Вследствие этого возникла необходимость в разработке дизайна для проведения специальных исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности, в которых количество сердечно-сосудистых событий сравнивалось бы на фоне
Утверждаются. Постмаркетинговые СС-исследования не нужны
Утверждаются. Постмаркетинговые СС-исследования нужны
Не может быть одобрено
Non-inferiority:
Нижняя | Верхняя граница граница ОР=1,3 ОР=1,8
Superiority -| |-. Non-inferiority —р]—
Non-inferiority —\ [ Inferiority
Недостаточная мощность H-1-h
0,4
Верхний предел 95% ДИ
0,6 0,8 1 1,2 1,4 Отношение рисков
2,0 2,2
Рис. 1. Нижний и верхние пределы 95% доверительного интервала при статистической обработке данных по использованию препаратов, требующих подтверждения FDA в отношении сердечно-сосудистой безопасности (non-inferiority). Адаптировано по: B. Hirshberg и I. Raz [3]
СС-исследования - исследования сердечно-сосудистой безопасности.
Продолжительность терапии HbA, % (в рамках стандартного лечения)
EXAMINE
SAVOR-TIMI
TECOS
г* Алоглиптин Плацебо
Первичная конечная точка
Сердечнососудистая смерть, нефатальный Им или нефатальный инсульт
Саксаглиптин
Плацебо
Сердечнососудистая смерть, нефатальный Им или нефатальный инсульт
Ситаглиптин
Плацебо
-1—
Рандомизация Год 1
Год 2
Год 3
Медиана продолжительности периода дальнейшего наблюдения
Сердечнососудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или госпитализации
по поводу нестабильной стенокардии
Рис. 2. Сравнительный дизайн завершенных долгосрочных исследований, оценивающих сердечно-сосудистую безопасность ингибиторов дипептидилпептидазы-4
ИМ - инфаркт миокарда; СН - сердечная недостаточность.
лечения исследуемым препаратом по сравнению с группой контроля. Кроме того, при выборе дизайна исследования следует учитывать тот факт, что число участников должно соответствовать уровню статистической мощности, достаточному для проведения анализа non-inferiority («исследуемый препарат не хуже, чем контрольный препарат»), а в некоторых случаях проведения анализа superiority («исследуемый препарат лучше контрольного препарата»). Кроме того, необходимо было оценить долгосрочную сердечнососудистую безопасность ингибиторов ДПП-4. С момента включения пациентов в исследование до публикации результатов, как правило, проходит несколько лет. Кроме того, статистический анализ сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов может предполагать проведение статистического анализа двух выборок пациентов - PP («per protocol» - все пациенты, включенные в исследование) и ITT («intention-to-treat» - дословно «по намерению лечиться», что означает включение в эту группу всех пациентов, получавших лечение).
В настоящее время проводится несколько крупномасштабных РКИ по сердечно-сосудистой безопасности инкре-тинов - иДПП-4 и инкретиномиметиков. 4 из них к настоящему времени уже завершены: EXAMINE - исследование алоглиптина, SAVOR-TIMI - саксаглиптина, ELIXA - инкрети-номиметика ликсисенатида и TECOS - ситаглиптина (рис. 2).
Двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ EXAMINE проводилось с сентября 2009 г. до июня 2013 г. в 898 исследовательских центрах с участием пациентов с СД2, перенесших острый коронарный синдром (ОКС). В этом исследовании изучали сердечно-сосудистую безопасность ингибитора ДПП-4 алоглиптина [4]. Сердечно-сосудистая безопасность другого ингибитора ДПП-4 саксаглиптина оценивалась в исследовании SAVOR-TIMI (исследование длилось с мая 2010 г. по май 2013 г.) среди пациентов с СД2,
имеющих высоким риск развития сердечно-сосудистых событий (фатальных или нефатальных инфаркта миокарда или инсульта головного мозга) [5]. Результаты этих двух первых исследований представлены в аналитических обзорах и ме-таанализах (рис. 3, 4).
EXAMINE Пациенты, перенесшие острый коронарный EXAMINE синдром - SAVOR TIMI Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском
Все случаи смерти
Сердечно-сосудистая смерть
Нефатальный инфаркт миокарда
Нефатальный инсульт головного мозга
Госпитализация для ангиопластики (экстренной и плановой)
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности
«ф-
-Ш
Фатальные события
Нефатальные события
0,5
Лучше ингибитор дипептидилпептидазы-4
1,0 1,5 2,0 I Лучше плацебо
Рис. 3. Результаты метаанализа исследований EXAMINE и SAVOR-TIMI по оценке сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов дипептидилпептидазы-4, выполненного S. Azim и соавт. Адаптировано по: S. Azim и соавт. [6]
РКИ Глиптин Плацебо Средне- взвеш., % OR
события всего события всего
EXAMINE 106 2701 89 2679 27,4 1,19 [0,89, 1,58]
SAVOR-TIMI 289 8280 228 8212 72,6 1,27 [1,06, 1,51]
Всего (95% ДИ) 10981 10891 100,0 1,24 [1,07, 1,45]
Всего событий 395 317
И-1-
0,5 0,7
Лучше глиптин
—I-
1,5
Лучше плацебо
Рис. 4. Метаанализ исследований EXAMINE и SAVOR по оценке частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности, выполненный G. Schernthaner и N. Sattar. Адаптировано по: G. Schernthaner, N. Sattar [7]
Аналитическая оценка результатов этих исследований способствовала постановке важных вопросов, требующих оценки параметров эффективности и безопасности в рамках особенностей строения молекулы иДПП-4 или же трактующих это как класс-специфический эффект [8-10]. В качестве возможного патофизиологического механизма рассматривалась роль ингибирования под действием ДПП-4 деградации натрийуретического пептида, вовлеченного в процесс ремоделирования миокарда [11]. Предполагается многофакторный генез развития хронической сердечной недостаточности на фоне приема глиптинов (рис. 5).
Последние 2 года ознаменовались ожиданием результатов исследования Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), длившегося 6 лет. Результаты исследования TECOS должны были не только ответить на вопрос о сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина, но и прояснить вопрос о сердечной недостаточности, так остро прозвучавший в предыдущих исследованиях.
Дизайн исследования TECOS полностью соответствует всем требованиям FDA, несмотря на то, что исследование было начато раньше, чем были опубликованы требования к исследованиям сердечно-сосудистой безопасности новых сахароснижающих препаратов.
Ситаглиптин - первый и наиболее изученный представитель класса иДПП-4. Степень ингибирования фермента ДПП-4 приближается к 100%. При этом продолжительность ингибирования ДПП-4 при приеме однократной дозы ситаглиптина является максимальной и длится до 5 сут (рис. 6). Механизм действия ситаглиптина является комплексным и определяется сочетанным развитием инкре-тинового эффекта и устранением гиперглюкагонемии, что предопределяет максимально физиологичное достижение целевых значений гликемии и минимизирует риск развития осложнений СД2, прежде всего макроваскулярных, ассоциированных с высокой летальностью и смертностью.
К настоящему времени накоплена доказательная база эффективности и безопасности ситаглиптина в общей популяции пациентов с СД2 и в различных профильных группах [14]. При этом данные, полученные в ранее завершившихся исследованиях по оценке эффективности сахароснижающего действия ситаглиптина, свидетельствовали или о нейтральном влиянии ситаглиптина на сердечно-сосудистую систему, или о его кардиопротек-тивных свойствах [15].
Дизайн исследования TECOS был разработан независимой группой специалистов из Университета Дьюка (the Duke Clinical Research Institute, Duke University School of Medicine, Durham, США) и Оксфордского университета (Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Великобритания). Статистическая обработка данных проводилась этими независимыми исследовательскими группами.
Исследование TECOS (NCT00790205) - двойное слепое рандомизированное (1:1) плацебо-контролируемое клиническое исследование. В нем принимал участие 14 671 пациент с СД2 который получал или ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, или плацебо при добавлении к используемой в течение >3 мес схеме сахароснижающей терапии (пероральные саха-роснижающие препараты ± инсулинотерапия). Медиана длительности терапии в исследовании составила 3 года. Качество гликемического контроля при включении в исследование соответствовало уровню HbA1c 6,5-8,0%. В исследовании могли принять участие пациенты в возрасте старше 50 лет с подтвержденными в анамнезе сердечно-сосудистыми заболеваниями (рис. 7, табл. 1). Этнический состав был многонациональным. Исследование проводилось на территории 38 стран 5 регионов мира (рис. 8). К критериям включения в исследование TECOS относилась также способность посещать работников здравоохранения не реже 2 раз в год.
Доза ситаглиптина или плацебо составляла 100 мг/сут. При этом, если расчетная скорость клубочковой фильтрации
Стромальные клетки
(остеобласты, фибробласты и ЕС)
t
SDF1 (Р1: Pro)
Предсердие/ Желудочек
I
MNaVn (Р1: Pro)
Энтероциты (К-и L-клетки)
I
ГПП-1/ГИП (Р1: Ala)
Растворимый ДПП-4
Неактивный SDF1
i HIF-1c
Неактивный Неактивные
MNaYn ГПП-1/ГИП
У Ч
фНатрийурез ремоделирование
е» 0 •"а»"
'Л
Инозин
Адаптивное воспаление
_ , ,„ tСЖК
^аУП i ИнсУлин t Аро-48 t Глюкагон г
i ОЦК
t Сосудистый тонус Дислипидемия
Кардиальная дисфункция
ЧТ АД Т СЖК t ДПП-4
i Ангиогенез
N V
Гипергликемия Кардиальная
i Ангиогенез дисфункция
tВоспаление &
Воспалительная реакция в миокарде
Рис. 5. Предполагаемый вклад дипептидилпептидазы-4 в патофизиологический механизм развития сердечной недостаточности ЕС - стромальные клетки костного мозга; БРР1 - фактор стромальных клеток 1; МЫаУП - мозговой натрийуретический пептид; ПрЫаУП - предсердный натрийуретический пептид; ГИП - глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; Н1Р-1с - фактор, индуцированный гипоксией 1с; ЕРС - эндотелиальные прогениторные клетки; АД - артериальное давление; СЖК - свободные жирные кислоты; ОЦК - объем циркулирующей крови. Адаптировано по: .. 2Иопё и соавт. [12]
100-1 80 60 40 200-
2 3 4 5
Продолжительность исследования, дни
100-и 80-
рова 60
; 40
I 20-
е
' 0-1
Начало отсчета
12 24 36 48
Продолжительность исследования, ч (0 - утренняя доза 5-го дня)
96
—■— Саксаглиптин —о— Плацебо
V - Вилдаглиптин 1 р/д —А—- Вилдаглиптин 2 р/д О Ситаглиптин а Вечерняя доза. Вилдаглиптин 2 р/д
Рис. 6. Ингибирование фермента дипептидилпептидазы-4 ситаглиптином (100 мг 1 р/сут), вилдаглиптином (50 мг 1 р/сут; 2 р/сут) и саксаглиптином (5 мг 1 р/сут). Адаптировано по: D.A. Tatosian и соавт. [13]
1
Пациенты с СД2, 50+ с предсуществующими сердечнососудистыми заболеваниями
• ИЬЛ1с 6,5-8,0% и стабильная схема ССТ >3 мес • Метформин, пиоглитазон, ПСМ (монотерапия, двойная) или монотерапия инсулином или в комбинации с метформином
Ситаглиптин
Плацебо
Дополнительные сахароснижающие препараты или инсулин для достижения целевых значений HbA1c (согласно действующим Клиническим рекомендациям - ADA)
Продолжить терапию метформином и/или пиоглитазоном и/или ПСМ и/или инсулином
Двойной слепой период терапии
J J , J J
Визит 1 (день 1)
4 мeс 8 мeс 12 мeс
24 мeс
J J
36 мeс
48 мес
Визит 18 мес
Визит 30 мес
Визит 42 мес
Рис. 7. Дизайн исследования TECOS
ПСМ - препараты сульфонилмочевины, ССТ - сахароснижающая терапия.
Визит (конец исследования)
Таблица 1. Предсуществующие сердечно-сосудистые заболевания у участников исследования TECOS. Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [16]
1 Анамнестические данные о клинической манифестации ишемической болезни сердца: инфаркт миокарда;
■ чрескожное коронарное вмешательство (баллонная пластика или стентирование); реваскуляризация или стеноз >50% в главных эпикардиальных артериях или их ветвях.
Ишемическая цереброваскулярная болезнь: ишемический инсульт;
■ стеноз >50% сонных артерий по данным УЗИ, МРТ или ангиографии;
- хроническая артериальная недостаточность
периферических артерий: ампутации;
перемежающаяся хромота (лодыжечно-плечевой индекс или пальцево-плечевой индекс <0,9);
■ анамнестические данные о хирургической или чрескожной реваскуляцизации
(рСКФ) в скрининговый период соответствовала диапазону 30-50 мл/мин на 1,73 м2, доза ситаглиптина или плацебо уменьшалась вдвое. У пациентов с рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2 доза соответствовала 25 мг/сут. Мониторирование HbA1c проводилось как врачами-исследователями, так и лечащими врачами пациентов. При необходимости лечащие врачи могли корректировать режим сахароснижающей терапии (в любое время, но не ранее 4 мес, когда динамика HbA1 отражала эффект рандомизированной терапии).
Дизайн исследования предполагал продолжение исследования до регистрации 1300 сердечно-сосудистых событий. Кроме того, дизайн предусматривал, что по крайней мере в течение 36 мес из этого периода не менее 2000 пациентов, принимавших на старте метформин, должны были пройти процедуру рандомизации в ослепленном режиме [16].
Критериями исключения из исследования TECOS служили сахарный диабет типа 1 или указание на кетоацидоз в анамнезе, наличие в анамнезе >2 эпизодов тяжелой гипогликемии в течение 12 мес до включения в исследование, показатель рСКФ <30 мл/мин на 1,73 м2, использование другого иДПП-4, аналога ГПП-1 или тиазолидиндиона, кроме пи-оглитазона, в течение предшествующих 3 месяцев, а также цирроз печени, запланированное вмешательство с целью реваскуляризации, беременность или ее планирование.
В публикации М.А. Bethel и соавт. [17] представили основные демографические и клинические характеристики участников исследования TECOS, а также провели анализ возможного влияния региональных различий на ключевые сердечно-сосудистые факторы. Так, было показано, что у включенных в исследование TECOS пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями хорошо контролируются сердечно-сосудистые факторы риска. При этом имеются региональные различия в стратегии снижения сердечнососудистого риска и, в частности, в стратегии достижения целевого артериального давления и параметров липид-ного спектра. Вследствие того, что региональные различия могут оказать влияние на исходный сердечно-сосудистый риск, они должны учитываться при проведении финального анализа, устраняя возможную гетерогенность эффекта си-таглиптина на сердечно-сосудистые исходы. Так, было показано, что в сравнении с Северной Америкой отмечается
Набор участников:
декабрь 2008 г. - июль 2012 г.
Северная Америка n=2594, 17,7%
Латинская Америка n=1471, 10,0%
Западная Европа n=2076, 14,2%
TEC#S
ШМ. CMM.UHWMG f AIWHWfttfTlAH
OUTCOMES WITH SITACLIf TIN
Восточная Европа n=3965, 27,0%
Г Всего 14671
L участник J
ii
Азиатско-Тихоокеанский регион n=4565, 31,1%
Рис. 8. География исследования TECOS
меньшая частота использования статинов в Восточной Европе, Тихоокеанском регионе и Латинской Америке и использования аспирина во всех регионах, за исключением Тихоокеанского. Процент участников-курильщиков был меньше в Тихоокеанском регионе и Латинской Америке. Средний исходный уровень HbA1c был выше в Тихоокеанском регионе. Средний уровень систолического артериального давления, диастолического артериального давления и холестерина липопротеинов низкой плотности оказался ниже в Северной Америке. Средний уровень холестерина липопротеинов высокой плотности выше в Восточной Европе, Западной Европе и Латинской Америке. Авторы подчеркивают, что все перечисленные региональные различия должны быть учтены в скорректированном финальном анализе.
Дизайн «non-inferiority» предусматривал регистрацию не менее 611 событий первичной конечной точки. При этом должно было соблюдаться условие 90% мощности исследования c 95% доверительным интервалом ОР = 1,3 для одностороннего а-уровня 0,25. Для проведения анализа «Superiority» было необходимо соблюдение следующих условий: регистрация не менее 1300 событий при мощности исследования 81% и ОР =0,85 для одностороннего а-уровня 0,025 и верхний предел скорректированного 95% доверительного интервала для 0Р=1,00 [16].
В ходе исследования TECOS основной анализ Non-Inferiority выполнен в выборке по протоколу (PP - per protocol) и согласуется с постановлением ICH E-9/CONSORT. Был также выполнен и дополнительный анализ на выборке по назначенному лечению (анализ выборки "intention-to-treat" -
ITT). Кроме того, предварительно были заданы и условные, односторонние при величине а=0,025 иерархические анализы: non-inferiority в рамках вторичной комбинированной конечной точки (выборка PP); superiority (превосходство) в рамках первичной конечной точки (выборка ITT) и superiority в рамках вторичной комбинированной конечной точки (выборка ITT). Схема распределения участников исследования TECOS представлена на рис. 9.
В качестве первичной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки рассматривалось время до наступления сердечно-сосудистого события - сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. Установлено, что частота развития данных событий оказалась сопоставимой как у принимавших ситаглиптин (11,4%, 4,06/100 пациенто-лет), так и в контрольной группе плацебо (11,6%, 4,17/100 пациенто-лет) (рис. 10).
Кроме того, non-inferiority было продемонстрировано и при оценке вторичной сердечно-сосудистой комбинированной конечной точки: время до наступления вторичной комбинированной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин). Также была показана сопоставимая частота развития данных событий на фоне приема ситаглип-тина (10,2%, 3,58/100 пациенто-лет), так и в контрольной группе плацебо (10,2%, 3,62/100 пациенто-лет) (рис. 11).
Кроме того, в группе ситаглиптина и плацебо оказались сопоставимыми время до развития какой-либо составляющей комбинированной вторичной сердечно-сосудистой
Рис. 9. Схема распределения участников исследования TECOS
ITT - популяция в соответствии с назначенным лечением; GCP - надлежащая клиническая практика. Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [18]
Анализ выборки per protocol (non-inferiority)
100'
20-
0-
15- т ^Л*
* м 80.
ие т 10- т ]
ы б о
с о 60.
ов т н е 5-
и ц а с 40- OR (95% ДИ): 0,98 (0,88, 1,09)
т н р<0,001
це 0-
0 4 8 12
18
24
30
36
42
48
Плацебо Ситаглиптин
Пациенты с риском:
Ситаглиптин 7257 6857 Плацебо 7266 6846
* СС смерть, нефатальный И
6519 6449
12
6275 6165
—i-1-1-
18 24 30
Месяцы в исследовании
5931 5803
5616 5421
3919 3780
"зё"
2896 2743
—i— 42
1748 1690
48
1028 1005
, нефатальный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии.
Рис. 10. Первичная комбинированная сердечно-сосудистая точка исследования TECOS. Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [18]
8
точки. Терапия ситаглиптином не увеличивала частоту развития событий, рассматриваемых в качестве дополнительных вторичных сердечно-сосудистых исходов - общей смертности, сердечно-сосудистой смерти и смерти, не связанной с развитием сердечно-сосудистых событий. Так, частота некардиальной смерти как в группе ситаглиптина, так и группе плацебо оказалась равной 2,3%, в том числе в связи со специфическими причинами, в частности обусловленными развитием инфекции (0,6% в группе приема ситаглиптина и 0,7% в группе приема плацебо).
Важным ответом, полученным в исследовании TECOS на ранее поставленный исследованиями SAVOR-TIMI и EXAMINE вопрос, стали результаты, свидетельствующие о сопоставимой частоте госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности в группе ситаглиптина и плацебо. Так, в исследовании TECOS ОР соответствовало единице, что характеризовалось равной частотой госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности на фоне приема ситаглиптина и плацебо - 0Р=1,00 (0,83-1,20), р=0,983 (рис. 12). Таким образом, не было выявлено увеличения частоты госпи-
Анализ «Superiority», группа ITT
1004
80-
60-
40-
20-
0-
154
10-
5-
0-1
0 4 8 12 18 24 30 36 42 48
Плацебо Ситаглиптин
8 12 18 24 30 36
Продолжительность исследования (визиты), мес
42
48
Ситаглиптин 7332 7145 6969 6817 6638 6457 4584 3396 2097
Плацебо 7339 7161 6939 6796 6573 6359 4472 3332 2070
Рис. 11. Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая точка исследования TECOS. Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [18]
1270 1260
0
тализации при приеме ситалиптина в отличие от предшествовавших ему исследовании. Так, в исследовании SAVOR-TIMI отмечалось достоверное повышение риска госпитализации по причине сердечной недостаточности на 27%. Таким образом, данные исследования TECOS свидетельствуют о том, что эффект ухудшения течения хронической сердечной недостаточности, зарегистрированный в предшествующих исследованиях, не следует рассматривать в качестве класс-эффекта ингибиторов ДПП-4.
Кроме того, в исследовании TECOS рассматривались и другие несердечно-сосудистые вторичные конечные точки: динамика уровня HbA1c, изменение функции почек (рСКФ, отношения альбумин/креатинин). У пациентов, не получавших при включении в исследование инсулин, оценивалось время до стартового назначения постоянной инсулинотерапии. У всех пациентов оценивалось время до начала стартового применения следующего дополнительного препарата (следующий сахароснижающий препарат или постоянное применение инсулина). Кроме того, учитывалось обращение за амбулаторной или стационарной медицинской помощью.
В ходе исследования оценивалась динамика гликемиче-ского контроля, несмотря на то что оценка сахароснижающего действия не являлась главной целью этого исследования. При этом установлено, что улучшение качества гликемического контроля отмечалось уже через 4 мес со времени старта ин-кретиновой терапии и сохранялось до конца исследования (в течение 4 лет) (рис. 13). Характено, что при этом для оценки рандомизированных групп в течение первых 4 мес исследования TECOS рекомендовался прием стабильных доз сахароснижающих препаратов. В последующем предусматривалось использование врачами персонализированного подхода к лечению в соответствии с местными/региональ-
ными руководствами, что способствовало уменьшению межгруппового различия в уровне HbA1c. Между тем в группе ситаглиптина в течение периода наблюдения отмечена меньшая потребность в интенсификации схемы сахаросни-жающей терапии, в том числе с использованием стартовой инсулинотерапии (табл. 2). Необходимо отметить, что среди получавших ситаглиптин отсутствовало достоверно значимое повышение частоты развития тяжелых гипогликемий в сравнении с плацебо (p=0,33).
Представляет интерес и оценка основного сахароснижающего действия ситаглиптина. Так, в исследовании TECOS при оценке большой выборки пациентов еще раз был продемонстрирован эффективный сахароснижающий эффект ситаглиптина при его использовании в виде монотерапии или комбинации с препаратом первой линии сахароснижающей терапии метформином. При этом использование данной комбинации характеризуется низким риском развития эпизодов гипогликемии и отсутствием набора массы тела, имеющих место при использовании неинкретиновой сахароснижающей терапии.
В исследовании TECOS также оценены другие несердечно-сосудистые и внегликемические параметры безопасности использования ситаглиптина. Так, на фоне приема ситаглиптина было продемонстрировано отсутствие повышения риска развития как панкреатита, так и рака поджелудочной железы. Кроме того, прием ситаглиптина не ассоциировался с повышением уровня креатинина и транс-аминаз печени. Не было характерным и развитие тяжелых гипогликемий, а также реже возникала необходимость более раннего назначения инсулинотерапии. И это является дополнительным подтверждением внегликемической долгосрочной безопасности ситаглиптина.
Группа ITT
1004
80-
60-
40-
20-
0-
154
10-
5-
0-1
8 12 18 24 30 36
Продолжительность исследования (визиты), мес
42
Ситаглиптин 9 Плацебо
48
0
4
Ситаглиптин 7332 7189 7036 6917 6780 6619 4728 3515 2175 1324
Плацебо 7339 7204 7025 6903 6712 6549 4599 3443 2131 1315
Рис. 12. Дополнительная вторичная точка исследования TECOS - частота госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности на фоне приема ситаглиптина и плацебо (с коррекцией на наличие предсуществующей сердечной недостаточности). Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [18]
8,5-
8,0-
7,5-
7,0-
Плацебо
Ситаглиптин
6,5-
6,0-
С-■-■-■-■-,-
0 4 8 12 24 36 48
Продолжительность исследования (визиты), мес
Ситаглиптин 7325 6779 6485 6454 6110 3524 1434
Плацебо 7331 6746 6422 6390 5980 3443 1386
Рис. 13. Динамика гликемического контроля в исследовании TECOS у получавших ситаглиптин и плацебо. Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [18]
Серьезные нежелательные явления, отмечаемые более чем в у 1% включенных в исследование пациентов, перечислены в табл. 3.
Необходимо отметить, что достоверно значимое межгрупповое различие при оценке частоты развития как острого панкреатита (р=0,07), так и рака поджелудочной железы (р=0,32) отсутствовало (табл. 4).
Представляет интерес изучаемая диабетологами и онкологами ассоциация между СД2 и онкологическими заболеваниями [19]. В исследовании TECOS регистрировались подтвержденные и документированные в истории болезни злокачественные новообразования - впервые выявленное онкологическое заболевание или первый рецидив ранее диагностированного онкологического заболевания в период
Ваши пациенты достойны лечения, которое поможет им улучшить гликемический контроль
Выраженное снижение уровня НЬА1с1
при применении комбинации ситаглиптин + метформин, сравнимое с комбинацией СМа + метформин
стабильный вес и низкий риск гипогликемии12
по сравнению с комбинацией СМа + метформин
^MSD
Ключевая информация по безопасности препарата ЯНУВИЯ" (ситаглиптин) Противопоказания: повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата, беременность, период грудного вскармливания, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, применение у детей младше 18 лет. С осторожностью: почечная недостаточность, панкреатит. Основные побочные эффекты: гипогликемия, боль в животе, тошнота, рвота, диарея. В пострегистрационных исследованиях (связь с препаратом не установлена) - реакции гиперчувствительности, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода.
Ключевая информация по безопасности препарата ЯНУМЕТ® (метформин + ситаглиптин)
Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, сахарный диабет 1 типа, заболевание почек или снижениефункции почек, состояния гипоксии, острый или хронический метаболический ацидоз, проведение инсулинотерапии после хирургических операций и травм, печеночная недостаточность, алкоголизм, беременность, лактоацидоз, период грудного вскармливания, применение в течение не менее чем 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества, соблюдение гипокалорийной диеты, детский возраст до 18 лет. С осторожностью: у пожилых. Основные побочные эффекты: диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, рвота, головная боль, гипогликемия, боль в животе.
Перед назначением любого препарата, упомянутого в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению, предоставляемой компанией-производителем.
Компания МСД не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению.
' СМ - сульфонилмочевина, в частности глипизид
Ссылки: 1. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al; for the Sitagliptin Study 024 Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadeguately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194-205.2. Data on file, MSD.
• lpaiBcim J
СЯнумег Янувшг
MSD (ситаглиптин/метформин, MSD) (ситаглиптин, MSD)
Таблица 2. Время до начала сахароснижающей терапии и стартовой инсулинотерапии в исследовании TECOS. Адаптировано
по: J.B. Green и соавт. [18]
Начало приема следующего сахароснижающего препарата, *HR=0,72 (0,68; 0,77), р<0,001
I Популяция ITT I Ситаглиптин, n=7332 Плацебо, n=7339 1
n (%), частота/100 пациенто-лет* 1591 (21,7); 8,53 2046 (27,9); 11,59
1 год 6,7 (6,10; 7,27) 9,3 (8.64; 10,00)
2 года 14,9 (14,05; 15,74) 20,3 (19,38; 21,30)
3 года 23,4 (22,23; 24,52) 31,3 (30,05; 32,60)
4 года 33,1 (31,37; 34,91) 41,5 (39,62; 43,34)
| Начало инсулинотерапии, *HR=0,70 (0,63; 0,79), p<0,001 |
I Популяция ITT I Ситаглиптин, n=5608 I Плацебо, n=5655 1
n (%), частота/100 пациенто-лет* 542 (9,7); 3,44 744 (13,2); 4,85
1 год 3,2 (2,77; 3,72) 4,8 (4,29; 5,43)
2 года 6,4 (5,75; 7,07) 9,7 (8,93; 10,53)
3 года 9,8 (8,96; 10,71) 14,1 (13,09; 15,12)
4 года 13,2 (12,09; 14,50) 17,5 (16,27; 18,89)
Таблица 3. Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные в исследовании TECOS. Адаптировано по: J.B. Green
и соавт. [18]
Событие Ситаглиптин, n=7332 Плацебо, n=7339
абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%)
пациентов событий пациентов событий
Доброкачественное, злокачественное или неуточненное новообразование 341 (4,7) 405 371 (5,1) 470
Травма, отравление или осложнения вмешательств 146 (2,0) 165 133 (1,8) 153
Гастроинтестинальные нарушения 130 (1,8) 143 102 (1,4) 121
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани 118 (1,6) 136 93 (1,3) 102
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки, средостения 66 (0,9) 81 77 (1,0) 95
Таблица 4. Показатели, не связанные с сердечно-сосудистыми событиями, зарегистрированные в исследовании TECOS.
Адаптировано по: J.B. Green и соавт. [18]
Параметр n (%), на 100 пациенто-лет Ситаглиптин, n=7332 Плацебо, n=7339 ОР (95% ДИ) Р
Острый панкреатит 23 (0,3); 0,11 12 (0,2); 0,06 1,93 (0,96; 3,88) 0,07
Диагностированная злокачественная опухоль 268 (3,7); 1,25 290 (4,0); 1,37 0,91 (0,77; 1,08) 0,27
Рак поджелудочной железы 9 (0,1); 0,04 14 (0,2); 0,07 0,66 (0,28; 1,51) 0,32
Тяжелая гипогликемия 160 (2,2); 0,78 143 (1,9); 0,70 1,12 (0,89; 1,40) 0,33
Таблица 5. Частота развития онкологических заболеваний, зарегистрированная в исследовании TECOS. Адаптировано по:
J.B. Green и соавт. [18]
1 Событие I Ситаглиптин, n=7332 I Плацебо, n=7339 1
Общее количество случаев злокачественных новообразований 278 308
Количество пациентов со злокачественными новообразованиями 268 (3,7%) 290 (4,0%)
5 наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований:
опухоли простаты 41 (0,6%) 49 (0,7%)
опухоли легких (бронхов) 43 (0,6%) 35 (0,5%)
опухоли толстой кишки (ободочной кишки, слепой, червеобразного отростка) 21 (0,3%) 34 (0,5%)
опухоли мочевого пузыря 28 (0,4%) 25 (0,3%)
меланома 15 (0,2%) 11 (0,1%)
Рак поджелудочной железы 9 (0,1%) 14 (0,2%)
исследования. Детализация частоты развития новообразований, сопоставимая в группе ситаглиптина и плацебо, представлена в табл. 5.
Таким образом, наиболее длительное долгосрочное исследование сердечно-сосудистой безопасности глиптинов TECOS подтвердило положение о том, что использование ингибитора ДПП-4 ситаглиптина у пациентов с СД2 и подтвержденными
сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной диабето-логической практике характеризуется сердечно-сосудистой безопасностью. Так, использование ситаглиптина наряду с сахароснижающей эффективностью в долгосрочном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании не увеличивало риск развития серьезных ассоциированных с атеросклерозом сердечно-сосудистых событий MACE, госпитализации по
поводу сердечной недостаточности, а также других нежелательных явлений у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском. Анализ данных исследования TECOS, третьего по счету крупномасштабного исследования сердечно-сосудистой безопасности иДПП-4 с применением ситаглиптина, не выявил повышения частоты госпитализаций по поводу ХСН на фоне приема ситаглиптина в сравнении с плацебо и позволил не рассматривать ассоциацию между развитием хронической сердечной недостаточности и использованием глиптинов в качестве класс-специфического эффекта.
Выводы
■ Исследование TECOS - третье крупномасштабное и наиболее продолжительное исследование глиптинов, подтвердившее сердечно-сосудистую безопасность использования ситаглиптина у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
■ В рамках анализа первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) ситаглиптин не уступал и не превосходил плацебо.
■ В рамках анализа вторичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфарт миокарда, нелетальный инсульт) ситаглиптин не уступал и не превосходил плацебо.
■ Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности не различалась между группами ситаглиптина и плацебо. Утяжеление течения ХСН на фоне приема иДПП-4 не является класс-зависимым эффектом.
■ Частота параметров безопасности (тяжелой гипогликемии, инфекций и смертей от инфекций, злокачественных новообразований) не различалась между группами ситаглиптина и плацебо. Подтвержденные случаи острого панкреатита были нечастыми, но чаще встречались в группе ситаглиптина. Подтвержденные случаи рака поджелудочной железы были нечастыми, но чаще встречались в группе плацебо.
■ Согласно результатам исследования TECOS, включение ингибитора ДПП-4 ситаглиптина, первого и наиболее изученного представителя класса глиптинов, в схему саха-роснижающей терапии у пациентов с СД2, сочетающимся с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не увеличивает риск развития серьезных сердечно-сосудистых событий MACE, госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности и других нежелательных явлений.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: endocrine @mtu-net.ru
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Vlasakakis G., Pasqua O. Cardiovascular disease: the other face of diabetes. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. 2013; 2: e81.
2. Food and Drug Administration (Center for Drug Evaluation and Research). Guidance for industry: diabetes mellitus - evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes, http://www.fda.gov/down1oads/Drugs/GuidanceCompLianceReguLatoryInf ormation/ Guidances/ucm071627.pdf (2008)
3. Hirshberg B., Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration cardiovascular assessment requirements on the development of novel antidiabetes drugs. Diabetes Care. 2011; Vol. 34 (Suppl. 2): S101-6.
4. White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013; Vol. 369 (14): 1327-35.
5. Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013; Vol. 369 (14): 1317-26.
6. Azim S., Baker W.L., White W.B. Evaluating cardiovascular safety of novel therapeutic agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Curr Cardiol Rep. 2014; Vol. 16 (11): 541.
7. Schernthaner G., Sattar N. Lessons from SAVOR and EXAMINE: some important answers, but many open questions. J Diabetes Complications. 2014; Vol. 28 (4): 430-3.
8. Standi E., Erbach M., Schnell O. Dipeptidyi-peptidase-4 inhibitors and heart failure: class effect, substance-specific effect, or chance effect? Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2014; Vol. 16 (12): 353.
9. Clifton P. Do dipeptidyi peptidase IV (DPP-IV) inhibitors cause heart failure? Clin Ther. 2014; Vol. 36 (12): 2072-9.
10. Kappei B.A., Marx N., Federici M. Oral hypoglycemic agents and the heart failure conundrum: Lessons from and for outcome trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015. pii: S0939-4753(15)00152-0. doi: 10.1016/j. numecd.2015.06.006.
11. Ussher J.R., Drucker D.J. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev. 2012; Vol. 33 (2): 187-215.
12. Zhong J., Goud A., Rajagopaian S. Giycemia lowering and risk for heart faiiure: recent evidence from studies of dipeptidyi peptidase inhibition.
13. Tatosian D.A., Guo Y., Schaeffer A.K. et ai. Dipeptidyi peptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagiiptin, sitagiiptin, or viidagiiptin. Diabetes Ther. 2013; Voi. 4 (2): 431-42.
14. Lee M., Rhee M.K. Sitagiiptin for type 2 diabetes: a 2015 update. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015; Voi. 13 (6): 597-610.
15. Dai Y., Dai D., Mercanti F. et ai. Dipeptidyi peptidase-4 inhibitors in cardioprotection: a promising therapeutic approach. Acta Diabetoi. 2013; Voi. 50 (6): 827-35.
16. Green J.B., Bethel M.A., Paul S.K. et al. Rationale, design, and organization of a randomized, controlled Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS) in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. Am Heart J. 2013; Vol. 166 (6): 983-9.
17. Bethel M.A., Green J.B., Milton J. et al. Regional, age and sex differences in baseline characteristics of patients enrolled in the Trial
Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS). Diabetes Obes Metab. 2015; Vol. 17 (4): 395-402.
18. Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; Vol. 373 (3): 232-42.
19. Joost H.G. Diabetes and cancer: epidemiology and potential mechanisms. Diab Vasc Dis Res. 2014; Vol. 11 (6): 390-4.
