CC BY
180
22(5) / 2016
Артериальная Гипертензия / Arterial Hypertension
ISSN 1607-419X
ISSN 2411-8524 (Online)
УДК 615.035.1:616.379-008.64:616.1
выбор сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска (часть 2)
Н. А. Козиолова, А. И. Чернявина, Е. А. Полянская
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Пермь, Россия
контактная информация:
Козиолова Наталья Андреевна, ФГБОУ ВПО ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера Минздрава России, ул. Петропавловская, д. 26, Пермь, Россия, 614000. Факс: +7(342)222-71-13. E-mail: nakoziolova@mail.ru
Статья поступила в редакцию 14.08.16 и принята к печати 20.08.16.
резюме
Во второй части обзора у больных сахарным диабетом 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска представлены особенности выбора и назначения сахароснижающей терапии из групп тиазолидиндио-нов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, агонистов рецепторов и аналогов глюкагонподобного пептида (11111) 1-го типа, селективных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. Оценка клинических исследований, метаанализов опубликованных исследований по кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих препаратов показала, что наряду с метформином, препаратами первой линии в лечении больных очень высокого сердечно-сосудистого риска, как в монотерапии, так и в комбинации, являются селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (эмпаглифлозин) и аналоги ГПП 1 -го типа (лираглютид) как лекарственные средства, которые снижают риск развития сердечно-сосудистых событий. Кардиоваскулярная безопасность доказана для агонистов рецепторов ГПП 1-го типа (ликсисена-тид), иДПП-4 (алоглиптин). При использовании саксаглиптина и ситаглиптина, по данным метаанализов, выявлено увеличение риска сердечной недостаточности. Препараты тиазолидиндионы не рекомендуются для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска, особенно при наличии признаков хронической сердечной недостаточности или высокого риска ее развития. С учетом данных первой части статьи в обзоре представлен проект алгоритма выбора инициирующей сахароснижающей терапии у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина.
ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистый риск, сахароснижающие препараты, выбор сахароснижающей терапии
Для цитирования: Козиолова Н. А., Чернявина А. И., Полянская Е. А. Выбор сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска (часть 2). Артериальная гипертензия. 2016;22(5):441-455. doi: 10.18705/1607-419Х-2016-22-5-441-455.
Н. А. Козиолова и др.
441
The choice of antihyperglycemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus and very high cardiovascular risk (part 2)
N. A. Koziolova, A. I. Chernyavina, E. A. Polyanskaya
Perm State Medical University named after academician E. A. Wagner, Perm, Russia
Corresponding author:
Natalya A. Koziolova,
Perm State Medical University named
after academician E.A. Wagner,
26 Petropavlovskaya street, Perm,
614000 Russia.
Fax: +7(342)222-71-13.
E-mail: nakoziolova@mail.ru
Received 14 August 2016; accepted 20 August 2016.
Abstract
The second part of review discusses the choice of antihyperglycemic agents, including thiazolidinediones, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, selective inhibitors of the sodium glucose co-transporter-2, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus. Randomized clinical studies, metaanalyses considering cardiovascular safety of antihyperglycemic agents showed that in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus selective inhibitors of the sodium glucose co-transporter-2 (empagliflozin), glucagon-like peptide-1 receptor agonists (liraglutide) are the first line treatment (monotherapy or combined, depending on baseline glycosilated hemoglobin level) due to their ability to decrease cardiovascular risk. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (lixisenatide), dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (alogliptin) were shown to have favourable safety profile. Meta-analyses demonstrated a higher risk of heart failure in patients treated by saxagliptin and sitagliptin. In addition, we present an algorithm for the choice of the initiation antihyperglycemic treatment in patients with diabetes mellitus type 2 and very high cardiovascular risk depending on baseline glycosilated hemoglobin level.
Key words: type 2 diabetes mellitus, cardiovascular risk, antihyperglycemic drugs, choice of antihyperglycemic drugs
For citation: Koziolova NA, Chernyavina AI, Polyanskaya EA. The choice of antihyperglycemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus and very high cardiovascular risk (part 2). Arterial'naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2016;22(5):441-455. doi: 10.18705/1607-419X-2016-22-5-441-455.
введение
В первой части обзора было отмечено, что сахарный диабет (СД) 2-го типа принимает характер неинфекционной эпидемии [1], в том числе в Российской Федерации [2].
Сочетание СД 2-го типа с болезнями системы кровообращения является частой терапевтической патологией [3, 4].
Согласно международным и российским рекомендациям, пациент с СД 2-го типа всегда относится к категории высокого или очень высокого сердечнососудистого риска, как представлено по данным
многочисленных проспективных и рандомизированных исследований [5-8].
Несмотря на накопленное за последние годы большое количество сведений о влиянии саха-роснижающих препаратов на прогноз больных сердечно-сосудистой патологией, систематизация данных об их кардиоваскулярной безопасности и разработка алгоритма выбора сахароснижающих препаратов у данной категории больных являются актуальной нерешенной проблемой.
В первой части обзора было отмечено, что целевой уровень гликированного гемоглобина
(HbAlc) при инициации терапии зависит не только от возраста больного, длительности СД 2-го типа, микрососудистых осложнений, но и от наличия сердечно-сосудистых заболеваний [9]. Также был представлен выбор традиционных сахароснижающих препаратов для лечения больных СД 2-го типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями атероскле-ротического генеза, при этом большое внимание уделено хронической сердечной недостаточности (ХСН). Проведена оценка данных клинических исследований и различных метаанализов в отношении кардиоваскулярной безопасности сахароснижаю-щих препаратов из групп бигуанидов, инсулина, меглитинидов, ингибиторов альфа-глюкозидазы и сульфонилмочевины, продемонстрированы особенности их влияния на макрососудистые события.
Во второй части обзора представлена характеристика кардиоваскулярной безопасности «новых» сахароснижающих препаратов из групп тиазоли-диндионов, ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), агонистов рецепторов и аналогов глю-кагонподобного пептида (ГПП) 1-го типа, селективных ингибиторов натрий-глюкозного котран-спортера 2-го типа.
Тиазолидиндионы у больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска
История изучения кардиоваскулярной безопасности тиазолидиндионов достаточно драматична.
Еще в 2003 году на основании ряда преимущественно наблюдательных исследований Американская ассоциация сердца и Американская ассоциация диабета представили Консенсус о месте тиазоли-диндионов при ХСН [10]. В документе было сказано, что, несмотря на положительные плейотропные эффекты пиоглитазона и розиглитазона, такие как улучшение липидного профиля, фибринолитиче-ского статуса, коррекция дисфункции эндотелия, снижение артериального давления (АД), подавление активности маркеров воспаления [11], прием этих препаратов может вызывать задержку жидкости в организме и периферические отеки [12]. Частота отеков нижних конечностей при использовании монотерапии тиазолидиндионов варьирует от 3 до 5 % и увеличивается при их комбинации с другими сахароснижающими препаратами в 5 раз и более [13]. Причины задержки жидкости при приеме глитазонов полностью не ясны, и предполагается, что несколько факторов могут включаться в этот патологический процесс. Увеличение объема плазмы, связанное с этими препаратами, обеспечивает снижение почечной экскреции натрия и воды, что приведет к отечному синдрому. Тиазолидиндионы
могут взаимодействовать синергически с инсулином, вызывать артериальную вазодилатацию, что приводит к реабсорбции натрия с последующим увеличением объема внеклеточной жидкости и отеку. Повышение активности симпатической нервной системы, изменение интерстициального транспорта ионов и эндотелиальной проницаемости пролифераторами пероксисом-активирующих рецепторов у, к которым относятся тиазолидиндионы, опосредованно выражается в росте сосудистой проницаемости и, соответственно, в задержке жидкости в тканях [14].
Синдром задержки жидкости на фоне приема тиазолидиндионов, с одной стороны, может маскировать развитие или прогрессирование ХСН, с другой стороны, частота возникновения данной патологии может увеличиваться на фоне применения этих препаратов по данным реальной клинической практики [15]. Данные наблюдательных исследований позволили выделить факторы риска развития ХСН при использовании тиазолидиндио-нов (табл. 1).
Таблица 1
факторы риска развития хронической сердечной недостаточности при использовании тиазолидиндионов
1. ХСН в анамнезе
2. ИБС, в том числе перенесенный ИМ_
3. АГ
4. ГЛЖ_
5. Выраженные стенозы аортального и митрального клапанов_
6. Возраст старше 70 лет
7. Длительность СД 2-го типа более 10 лет_
8. Периферические отеки в анамнезе или лечение
в настоящее время петлевыми диуретиками
9. Развитие периферического отека или увеличение
массы тела на фоне терапии тиазолидиндионами
10. Дополнительное назначение инсулинотерапии
11. ХБП (сывороточный креатинин более
200 мкмоль/л)_
Примечание: ХСН—хроническая сердечная недостаточность; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМ — инфаркт миокарда; АГ — артериальная гипертензия; ГЛЖ—гипертрофия левого желудочка; СД—сахарный диабет; ХБП — хроническая болезнь почек.
Что касается тяжелой сердечной недостаточности, то в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), в которых изучались тиазоли-диндионы, больные с признаками недостаточности кровообращения ГГГ-ГУ функционального класса (ФК) не включались. Вследствие этого тяжелая ХСН, как было представлено в Консенсусе, является противопоказанием для назначения глитазонов.
У больных СД 2-го типа и ХСН I и II ФК тиазо-лидиндионы могут быть использованы с инициацией в низких дозах (розиглитазон 2 мг/сутки, пиогли-тазон 15 мг/сутки) и последующим их увеличением с учетом контроля массы тела, появления отеков или декомпенсации ХСН.
Больным СД 2-го типа без сердечно-сосудистых заболеваний, но имеющих один и более факторов риска развития ХСН, следует использовать ту же стратегию, как и при ХСН I—II ФК, но инициирующая доза розиглитазона может быть увеличена до 4 мг/сутки.
В случаях, когда симптомы и признаки ХСН отсутствуют, но при эхокардиографическом исследовании зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка менее 40 %, тиазоли-диндионы могут быть использованы в низких дозах. Увеличение дозы глитазонов может быть произведено только через несколько месяцев для оптимизации углеводного обмена под контролем появления отеков, симптомов и признаков ХСН.
Более аргументированные рекомендации, как указано в консенсусе, могут быть даны только после завершения больших РКИ.
В 2005 году завершилось большое РКИ PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events), в котором проводилась оценка влияния пиоглитазона, назначенного дополнительно к неэффективной пероральной сахароснижающей терапии, в сравнении с плацебо на частоту макроваскулярных осложнений у 5238 больных СД 2-го типа, перенесших в анамнезе какое-либо сердечно-сосудистое событие [16]. Первичная комбинированная конечная точка в исследовании включала частоту общей смертности, нефатальных инфарктов миокарда (ИМ), инсульта, острого коронарного синдрома, эндоваскулярных и хирургических коронарных вмешательств, ампутаций. Средняя длительность наблюдения составила 34,5 месяца. Частота первичной комбинированной конечной точки между группами не отличалась, но тенденция меньшего количества событий была зафиксирована при приеме пиоглитазона (p = 0,095). Частота вторичной конечной точки, включающей частоту общей смертности, нефатальных ИМ и инсульта, была ниже на 16 % в группе больных, получающих пиоглитазон, в сравнении с группой плацебо (p = 0,0270). В дальнейшем при ретроспективной оценке оказалось, что частота госпитализаций и смертельных исходов, связанных с ХСН, при использовании пиоглитазона не отличалась от группы плацебо.
Положительные результаты были получены в большом РКИ IRIS (Insulin Resistance Intervention
after Stroke), в котором также изучалась эффективность пиоглитазона в сравнении с плацебо у больных с инсулинорезистентностью без СД, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку
[17]. В исследование было включено 3876 больных, длительность лечения составила в среднем 4,8 года. Пиоглитазон продемонстрировал положительный эффект, как с позиций профилактики СД, так и с позиций профилактики больших кардиоваскулярных событий.
Метаанализ РКИ, посвященный проблеме кардиоваскулярной безопасности пиоглитазона в сравнении с плацебо или группой контроля, показал неоднозначный эффект препарата в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий
[18]. В метаанализ было включено 19 исследований и 16390 больных СД 2-го типа. Длительность лечения составила от 4 месяцев до 3,5 лет. На фоне приема пиоглитазона, как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающи-ми препаратами, было получено снижение относительного риска смерти, ИМ и инсульта на 28 % (95 % ДИ 0,72-0,94, p = 0,005) со значимым расхождением кривых уже через 1 год приема препарата. Также снижался риск отдельных компонентов комбинированной конечной точки. Однако риск тяжелой ХСН был значительно выше при использовании пиоглитазона и составил 41 % (95 % ДИ 1,14-1,76, p = 0,002) независимо от длительности СД, са-хароснижающих препаратов сравнения, наличия или отсутствия в анамнезе сердечно-сосудистых событий.
Результаты ряда нерандомизированных исследований и регистров показали, что применение розиглитазона у больных СД 2-го типа увеличивает риск не только ХСН, но и ИМ, и кардиоваскулярной смерти [19].
С целью более аргументированной оценки влияния розиглитазона на риск ИМ, сердечнососудистой смерти и ХСН был проведен незапланированный промежуточный анализ рандомизированного многоцентрового открытого клинического исследования RECORD (The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), в которое было включено 4447 больных СД 2-го типа с неадекватным контролем углеводного обмена, получающих метформин или препараты сульфонилмочевины [20]. Розиглитазон был добавлен как второй препарат. Группой контроля были больные, которые принимали комбинацию мет-формина и препаратов сульфонилмочевины. Следует отметить, что в исследование больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с ишемиче-ской болезнью сердца было включено всего 32 %,
из них с перенесенным ИМ в анамнезе лишь 4,6 %, с цереброваскулярными заболеваниями — 9 %, и лишь 2,4 % в прошлом перенесли инсульт. Кроме этого, в исследование не включались больные, госпитализированные по поводу больших сердечнососудистых событий в предшествующие 3 месяца, с планируемым кардиоваскулярным хирургическим вмешательством, ХСН и неконтролируемой артериальной гипертензией. Средняя длительность наблюдения до проведения промежуточного анализа составила 3,75 года. Результаты анализа показали, что розиглитазон в сравнении с группой контроля не увеличивал риск первичной комбинированной конечной точки (госпитализации и смертельные исходы, связанные с сердечно-сосудистыми событиями), относительный риск составил 11 % (95 % ДИ 0,93-1,32). Не было найдено статистически значимых различий между группами по частоте развития ИМ, кардиоваскулярной и общей смертности. Тем не менее риск ХСН на фоне приема розиглитазона был увеличен более чем в 2 раза (отношение шансов 2,15, 95 % ДИ 1,30-3,57).
Оценивая кардиоваскулярную безопасность розиглитазона, последующий метаанализ РКИ по влиянию розиглитазона на долгосрочный прогноз в отношении развития сердечно-сосудистых событий выявил отрицательные эффекты этого препарата в сравнении с другими сахароснижаю-щими средствами, как у больных с нарушением толерантности к глюкозе, так и у больных СД 2-го типа [21]. В метаанализ было выбрано из 140 всего 4 исследования, и включен 14291 больной. Длительность лечения составила от 1 до 4 лет. Розиглитазон вновь продемонстрировал увеличение риска ИМ на 42 % (95 % ДИ 1,06-1,91, p = 0,02), ХСН — более чем в 2 раза (относительный риск (ОР) 2,09, 95 % ДИ 1,52-2,88, p < 0,001) без увеличения частоты сердечно-сосудистой смертности.
Накопившиеся данные негативного влияния ти-азолидиндионов, особенно розиглитазона, на риск развития сердечно-сосудистых событий, в первую очередь, ХСН, привели к тому, что 2 марта 2011 года FDA потребовала от фармкомпаний, производящих розиглитазон и его дженерики, в инструкции к препаратам указывать информацию о рисках сердечнососудистых событий, что, безусловно, ограничило его использование у некоторых групп пациентов сердечно-сосудистого риска [22].
Но последующие субанализы и анализы больших РКИ, в которых изучалось влияние розигли-тазона на риск развития сердечно-сосудистых событий, опровергли ранее полученные данные.
Так, субанализ исследования BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabe-
tes), в котором оценивалась взаимосвязь розигли-тазона и частоты кардиоваскулярных событий у 2368 больных СД 2-го типа и ишемической болезнью сердца, перенесших коронарное шунтирование, продемонстрировал, что данный препарат по сравнению с другой сахароснижающей терапией не увеличивал риск общей смертности, ИМ, ХСН [23]. Более того, на фоне приема розиглитазона было зарегистрировано значимое снижение частоты комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) на 28 % (95 % ДИ 0,55-0,93), инсульта — на 64 % (95 % ДИ 0,16-0,86).
В 2013 году была проведена переоценка результатов исследования RECORD с использованием нового определения первичной конечной точки по критериям FDA [24]. При использовании рози-глитазона как дополнительного препарата в сравнении с комбинацией метформина и препаратов сульфонилмочевины не было найдено увеличения риска сердечно-сосудистой смерти (или смерти из-за неизвестной причины), ИМ и инсульта (ОР 0,95, 95 % ДИ 0,78-1,17), а также отдельного компонента — ИМ (ОР 1,13, 95 % ДИ 0,80-1,59) или общей смертности (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,68-1,08).
Полученные результаты исследования RECORD с новыми критериями FDA конечной точки привели к тому, что 25 ноября 2013 года FDA сняла ограничения по кардиоваскулярным рискам при назначении розиглитазона и его дженериков [25].
В дальнейшем анализ большой базы данных реальной клинической практики Великобритании, в который было включено 469688 больных СД 2-го типа, наблюдаемых с 2007 по 2015 годы, продемонстрировал, что монотерапия тиазолидиндио-нами в сравнении с больными, не получающими сахароснижающую терапию, была ассоциирована со снижением риска ХСН на 50 %, комбинация тиазолидиндионов с метформином обеспечила снижение риска ХСН также на 50 %, сердечно-сосудистых событий — на 54 %, общей смертности — на 45 %, комбинация тиазолидиндионов в комбинации с препаратами сульфонилмочевины привела к снижению риска ХСН на 35 %, сердечно-сосудистых событий — на 25 %, тройная комбинация метформина, тиазолидиндионов и препаратов сульфонилмоче-вины снизила риск всех трех исходов на 46 %, 41 % и 56 % соответственно [26].
Десятилетнее наблюдение за больными, которые были включены в исследование PROactive и продолжали принимать пиоглитазон, не показало увеличения риска каких-либо сердечно-сосудистых событий, в том числе ХСН, онкологических заболеваний, включая риск рака мочевого пузыря и рак простаты [27].
Более того, в экспериментальном исследовании было найдено, что пиоглитазон при индуцировании ИМ может уменьшать зону некроза за счет подавления апоптоза клеток в ишемической зоне, блокируя каспазу 3, а также уменьшать гипертрофию левого желудочка за счет блокады ряда про-теинкиназ [28, 29].
Несмотря на нейтральные или даже положительные данные о кардиоваскулярной безопасности глитазонов, полученные в последних больших РКИ и их метаанализах, исследованиях реальной клинической практики, данную группу сахароснижающих препаратов согласно российским и международным рекомендациям не следует использовать для лечения диабета при наличии ХСН и у пациентов высокого риска ее развития [30-32].
Кроме того, в инструкции к оригинальному препарату розиглитазона ХСН от I до IV ФК является противопоказанием к его применению [33]. А в инструкции к оригинальному препарату пиоглитазона противопоказанием для его назначения является ХСН Ш-ТС ФК [34].
Таким образом, в настоящее время тиазоли-диндионы не могут быть использованы в лечении больных СД 2-го типа очень высокого сердечнососудистого риска, особенно при наличии признаков ХСН или высокого риска ее развития.
иДПП-4 у больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска
иДПП-4, известные как глиптины, начали использоваться в клинической практике для лечения СД 2-го типа с 2006 года. При прямом сравнении с пиоглитазоном и препаратами сульфонилмоче-вины данная группа препаратов в равной степени снижала уровень НЬА1с [35], но не вызывала увеличения веса. Глиптины обладают нейтральным эффектом в отношении холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина липопротеинов высокой плотности, но могут снижать уровень триглицеридов, липопротеинов А, в ряде исследований — даже АД [36, 37].
До завершения больших РКИ по кардиоваску-лярной безопасности глиптинов ранние метаана-лизы 2В-3 фазы показали, что данная группа препаратов может снижать риск сердечно-сосудистых событий [38].
Однако длительность включенных в метаана-лизы исследований была краткосрочной. В большом РКИ длительностью более 2 лет линаглиптин в сравнении с глимепиридом продемонстрировал более выраженное снижение риска кардиоваску-лярных событий [39]. В других последующих ме-таанализах иДПП-4 показали нейтральный эффект
в отношении риска развития сердечно-сосудистых событий [40-42].
В одном из первых больших РКИ EXAMINE (the Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care), в который было включено 5380 больных СД 2-го типа, перенесших острый коронарный синдром, алоглиптин в сравнении с плацебо в комбинированной терапии в течение 18 месяцев наблюдения проявил нейтральный эффект на частоту первичной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт [43]. Субанализ по подгруппам больных показал, что ало-глиптин имеет тенденцию большего снижения риска сердечно-сосудистых событий у курильщиков, при длительности СД 2-го типа менее 10 лет, при нормальной функции почек, при комбинации его с метформином, но не с инсулинотерапией. В дальнейшем posthoc анализ исследования EXAMINE не показал увеличения риска госпитализаций из-за ХСН на фоне приема алоглиптина [44].
В другом большом РКИ SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction), в который было включено 16492 больных СД 2-го типа с установленным сердечно-сосудистым заболеванием атеросклеротического генеза или множественными факторами сердечно-сосудистого риска, такими как возраст старше 55 лет для мужчин и 60 лет для женщин, дислипидемия, АГ, курение, сравнивалось влияние саксаглиптина с плацебо на риск сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и нефатального инсульта [45]. В среднем через 2,1 года наблюдения на фоне приема саксаглип-тина был получен нейтральный эффект препарата в отношении риска первичной конечной точки. Однако в исследовании было найдено, что применение саксаглиптина увеличивает риск госпитализаций из-за декомпенсации ХСН на 27 % (95 % ДИ 1,07-1,51, p = 0,007) уже через 6 месяцев приема препарата. Важно отметить, что 26,5 % госпитализированных больных по поводу ХСН были госпитализированы повторно, а 26,1 % этих пациентов умерли при дальнейшем наблюдении [46]. У больных с установленным диагнозом ХСН, при сниженной скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 или повышении уровня натрийуретических пептидов, был выше риск госпитализаций из-за ХСН. Также в исследовании SAVOR-TIMI 53 был обнаружен неблагоприятный тренд увеличения некардиоваскулярной смертности на фоне приема саксаглиптина (ОР 1,27, 95 % ДИ 1,00-1,62, p = 0,051).
В третьем большом РКИ TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), в которое был включен 14671 больной СД 2-го типа с установленным сердечно-сосудистым заболеванием атеросклеротического генеза, изучалась кардиова-скулярная безопасность ситаглиптина в сравнении с плацебо [47]. Средняя длительность наблюдения составила 3 года. Ситаглиптин в исследовании проявил нейтральный эффект в отношении первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, госпитализации из-за нестабильной стенокардии). На фоне приема препарата не было найдено увеличения риска госпитализаций, связанных с ХСН. Хотя ранее в наблюдательных исследованиях прием си-таглиптина был ассоциирован с увеличением риска госпитализаций из-за ХСН [48].
В дальнейшем был проведен метаанализ РКИ, в котором оценивалась взаимосвязь применения глиптинов и риска развития острой сердечной недостаточности или декомпенсации ХСН [49]. В анализ было включено 84 исследования длительностью более 24 недель. Оказалось, что риск острой сердечной недостаточности был выше у больных, получающих глиптины, в сравнении с плацебо или другими сахароснижающими препаратами (ОР 1,19, 95 % ДИ 1,03-1,37, p = 0,015).
В европейских рекомендациях по ХСН в 2016 году, иДПП-4 также отмечены как группа препаратов, которые могут увеличивать риск сердечнососудистых событий и ухудшения ХСН [31].
Предполагается, что увеличение риска развития острой сердечной недостаточности на фоне приема иДПП-4 связано с тем, что они могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, которые являются основной группой препаратов для лечения как АГ, так и ХСН [50]. Кроме этого, глипти-ны также инактивируют несколько вазоактивных пептидов, включая нейропептид Y, субстанцию P, мозговой натрийуретический пептид и пептид YY, что может оказывать отрицательное влияние на сердце [51].
FDA предполагает, что риск развития ХСН и госпитализаций, связанных с ней, возможно, является класс-эффектом группы иДПП-4. Так, 5 апреля 2016 года на сайте FDA был представлен обзор по влиянию саксаглиптина и алоглиптина на риск развития или прогрессирования ХСН, особенно у лиц с заболеваниями сердца и хронической болезнью почек по двум проведенным большим РКИ. В результате FDA потребовало внести в инструкции к этим препаратам новое предупреждение о риске развития сердечной недостаточности [52]. А меди-
цинским работникам FDA рекомендует рассмотреть возможность прекращения приема лекарств, содержащих саксаглиптин и алоглиптин, у больных СД 2-го типа и диагностированной ХСН.
Кроме этого, FDA протестировало возможную связь между приемом иДПП-4 и возникновением ХСН путем оценки публично доступных FDA неблагоприятных событий системы отчетности (FAERS) в США [53]. Всего с 2006 года было репор-тировано 390 событий ХСН, связанных с приемом иДПП-4, что составило 4,4 % от общего числа событий. Статистический анализ показал, что иДПП-4 продемонстрировали класс-эффект с позиций риска развития ХСН, который возрастал на 17 % (95 % ДИ 1,05-1,29), причем он был максимальным при использовании вилдаглиптина (ОР 2,39, 95 % ДИ 1,38-4,14). Применение сопутствующих препаратов при приеме иДПП-4 репортировалось более чем в 50 % случаев. Анализ с поправкой на сопутствующее лечение показал, что риск ХСН на фоне приема саксаглиптина возрастал более чем в 2 раза (ОР 2,30, 95 % ДИ 1,70-3,10), вилдаглиптина — более чем в 3 раза (ОР 3,15, 95 % ДИ 1,76-5,63), ситаглиптина — почти в 1,5 раза (ОР 1,48, 95 % ДИ 1,28-1,71).
Таким образом, имеющиеся данные РКИ и их метаанализов не позволяют использовать иДПП-4 у больных СД 2-го типа при наличии ХСН или факторов риска ее развития, и прежде всего, у лиц с ишемической болезнью сердца, перенесенным ИМ. Более того, у врача должна быть настороженность в отношении мониторирования симптомов и признаков сердечной недостаточности при применении глиптинов, даже если больной не относится к группе риска ее развития.
Агонисты рецепторов и аналоги ГПП 1-го типа у больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска
Одним из основных инкретинов человека является ГПП пептид-1, который немедленно выделяется в кровь из клеток кишечника при приеме пищи, оказывая мощное глюкозозависимое действие на секрецию инсулина и ингибирующее — на секрецию глюкагона.
Рецепторы к ГПП 1-го типа достаточно широко представлены не только в а- и Р-клетках поджелудочной железы, но и в различных отделах желудочно-кишечного тракта, центральной и периферической нервной системах, в сердечной мышце, почках, печени. Поэтому в дополнение к глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина активация рецепторов ГПП 1-го типа ведет и к подавлению секреции глюкагона, замедлению
опорожнения желудка, снижению аппетита / повышению чувства сытости, а также к положительным эффектам на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему [54].
Поэтому сахароснижающие препараты — аго-нисты рецепторов ГПП 1-го типа, независимо от их фармакодинамических и фармакокинетических особенностей, в клинической практике обеспечивают значительное снижение массы тела и низкий риск гипогликемий [55].
Оценка кардиоваскулярной безопасности агони-стов рецепторов ГПП 1-го типа, как в ретроспективных, так и в больших РКИ, а также в метаанализах РКИ показала кардиопротективный эффект, как с позиций влияния на суррогатные маркеры, так и на сердечно-сосудистые исходы.
В один из первых ретроспективных анализов базы данных клинической практики было включено 39275 больных с впервые выявленным СД 2-го типа без ИМ, ишемического инсульта и коронарной реваскуляризации в предшествующие 9 месяцев, получающих эксенатид, и 381218 пациентов, которым были назначены другие пероральные сахароснижа-ющие средства [56]. На фоне лечения эксенатидом частота сердечно-сосудистых событий была значимо ниже на 19 % (95 % ДИ 0,68-0,95, р = 0,01), частота госпитализаций, связанных с кардиоваскулярными исходами, была на 12 % (95 % ДИ 0,79-0,98, р = 0,02) ниже, а частота всех госпитализаций — на 6 % (95 % ДИ 0,91-0,97, р < 0,001) ниже.
Метаанализ РКИ, в котором оценивалось влияние агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа на риск развития кардиоваскулярных событий у больных СД 2-го типа без оценки наличия в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, продемонстрировал аналогичную тенденцию [57]. В анализ было включено 36 исследований длительностью более 12 недель, в которых преимущественно в качестве агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа рассматривались эксенатид и лираглютид, эффективность которых сравнивалась как с плацебо, так и с другими сахароснижающими препаратами. Установлено, что частота больших атеросклеро-тических событий была сопоставима в группе больных, принимающих агонисты рецепторов или аналоги ГПП 1-го типа, с группой сравнения (ОР 0,74, 95 % ДИ 0,50-1,08, р = 0,12). Но в сравнении с группой плацебо агонисты рецепторов и аналоги ГПП 1-го типа значительно снижали частоту больших атеросклеротических событий (ОР 0,46, 95 % ДИ 0,25-0,83, р = 0,009).
В другом метаанализе РКИ длительностью более 6 месяцев оценивались эффекты агонистов рецепторов ГПП 1-го типа в отношении риска
развития общей смертности, больших атероскле-ротических событий и другие факторы сердечнососудистого риска в сравнении с плацебо и другими сахароснижающими препаратами [58]. В анализ вошло 37 исследований. Были представлены доказательства того, что агонисты рецепторов ГПП 1-го типа не увеличивают риск больших атеросклероти-ческих событий в сравнении с другими сахароснижающими препаратами (ОР 0,78, 95 % ДИ 0,54-1,13, p = 0,18), но значительно его снижают в сравнении с плацебо и пиоглитазоном. Частота смертельных исходов при использовании агонистов рецепторов ГПП 1-го типа значимо не увеличивалась в сравнении с плацебо и другими сахароснижающими препаратами.
Полученные данные подтвердились и в других метаанализах РКИ [59, 60]. Однако авторы этих работ сообщают, что выборка пока недостаточна, чтобы сделать окончательные выводы.
Первое большое РКИ ELIXA (Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome) было завершено в 2015 году, в котором оценивалось влияние парентерального агониста рецепторов ГПП 1-го типа — ликсисенатида на частоту сердечнососудистых событий у 6068 больных СД 2-го типа, перенесших в течение 6 месяцев до включения в исследование ИМ или нестабильную стенокардию, в сравнении с плацебо [61]. Средняя продолжительность лечения составила 25 месяцев. В соответствии с полученными результатами ликсисенатид не увеличивает риск первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт, госпитализации вследствие нестабильной стенокардии) (ОР 1,02, 95 % ДИ, 0,89-1,17), ХСН (ОР 0,96, 95 % ДИ, 0,75-1,23), в том числе госпитализаций, связанных с ХСН, и частоту смертельных исходов (ОР 0,94, 95 % ДИ, 0,78-1,13) в сравнении с плацебо. Отсутствие преимущества ликсисена-тида исследователи объясняют коротким сроком наблюдения и, возможно, очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений среди включенных в исследование больных.
В другом завершенном РКИ LEADER (Long-term, Multi-centre, International, Randomised Doubleblind, Placebo-controlled Trial to Determine Liraglutide Effects on Cardiovascular Events) изучался аналог ГПП 1 -го типа — лираглютид, вводимый подкожно 1 раз в день, у 9340 больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска в сравнении с плацебо [62]. Длительность наблюдения составила от 3,5 до 5 лет. Лираглютид привел к снижению риска любых сердечно-сосудистых событий на 12 % (95 % ДИ 0,81-0,96; p = 0,005), сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ и инсульта, коронарной
реваскуляризации, госпитализаций из-за нестабильной стенокардии или ХСН — на 12 % (95 % ДИ 0,78-0,97, р < 0,001), сердечно-сосудистой смерти — на 22 % (95 % ДИ 0,66-0,93, р = 0,007), общей смерти — на 15 % (95 % ДИ 0,74-0,97, р = 0,02).
Частота нефатальных ИМ, нефатальных инсультов, госпитализаций вследствие ХСН, панкреатитов была незначительно ниже при использовании лира-глютида в сравнении с плацебо. Наиболее частым побочным эффектом, требующим прекращения лечения, были желудочно-кишечные проявления.
Учитывая, что проблемой препаратов иДПП-4, механизм которых также связан с высвобождением инкретина ГПП 1-го типа, явилось увеличение риска развития ХСН, при изучении агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа этому вопросу уделялось особое внимание. В рамках больших РКИ не было найдено негативного влияния агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа на риск ХСН и госпитализаций, связанных с ней. В метаанализе L. Li и соавторов (2016), в который были включены рандомизированные и наблюдательные исследования, также была оценена взаимосвязь агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа с риском развития ХСН [63]. В анализ было включено 25 исследований, из них 21 рандомизированное и 4 наблюдательных, и 111029 больных СД 2-го типа. Анализ не показал увеличения риска развития ХСН или госпитализаций, связанных с ней, как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с другими сахароснижающими препаратами.
Исследователи считают, что кардиопротек-тивный эффект агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа может быть обусловлен такими механизмами действия препаратов, как экспрессия рецепторов ГПП 1-го типа в миокарде и коронарных артериях, что увеличивает сердечный выброс без влияния на частоту сердечных сокращений и обеспечивает вазодилатирующее действие [64, 65]. В экспериментальных исследованиях были получены данные о том, что агонисты рецепторов и аналоги ГПП 1-го типа обеспечивают вазодила-тирующий эффект, как за счет механизмов, связанных со стимуляцией выработки оксида азота, так и за счет независимых от него механизмов [65]. Известны также антигипертензивный и антипро-теинурический эффекты агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа [67, 68]. Применение агонистов рецепторов и аналогов ГПП 1-го типа ассоциировано с умеренным снижением холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и триглицеридов [69].
В ближайшее время ожидаются результаты и других больших РКИ с дулаглютидом, семаглю-
тидом, эксинатидом, в которых будет представлена их кардиоваскулярная безопасность [70].
Таким образом, на основании больших РКИ, метаанализов РКИ агонисты рецепторов и аналоги ГПП 1-го типа, в частности ликсисенатид и лира-глютид, которые обладают кардиоваскулярной безопасностью, а использование лираглютида улучшает прогноз больных с заболеваниями сердца и сосудов, могут быть использованы для лечения СД 2-го типа у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска, как альтернатива метформину при невозможности его применения, так и в комбинации с ним. Препараты данной группы не увеличивают также риск развития или прогрессирования ХСН.
Селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в лечении больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска
Селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа — это особый класс сахароснижающих препаратов, действие которых не зависит от продукции инсулина и уровня инсулиноре-зистентности. Данная группа препаратов обеспечивает контроль углеводного обмена за счет блокады обратного всасывания глюкозы в канальцах почек, что приводит к увеличению ее экскреции с мочой. Известно, что у здоровых людей почки фильтруют до 180 граммов глюкозы каждый день, которая почти полностью реабсорбируется (до 80-90 %) в кровь при участии натрий-глюкозных котранспортеров 1-го и 2-го типа. Ингибирование котранспортеров демонстрирует не только снижение уровня глюкозы крови, но и дополнительное снижение массы тела за счет снижения калорий, увеличение осмотического диуреза, снижение АД [71, 72]. Некоторые авторы предполагают, что диуретический (гемодинамиче-ский) эффект селективных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа преобладает над антиатеросклеротическим в отношении влияния на кардиоваскулярную безопасность [73].
Все эти благоприятные механизмы позволили предположить, что селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа могут быть полезны в лечении больных СД 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В исследовании J. Dziuba и соавторов (2014) были смоделированы эффекты селективного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа дапаглифлозина в сравнении со стандартной терапией СД 2-го типа на сердечно-сосудистый и микро-васкулярные исходы [74]. Модель 20-летнего приема дапаглифлозина в дозе 10 мг/сутки в монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими
препаратами продемонстрировала возможность снижения риска ИМ на 13,8 %, инсульта—на 9,1 %, сердечно-сосудистой смерти — на 9,6 %, общей смертности — на 5 %.
Первое большое РКИ EMPA-REGOUTCOME (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes events in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) завершилось в 2015 году, в котором была дана оценка влияния селективного ингибитора натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа—эмпаглифлозина в сравнении с плацебо на риск кардиоваскулярных событий у больных высокого сердечно-сосудистого риска [75]. В исследование было включено 7020 больных. Длительность наблюдения составила 3,1 года. Терапия, основанная на эмпаглифлозине, привела к снижению риска первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) на 26 % (95 % ДИ 0,74-0,99, р = 0,04), сердечно-сосудистой смерти — на 38 % (95 % ДИ 0,49-0,77), госпитализаций вследствие ХСН — на 38 % (95 % ДИ 0,50-0,85), общей смертности — на 32 % (95 % ДИ 0,57-0,82) (рис. 1, 2, 3). Между группами не было значимых различий по частоте ИМ и инсульта. У больных с исходной ХСН эмпаглифлозин не увеличивал риск госпитализаций, завершившихся сердечно-сосудистой смертью, или связанных с нефатальной декомпенсацией ХСН. Из побочных эффектов применение эмпаглифлози-на сопровождалось повышением риска генитальных инфекций.
В дальнейшем был проведен систематический обзор и метаанализ 57 опубликованных исследова-
ний и 6 баз данных реальной клинической практики, в котором рассматривался риск развития сердечнососудистых событий, смертельных исходов, побочных эффектов при использовании 7 различных селективных ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа, как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с другими сахароснижающими препаратами [76].
Установлено, что селективные ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа снижают риск больших сердечно-сосудистых событий на 16 % (95 % ДИ 0, 75-0,95, р = 0,006), сердечнососудистой смерти — на 37 % (95 % ДИ 0,51-0,77, р < 0,0001), ХСН — на 35 % (95 % ДИ 0,50-0,85, р = 0,002), общей смертности — на 29 % (95 % ДИ 0,61-0,83, р < 0,0001) без увеличения риска ИМ и стенокардии. Неожиданным результатом в анализе было увеличение риска инсульта на 30 % (95 % ДИ 1,00-1,68, р = 0,049), несмотря на антигипертензив-ный эффект этой группы препаратов. Основным побочным эффектом при использовании селективных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа были генитальные инфекции. Их риск в опубликованных исследованиях увеличивался в 2,88 раза, по анализу баз реальной клинической практики — в 4,75 раза.
В другом метаанализе G. Savarese и соавторов (2016), в который было включено 33 РКИ и включено 33370 больных СД 2-го типа, применение селективных ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа также привело к снижению риска общей смертности на 28 % (95 % ДИ 0,613-
Рисунок 1. Проект алгоритма стратификации выбора сахароснижающей терапии у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска при исходном уровне гликированного гемоглобина от 6,5 до 7,5 %
Исходный НЬА1с 6.5-7.5 %
Бигуаниды (метформин) или
f
Селективные ингибиторы натрий" глюкозного штранспортера 2-го типа (эмпаглифлозин) или
V___)
■ Аналоги ГПП 1-го типа (лираглютид)
Альтернатива: агонисты ГПП 1-го типа (ликсисенатид), ингибиторы ДПП-4 (алоглиптин), препараты сульфои ил мочевины (гликлазид), инсулин гларгин в комбинации с метформином {по показаниям и рекомендациям \__эндокринолога)_у
Примечание: HbA1c — гликированный гемоглобин; ГПП — глюкагонподобный пептид; ДПП — дипептидилпептидаза.
0,840), сердечно-сосудистой смерти — на 33 % (95 % ДИ 0,544-0,821), ИМ — на 20 % (95 % ДИ 0,668-0,965), ХСН — на 35 % (95 % ДИ 0,517-0,823) без увеличения риска инсульта (ОР 1,158, 95 % ДИ 0,912-1,469) [77].
Отдельный субанализ исследования EMPA-REG OUTCOME был выполнен с целью оценки риска ХСН при использовании эмпаглифлозина у больных СД 2-го типа c исходной ХСН и без нее [78]. Среди 7020 больных СД 2-го типа у 10,1 % (706) больных исходно зарегистрирована недостаточность кровообращения. Госпитализации, связанные с ХСН, и сердечно-сосудистая смерть на фоне приема эм-паглифлозина в сравнении с плацебо встречались значительно реже (ОР 0,66, 95 % ДИ 0,55-0,79, p < 0,001) в течение 3 лет наблюдения. Аналогичный эффект эмпаглифлозина наблюдался в подгруппах без исходной ХСН, независимо от приема препаратов для ее лечения или лечения СД 2-го типа. Эм-паглифлозин улучшал и другие исходы, связанные с ХСН: снижался риск госпитализаций, связанных со смертельными исходами из-за недостаточности кровообращения, — на 39 % (95 % ДИ 0,47-0,79, p < 0,001), и общее количество госпитализаций — на 11 % (95 % ДИ 0,82-0,96, p = 0,003).
В рамках исследования EMPA-REG OUTCOME были также выявлены и нефропротективные эффекты эмпаглифлозина в сравнении с плацебо [79]. В исследование включались больные СД 2-го типа со скоростью клубочковой фильтрации не ниже 30 мл/мин/1,73 м2 Частота развития или ухудшения нефропатии была значительно ниже в группе
эмпаглифлозина в сравнении с плацебо — на 39 % (95 % ДИ 0,53-0,70, р < 0,001), удвоение уровня сывороточного креатинина — на 44 % (95 % ДИ 0,39-0,79, р = 0,0009), впервые выявленная макроальбуминурия — на 38 % (95 % ДИ 0,54-0,72, р < 0,0001), потребности в заместительной почечной терапии — на 55 % (95 % ДИ 0,21-0,97, р = 0,041). Таким образом, эмпаглифлозин обеспечивал торможение развития или прогрессирования нефропатии у больных СД 2-го типа очень высокого сердечнососудистого риска.
Экспериментальные исследования показали, что ренопротективный эффект эмпаглифлозина реализуется за счет подавления гиперфильтрации, снижения риска развития воспалительных и фиброзных изменений в проксимальных клетках канальцев почек, антигипертензивного эффекта [80].
Следовательно, учитывая убедительные аргументы благоприятного влияния на сердечнососудистые события, в том числе ХСН, селективных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, прежде всего, эмпаглифлозина, следует рассматривать эту группу сахароснижающих препаратов как первую линию, наряду с метформином, в лечении больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска, в том числе при наличии ХСН, как было отмечено в новых Европейских рекомендациях по ХСН [31].
Таким образом, анализ кардиоваскулярной безопасности всех групп сахароснижающих препаратов у больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска позволяет предложить
Рисунок 2. Проект алгоритма стратификации выбора сахароснижающей терапии у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска при исходном уровне гликированного гемоглобина от 7,6 до 9,0 %
Примечание: HbA1c — гликированный гемоглобин; ГПП — глюкагонподобный пептид; ДПП — дипептидилпептидаза.
Рисунок 3. Проект алгоритма стратификации выбора сахароснижающей терапии у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска при исходном уровне гликированного гемоглобина более 9,0 %
Исходный НЬА1с > 9%
/ 2-или 3-компонентная комбинация метформина с^ селективными ингибиторами натрий-глюкозного котранСПортёрй 2-Го Типа (эмпаГЛиф лозин) или аналогами ГПП 1-го типа (лираглютид) или, как альтернатива, с агонистэми ГПП 1-го типа (ликсисенатид), ингибиторами ДПП-4 (алоглиптин),
препаратами сульфон ил мочевины (гликпазид), инсулином гларгин (го показаниям и рекомендации
эндокринолога)
/ >
При наличии симлтомов декомпенсации: инсулин
в комбинации с метфорчином, селективными ингибиторами натрий-глюинного котранспортЕра 2-го типа {эмпаглифлоэин) или аналогами ГПП 1-го типа (лираглютид)
Примечание: HbAlc — гликированный гемоглобин; ГПП — глюкагонподобный пептид; ДПП — дипептидилпептидаза.
проект алгоритма стратификации выбора инициирующей сахароснижающей терапии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе при сохранении общих принципов ведения пациентов (рис. 1, 2, 3).
Заключение
Для лечения СД 2-го типа у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска препаратами первой линии, которые улучшают кардиоваскуляр-ный прогноз, наряду с метформином, являются селективные ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2-го типа (эмпаглифлозин) и аналоги ГПП 1-го типа (лираглютид). Кардиоваскулярная безопасность доказана для агонистов рецепторов ГПП 1-го типа (ликсисенатид) и иДПП-4 (алоглип-тин). При использовании саксаглиптина и ситаглип-тина в метаанализах выявлено увеличение риска сердечной недостаточности. Препараты тиазоли-диндионы не рекомендуются для лечения больных СД 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска, особенно при наличии признаков ХСН или высокого риска ее развития.
Конфликт интересов / Conflict of interest
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов. / The authors
declare no conflict of interest.
Список литературы / References
1. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N et al. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD— summary. Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular
diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diab Vasc Dis Res. 2014;11(3):133-73. doi: 10.1177/1479164114525548
2. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р., Григорян О. Р., Есаян М. Р., Калашников В. Ю. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. Сахарный диабет. 2015;18(1S):1—112. [Dedov II, Shestakova MV, Galstyan GR, Grigoryan OR, Esayan MR, Kalashnikov VY et al. Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. Eds. II Dedov, MV Shestakova. Saharniyi Diabet = Diabetes Mellitus. 2015;18(1S):1-112. In Russian].
3. Gruneir A, Markle-Reid M, Fisher K, Reimer H, Ma X, Ploeg J et al. Comorbidity Burden and Health Services Use in Community-Living Older Adults with Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study. Can J Diabetes. 2016;40(1):35-42. doi: 10.1016/j.jcjd.2015.09.002
4. Gao N, Yuan Z, Tang X, Zhou X, Zhao M, Liu L et al. Prevalence of CHD-related metabolic comorbidity of diabetes mellitus in Northern Chinese adults: the REACTION study. J Diabetes Complications. 2016;30(2):199-205. doi: 10.1016/j. jdiacomp.2015.11.018
5. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106
6. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis. 2011;217(1):3-46. PMID:21882396
7. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. V пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии.
2012;4:4-53. [Diagnosis and correction of lipid metabolism, with a view to the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations. (V) revision. Ateroskleros i Dislipidemiyi = Atherosclerosis and Dyslipidemia. 2012;4:4-53. In Russian].
8. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889-934. doi: 10.1016/j.jacc.2013.n.002
9. Козиолова Н.А., Чернявина А. И., Полянская Е. А. Выбор сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом 2-го типа очень высокого сердечно-сосудистого риска (часть 1). Артериальная гипертензия. 2016;22(4):330-348. [Koziolova NA, Chernyavina AI, Polyanskaya EA. Selection of antihyperglycemic agents in high-risk patients with type 2 diabetes mellitus (part 1). Arterial'naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2016;22(4):330-348. In Russian].
10. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, Fonseca V, Fonseca V, Grundy SM et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation. 2003;108(23):2941-8. doi: 10.1161/01.CIR.0000103683. 99399.7E
11. Parulkar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R, Lee TR, Fonseca VA. Nonhypoglycemic effects of thiazolidinediones. Ann Intern Med. 2001;134(1):61-71. PMID:11187421
12. Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care. 2003;25(4):708-11. PMID:11919129
13. Horita S, Nakamura M, Satoh N, Suzuki M, Seki G. Thiazolidinediones and edema: recent advances in the pathogenesis of thiazolidinediones-induced renal sodium retention. PPAR Res. 2015;2015:646423. doi: 10.1155/2015/646423
14. Rudnicki M, Tripodi GL, Ferrer R, Bosca L, Pitta MG, Pitta IR et al. New thiazolidinediones affect endothelial cell activation and angiogenesis. Eur J Pharmacol. 2016;782:98-106. doi: 10.1016/j.ejphar.2016.04.038
15. Roughead EE, Chan EW, Choi NK, Kimura M, Kimura T, Kubota K et al. Variation in association between thiazolidinediones and heart failure across ethnic groups: retrospective analysis of large healthcare claims databases in six countries. Drug Saf. 2015;38 (9):823-31. doi: 10.1007/s40264-015-0318-4
16. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005;366(9493):1279-89. doi:10.1016/S0140-6736(05)67528-9
17. Inzucchi SE, Viscoli CM, Young LH, Inzucchi SE, Viscoli CM, Young LH et al. Pioglitazone prevents diabetes in insulin-resistant patients with cerebrovascular disease. Diabetes Care. 2016. 9(10):1684-92. pii: dc160798. doi:10.2337/dc16-0798
18. LincoffAM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. J Am Med Assoc. 2007;298(10):1180-8. doi:10.1001/jama.298.10.1180
19. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71. doi:10.1056/NEJMoa072761
19. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71. doi:10.1056/NEJMoa072761
20. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Jones NP et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes an interim analysis.N Engl J Med. 2007;357(1): 28-38. doi:10.1056/NEJMoa073394
21. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. J Am Med Assoc. 2007;298 (10):1189-95. doi:10.1001/jama.298.10.1189
22. [Electronic resource]. URL: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/DrugSafetyPodcasts/ucm242588.htm
23. Bach RG, Brooks MM, Lombardero M, Genuth S, Donner TW, Garber A et al. Rosiglitazone and outcomes for patients with diabetes mellitus and coronary artery disease in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) trial. Circulation. 2013;128(8):785-94. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.112.000678
24. Mahaffey KW, Hafley G, Dickerson S, Burns S, Tourt-Uhlig S, White J et al. Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial. Am Heart J. 2013;166(2):240-249. doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.004
25. [Electronic resource]. URL: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm376389.htm
26. Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. Br Med J. 2016;354: i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477
27. Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016;18(3):266-73. doi: 10.1111/dom.12608
28. Khodeer DM, Zaitone SA, Farag NE, Moustafa YM. Cardioprotective effect of pioglitazone in diabetic and non-diabetic rats subjected to acute myocardial infarction involves suppression of AGE-RAGE axis and inhibition of apoptosis. Can J Physiol Pharmacol. 2016;94(5):463-76. doi: 10.1139/cjpp-2015-0135
29. Wei WY, Ma ZG, Xu SC, Zhang N, Tang QZ. Pioglitazone Protected against Cardiac Hypertrophy via Inhibiting AKT/GSK3 ß and MAPK Signaling Pathways. PPAR Res. 2016;2016:9174190. doi: 10.1155/2016/9174190
30. Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П., Короте-ев А. В., Мареев Ю. В., Овчинников А. Г. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Сердечная недостаточность. 2013;14 (7): 379-472. [Mareev VY, Ageev FT, Arutyunov GP, Koroteev AV, Mareev YV, Ovchinnikov AG. National recommendations OSSN, RSC and RNMOT for the diagnosis and treatment of heart failure (fourth revision). Serdechnaya Nedostatochnosty = Heart Failure. 2013;14(7):379-472. In Russian].
31. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JG, Coats AJ et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128
32. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Colvin MM et al. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society ofAmerica. JAm Coll Cardiol. 2016;68(13): 1476-88. pii: S0735-1097(16)33024-8. doi: 10.1016/j.jacc.2016.05.011
33. [Electronic resource]. URL: http://www.vidal.ru/drugs/ avandia_3575
34. [Electronic resource]. URL: http://www.vidal.kz/poisk_ preparatov/actos.htm
35. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K, Matthews DR, Tsapas A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. Br Med J. 2012;344: e1369. doi: 10.1136/bmj. e1369
36. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med. 2011;154(9):602-13. doi: 10.7326/0003-4819-154-9-201105030-00336
37. Hattori S. Sitagliptin reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Endocr J. 2011;58(1):69-73. PMID: 21206136
38. Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, Donovan M, Berglind N, Harris S et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes. Postgrad Med. 2010;122(3):16-27. doi: 10.3810/ pgm.2010.05.2138
39. Johansen OE, Neubacher D, von Eynatten M, Patel S, Woerle HJ. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:3. doi: 10.1186/1475-2840-11-3
40. Engel SS, Golm GT, Shapiro D, Davies MJ, Kaufman KD, Goldstein BJ. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:3. doi: 10.1186/1475-2840-12-3
41. Iqbal N, Parker A, Frederich R, Donovan M, Hirshberg B. Assessment of the cardiovascular safety of saxagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: pooled analysis of 20 clinical trials. Cardiovasc Diabetol. 2014;13:33. doi: 10.1186/ 1475-2840-13-33
42. Keating GM. Alogliptin: a review of its use in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2015;75(7):777-96. doi: 10.1007/ s40265-015-0385-y
43. White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Ber-genstal RM, Bakris GL et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-35. doi: 10.1056/NEJMoa1305889
44. Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, Bakris GL, Menon V, Perez AT et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin versus placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2015;385 (9982):2067-76. doi: 10.1016/S0140-6736 (14)62225-X
45. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369 (14):1317-26. doi: 10.1056/NEJMoa1307684
46. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation. 2014;130(18):1579-88. doi: 10.1161/ CIRCULATI0NAHA.114.010389
47. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-42. doi: 10.1056/ NEJMoa1501352
48. Weir DL, McAlister FA, Senthilselvan A, Minhas-Sandhu JK, Eurich DT. Sitagliptin use in patients with diabetes and heart failure: a population-based retrospective cohort study. JACC Heart Fail. 2014;2(6):573-82. doi: 10.1016/j.jchf.2014.04.005
49. Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24 (7):689-97. doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017
50. Marney A, Kunchakarra S, Byrne L, Brown N. Interactive hemodynamic effects of dipeptidyl peptidase-IV inhibition and
angiotensin-converting enzyme inhibition in humans. J Hypertension. 2010;56(4):728-33. doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA. 110.156554
51. Desouza CV, Gupta N, Patel A. Cardiometabolic effects of a new class of antidiabetic agents. Clin Ther. 2015;37(6):1178-94. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.02.016
52. [Electronic resource]. URL: http://www.fda. gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanme dicalproducts/ucm494252.htm
53. Raschi E, Poluzzi E, Koci A, Antonazzo IC, Marchesini G, De Ponti F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and heart failure: analysis of spontaneous reports submitted to the FDA adverse event reporting system. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016;26 (5):380-6. doi: 10.1016/j.numecd.2016.02.006
54. Fava S. Glucagon-like peptide 1 and the cardiovascular system. Curr Diabetes Rev. 2014;10(5):302-10. PMID:25360712
55. Katout M, Zhu H, Rutsky J, Shah P, Shah P, Brook RD et al. Effect of GLP-1 mimetics on blood pressure and relationship to weight loss and glycemia lowering: results of a systematic metaanalysis and meta-regression. Am J Hypertens. 2014;27(1):130-9. doi: 10.1093/ajh/hpt196
56. Best JH, Hoogwerf BJ, Herman WH, Pelletier EM, Smith DB, Wenten M et al. Risk of cardiovascular disease events in patients with type 2 diabetes prescribed the glucagon-like peptide
1 (GLP-1) receptor agonist exenatide twice daily or other glucose-lowering therapies: a retrospective analysis of the LifeLink database. Diabetes Care. 2011;34(1):90-5. doi: 10.2337/dc10-1393
57. Monami M, Cremasco F, Lamanna C, Colombi C, Desideri CM, Iacomelli I et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular events: a meta-analysis of randomized clinical trials. Exp Diabetes Res. 2011;2011:215764. doi: 10.1155/ 2011/215764
58. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, Fiordelli I, Mannucci E. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2014;16(1):38-47. doi: 10.1111/dom.12175
59. Wu S, Sun F, Zhang Y, Yang Z, Hong T, Chen Y et al. The cardiovascular effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a trial sequential analysis of randomized controlled trials. J Clin Pharm Ther. 2014;39(1):7-13. doi: 10.1111/jcpt.12102
60. Fisher M, Petrie MC, Ambery PD, Donaldson J, Ye J, McMurray JJ. Cardiovascular safety of albiglutide in the Harmony programme: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3 (9):697-703. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00233-8
61. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Kober LV et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373 (23):2247-57. doi: 10.1056/NEJMoa1509225
62. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827
63. Li L, Li S, Liu J, Deng K, Busse JW, Vandvik PO et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and heart failure in type
2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomized and observational studies. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16:91. doi: 10.1186/s12872-016-0260-0
64. Nikolaidis LA, Elahi D, Hentosz T, Doverspike A, Huerbin R, Zourelias L et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy. Circulation. 2004;110(8):955-61. doi:10.1161/01. CIR.0000139339.85840.DD
65. Ravassa S, Zudaire A, Diez J. GLP-1 and cardioprotection: from bench to bedside. Cardiovasc Res. 2012;94(2):316-23. doi: 10.1093/cvr/cvs123
66. Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, Bolz SS, Drucker DJ, Husain M. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide 1 receptor-dependent and -independent pathways. Circulation. 2008;117(18):2340-50. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.107.739938
67. Yu M, Moreno C, Hoagland KM, Dahly A, Dahly A, Ditter K et al. Antihypertensive effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitive rats. J Hypertens. 2003;21(6): 1125—35. doi:10.1097/01.hjh.0000059046.65882.49
68. Sun F, Wu S, Guo S, Yu K, Yang Z, Li L et al. Impact of GLP-1 receptor agonists on blood pressure, heart rate and hypertension among patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2015;110(1):26-37. doi: 10.1016/j.diabres.2015.07.015
69. Sun F, Wu S, Wang J, Guo S, Chai S, Yang Z et al. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on lipid profiles among type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Clin Ther. 2015;37(1):225-241.e8. doi: 10.1016/j. clinthera.2014.11.008
70. [Electronic resource]. URL: https://clinicaltrials.gov
71. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ et al. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1815-23. doi: 10.2337/dc13-3055
72. Tikkanen I, Narko K, Zeller C, Green A, Salsali A, Broedl UC et al. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care. 2015;38
(3):420-8. doi: 10.2337/dc14-1096
73. Scheen AJ. Reappraisal of the diuretic effect of empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial: comparison with classic diuretics. Diabetes Metab. 2016; 42(4):224-33. pii: S1262-3636(16)30409-8. doi: 10.1016/j.diabet.2016.05.006
74. Dziuba J, Alperin P, Racketa J, Iloeje U, Goswami D, Hardy E et al. Modeling effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin treatment versus standard diabetes therapy on cardiovascular and microvascular outcomes. Diabetes Obes Metab. 2014;16(7):628-35. doi: 10.1111/dom.12261
75. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720
76. Wu JH, Foote C, Blomster J, Toyama T, Perkovic V, Sundström J et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(5):411-9. doi: 10.1016/S2213-8587 (16)00052-8
77. Savarese G, D'Amore C, Federici M, De Martino F, Dellegrottaglie S, Marciano C et al. Effects of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors and sodium-glucose linked cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. Int J Cardiol. 2016;220:595-601. doi: 10.1016/j. ijcard.2016.06.208
78. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, Salsali A et al. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J. 2016;37 (19):1526-34. doi: 10.1093/eurheartj/ehv728
79. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375
(4):323-34. doi: 10.1056/NEJMoa1515920
80. Fioretto P, Zambon A, Rossato M, Busetto L, Vettor R. SGLT2 inhibitors and the diabetic kidney. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 2: S165-71. doi: 10.2337/dcS15-3006
Информация об авторах
Козиолова Наталья Андреевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера Минздрава России, e-mail: nakoziolova@mail.ru;
Чернявина Анна Ивановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера Минздрава России, e-mail: anna_chernyavina@list.ru;
Полянская Елена Александровна—кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО ПГМУ им. акад. Е. А. Вагнера Минздрава России, e-mail: eapolyanskaya@gmail.com.
Author information
Natalya A. Koziolova, MD, PhD, DSc, Professor, Head, Department of Propaedeutics of Internal Diseases № 2, Perm State Medical University named after academician E. A. Wagner, e-mail: nakoziolova@mail.ru;
Anna I. Chernyavina, MD, PhD, Senior Lecturer, Department of Propaedeutics of Internal Diseases № 2, Perm State Medical University named after academician E. A. Wagner, e-mail: anna_ chernyavina@list.ru,
Elena A. Polyanskaya, MD, PhD, Senior Lecturer, Department of Propaedeutics of Internal Diseases № 2, Perm State Medical University named after academician E.A. Wagner, e-mail: eapolyanskaya@gmail.com
