CC BY
18
УДК 547.786
Волкова А.Н., Кузенков А.В.
ПОЛУЧЕНИЕ ПИРИДИНСОДЕРЖАЩИХ ИЗОКСАЗОЛИДИНОВ
Волкова Анастасия Николаевна, обучающаяся кафедры химии и технологии органического синтеза,е-mail :wolkowa-nastj@yandex.ru ;
Кузенков Александр Владимирович, к.х.н., доцент кафедры химии и технологии органического синтеза; Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20
В данной работе представлен синтез 2,3,5-тризамещенныхизоксазолидинов, содержащих в своей структуре пиридиновый цикл. Реакция ведется методом 1,3-диполярного циклоприсоединения пиридинсодержащего нитрона к ароматическому алкену.
Ключевые слова: изоксазолидин, 3-пиридин, 1,3-диполярное циклоприсоединение, пиридилгидроксиламин, нитрон
SYNTHESIS OF PYRIDINE-CONTAINING ISOXAZOLIDINES
Volkova A.N., Kuzenkov A.V.
D. MendeleevUniversity of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
The synthesis of substituted isoxazolidineswith 3-pyridine-cycle is described. The reaction is carried out by 1,3-dipolar cycloaddition of nitrone to aromatic alkene.
Keywords: isoxazolidine, 3-pyridine, 1,3-dipolar cycloaddition, pyridilhydroxylamine, nitrone
Заболевания растений известны с тех пор, как люди начали целенаправленно выращивать сельскохозяйственные культуры. Одной из проблем является защита от паразитирующих грибов, которые поражают не только растения, но также вызывают смертельно опасные заболевания у человека.
С начала 70-х гг. в связи с активным использованием системных фунгицидов обострилась проблема появления резистентных штаммов грибов, и она остается актуальной до сих пор. В связи с этим существует необходимость в разработке новых препаратов, которые при многократном использовании не вызывали бы возникновение устойчивости к ним.
За последние 25-30 лет были обнаружены изоксазолидины с различной биологической активностью [1]. В частности, синтезированы соединения, которые проявляют антибактериальную и противогрибковую активность [2].
Известно также, что ранее достаточно широко применялись производные 3-замещенного пиридина, обладающие фунгицидными и инсектицидными свойствами [3].
На основании этих данных можно предположить, что изоксазолидины, содержащие в своей структуре пиридиновый цикл, будут обладать фунгицидной активностью.
Существуют различные варианты синтеза замещенных изоксазолидинов. Наиболее удобным из них является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрона к алкену.
На рисунке 1 изображена реализованная схема синтеза:
Схема 1. Схема синтеза пиридинсодержащих изоксазолидинов.
Известно несколько способов получения нитропиридинов. 3-Нитро-2,6-лутидин был получен нитрованием 2,6-лутидина смесью дымящей серной кислоты (28%-ый олеум) и нитрата калия при нагревании на водяной бане 5 часов. Выходы реакций колебались от 66 до 83 % [4-6].Сам пиридин и 4-фенилпиридин нитруется в 3-е положение К205 в жидком SO2. Выходы составили соответственно 63 и 37% [7]. Разработан альтернативный метод синтеза нитропиридинов циклоконденсацией нитроацетона, этилортоформиата и различных енаминов. По данному методу выход нитропиридинов 40-80% [8].
На первой стадии мы нитровали 2,6-лутидин смесью нитрата калия и олеума. Первоначально реакцию вели на водяной бане, однако это привело к малому выходу продукта. Следующие за этим два эксперимента проводились при температуре 110-
113 С, и в результате получилось нитропроизводное с выходом 60 и 63%.
Пиридилгидроксиламины получают
восстановлением нитропиридинов. Среди
восстановителей наиболее часто применяют металлы - цинк или алюминий[9,10]. С более высоким выходом реакция проходит с цинковой пылью (45-98%).
Реакцию восстановления 3-нитро-2,6-лутидина цинковой пылью проводили несколько раз, варьируя температуру и растворитель.
Первоначально мы попробовали провести синтез при температуре 0-2 С в абсолютном этаноле, но выход продукта получился около 2%. Затем реакция велась при комнатной температуре, но это не дало заметного увеличения выхода (3,5%). Замена растворителя на метанол, а затем и обычный этанол привела к тому, что целевой продукт не получился вообще.
Также было установлено, что такой гидроксиламин нестоек при нагревании (перекристаллизация) и даже при хранении в твердом виде на воздухе.
Поэтому дальнейшие эксперименты мы проводили при комнатной температуре в абсолютном этаноле и в инертной атмосфере при интенсивном перемешивании без нагревания, очищая продукт методом переосаждения с помощью хлористого метилена, также в инертной атмосфере. Полученный гидроксиламин хранится в холодильнике.
Таким образом, пиридилгидроксиламин был получен с выходом 70%.
Характеристики реакций приведены в таблице 1.
Таблица 1. Условия проведения реакции восстановления 3-нитро-2,6-лутидина до (2,6-диметил)пирид-3-илгидроксиламина___
№ Растворитель ^ С Выход, %
1 С2Н5ОН (99.5%) 0-2 2
2 3.5
3 СН3ОН 25 -
4 С2Н5ОН -
5 С2Н5ОН (99.5%) 70
Нитроны можно получать двумяметодами: из соответствующих гидроксиламинов их окислением [11,12] или взаимодействием с
альдегидами/кетонами [13,14], либо из
ароматических нитрозосоединений взаимодействием с бензилпроизводными [15], диазосоединениями [16], илидами [17], хинонами [18].
Основными способами получения
изоксазолидинов является метод 1,3-диполярного циклоприсоединения нитронов к олефинам [19,20] и внутримолекулярная циклизация различных гидроксиламинов [21,22].
Ввиду ценности гидроксиламина и отсутствия информации по пиридинсодержащим нитронам, было решено зафиксировать образование последнего, а не проводить реакцию «опероЬ>, что чаще всего встречается при синтезах изоксазолидинов по методу 1,3-диполярного присоединения. Реакцию образования нитрона проводили в различных растворителях при разных температурах и нам удалось выяснить следующее: попытка получить нитрон - основной реагент в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения - из пирид-3-ил-гидроксиламина и пара-
хлорбензальдегида в хлористом метилене не привела к успеху. Предположительно, и гидроксиламин, и нитрон неустойчивы в этих условиях.
После этого реакция была поставлена в этаноле, и нитрон удалось получить. Но, оказалось, что он нестабилен и при хранении разлагается или полимеризуется.
Раствор полученного таким образом нитрона упаривался в вакууме водоструйного насоса (15-20 мм рт. ст.) и далее продукт без очистки вводился в реакцию с олефином в толуоле сначала при перемешивании без нагревания, затем нагревая до 50-60 оС в течение 3-х часов.
По такому методу удалось добиться образования целевых изоксазолидинов.
Попытка очистить продукт через солянокислую соль не привела к успеху.
Промывкой реакционной массы гексаном нам удалось избавиться от пара-хлорбензальдегида и стиролов.
Окончательное выделение целевых
изоксазолидинов проводилось методом колоночной хроматографии, что привело к частичной потере продуктов. 2-(2,6-диметилпирид-3-ил)-3-(пара-хлорфенил)-5-(пара-метилфенил)-изоксазолидин хроматографировали методом градиентного элюирования как более эффективным.
Результаты реакций приведены в таблице 2.
Таблица 2. Выходы целевых изоксазолидинов.
Олефин Изоксазолидин Очистка Выход, %
О** H3C' 4N CH3 Колоночная хроматография (элюент хлористый метилен:этанол 15:1) 4,1
Градиентная хроматография 1,2
jX^iT H3 Градиентная хроматография 7,1
Контроль за ходом реакций и очистки проводился методом ТСХ.
Строение полученных веществ было подтверждено данными ЯМР Н1 - спектроскопии.
Таким образом, был разработан метод получения пиридинзамещённых изоксазолидинов (с крайне низкими выходами) и получено 3 не описанных ранее соединения.
Список литературы
1. Lang S.A., Lin К. Isoxazoles and their benzo derivatives//Compr. Heterocycl.Chem. 1984.Vol. 6.P. 1131.
2. Барнес P. Изоксазолы // Гетероциклические соединения. - М.: Иностранная литература, 1961. -С. 368-394.
3.Мельников Н.Н. Пестициды: химия, технология, применение. - М.: Химия, 1987. - 711 с.
4. Plazek E. Über die Nitrierung von einigen Methylhomologen des Pyridins//Chem. Ber.1939. Vol. 72B.P. 577-581.
5. Brown E.V., Nei R.H. Products of the Oxidation of Nitrolutidine and Nitrocollidine//J. Org. Chem.1960.Vol. 26.P. 3546-3547.
6. Ulfa S.M., Okamoto H., Satake K. Shortcut Approach to 1,4 -Diazepine from 3-Pyridylnitrene Intermedietes under Mild Condition//J. PureApp. Chem. Res.2014.Vol. 3.P. 138-144.
7. Bakke J.M., Hegbom I., Ovreeide E., Aaby K. Nitration of Aromatic and Heteroaromatic Compounds by Dinitrogen Pentaoxide//Acta Chem. Scand. 1994. Vol. 48.P. 1001-1006.
8.ГаркушенкоА.К.,ПрилепскаяЛ.В., СагитуллинаГ.П., СагитуллинР.С. Синтезнитропиридинов на основе нитроацетона // Всерос. научн. конф.- Новосибирск, 2007. - С. 197.
9.Kirpal A., Reiter E. 3-Nitro-pyridin und seine Derivate//Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925. Vol. 58. P. 699701.
10. Rusinov G.L., Filatov I.E., Pashkevich K.I. A convenient sonochemical synthesis of vicinally
substituted 3-hydroxylaminopyridines// Russ. Chem. Bull. 1993. Vol. 42. P. 325-327.
11. Bonnett R., Brown R. F. C., Clark V. M., Sutherland I. O., Todd, A. The Preparation and Reactions of A1-Pyrroline 1 -Oxides//J. Chem. Soc.1959. P. 2094 - 2102.
12. Thesing J., Mayer H. Über die Polymeren des 2.3.4.5-Tetrahydro-pyridin-N-oxyds und verwandte Verbindungen//Ann.1957. Vol. 46.P. 46-57.
13.Renne, G. Über N-Alkyl-N-phenyl-hydroxylamine und Alkyliden-N-phenylnitrone// Z. Anal. Chem. 1963. Vol. 193. P. 92-101.
14.Bellavita V., Cagnoli N// Gazz. Chim. Ital. 1939.Vol. 69. P. 583-585.
15.Mikhailov B. M., Ter-Sarkisyan G. S.Condensation of benzoderivatives of 9-methylacridine//Bull. Akad. Nauk SSSR. 1954. P. 656-658.
16.Barrow F., Thorneycroft F. J. N-Oximino-ethers//J. Chem. Soc. 1939. P. 769-773.
17.Johnson A. W., LaCount R. B. Dimethylsulfonium Fluorenylide - A Synthesisof Epoxides//J. Am. Chem. Soc. 1961. Vol. 83. P. 417-423.
18.Guendel W., Pummerer R. Über die Einwirkung aromatischer Nitrosoverbindungen auf Chinone// Ann. 1937. Vol. 529. P. 11-32.
19.DeShong P., Dicken C.M., Staib R.R., Freyer A.J., Weinreb S.M. Determination of Configuration and Conformation of Isoxazolidines by Nuclear Overhauser Effect Difference Spectroscopy//J. Org. Chem. 1982. Vol. 47. P. 4397-4403.
20.Casuscelli F., Chiacchio U., Di Eella M.R., Rescifina A., Romeo G., Rome R., Uccella N. Ring Opening of the Isoxazolidine System: a New Synthesis of 3-Amino-2(5H)furanones// Tetrahedron. 1995. Vol. 51. P. 8605-8612.
21.Dongol K.G., Tay B.Y. Palladium(0)-catalyzed cascade one-pot synthesis of isoxazolidines//Tetrahedron Lett. 2006. Vol. 47. P. 927930.
22.Rosen B.R., Ney J.E., Wolfe J.P. Use of Aryl Chlorides as Electrophiles in Pd-Catalyzed Alkene Difunctionalization Reactions//J. Org. Chem. 2010. Vol.75. P.2756-2759.
