CC BY
32
С ß б X II в химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 6 (99)
Библиографические ссылки
1. Бурдейный М.Л., Попков С.В. Синтез замещенных дифенил(1-метилазол-2-ил)метаиолов. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. [под ред. П.Д. Саркисова и В.Б. Сажина]; / РХТУ им. Д.И. Менделеева М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2004. - Т. XX. №7(65). - С. 99-101.
2. Патент 1926206 [ФРГ] Int. С1С 07 D /Regel Erik, Karl-Heinz. Verfahren zur herstellung von acylimidazolen. [Заявл.- 22.05 1969., опубл. 26.11.1970].
3. Daliacker F. Darstellung und reaktionen von l-alkyl-lH-l,2.4-triazol-5-carbonseaurederivatea // Chemiker-Zeitung., 1986. Vol. 110. № 3. P. 101-8.
4. Патент US 2819269 [США]. Carbalkoxy piperazin Compounds / A. W. Weston, W. L. Bluff [Заяв.-09.07.1956- опубл.- 07.06.1958].
УДК 547:541.459
И. А. Яременко, Д. А. Борисов, А. О. Терентьев
Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, Россия
Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия.
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОСТИКОВЫХ 1 „2,4,5-ТЕТРАОКСАНОВ
A facile, experimentally simple, and selective method was developed for the synthesis of bridged 1,2,4,5-tetraoxanes based oil the reaction of hydrogen peroxide with p-diketones catalyzed by strong acids (H2S04, HCI04, HBP,,, or BFj). The yields of the target products vary from 44 to 77%. 1,2,4,5-Tetraoxanes can easily be separated from other reaction products by column chromatography. A high concentration of a strong acid is a key factor determining the selectivity of formation and the yield of 1,2,4,5-tetraoxanes.
Предложен удобный, простой в экспериментальном исполнении и селективный метод получения мостиковых 1,2,4,5-тстраоксанов, основанный на катализируемой сильными кислотами (H,S04, НС104, HBR, н BF3) реакции пероксида водорода с р-дикетонами; выход составляет от 44 до 77%.1,2,4,5-Тетраоксаны легко отделяются от остальных продуктов реакции колоночной хроматографией. Высокая концентрация сильной кислоты является ключевым фактором определяющим селективность образования и выход 1,2,4,5-тетраоксанов.
В настоящее время органические пер'оксиды широко используются в качестве инициаторов радикальной полимеризации и сшивки. Также было показано, что некоторые соединения этого класса обладают высокой антипаразитарной и противоопухолевой активностью. На данный момент наиболее перспективными классами синтетических пероксидов, обладающими этими свойствами, являются циклические соединения: тетраоксаны, озоняды и триоксаны, среди которых обнаружены структуры с ярко выраженной активностью, сопоставимой или превосходящей активность артемизинина - природного пероксида используемого для
С Я 0 X ¡I в химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. Ns 6 (99)
лечения малярии. В связи с лабильностью 0-0 связи и склонностью пероксидов к перегруппировкам селективный синтез этих соединений представляет собой сложную задачу.
Предложены условия получения мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из р-дикетонов и пероксида водорода в одну стадию (Рис. ]).
С использованием разработанного метода синтезировано 11 примеров мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов с выходом от удовлетворительного до хорошего, 44-77% (Табл.).
Табл. Структуры и выходы 1,2,4,5-тетраоксанов.
R R' Выход, %
n-Bu H 77
n-Bu Me 73
СН2=СН-СН2 H 62
NCCHbCIb H 47
ЕЮОССН2СН2 H 55
PhCH2 H 69
m-MePhCHj H 75
p-MePhCH2 . H 77
o-MeOPhCH2 H 54
p-02NPhCH2 H 58
1-Adamantyl H 67
Такие результаты были достигнуты при использовании большого количества сильных кислот H2SO4, HCIO4, HBF« и BFj, которые выступают в роли катализатора и является одновременно сорастворителем. Эффект влияния количества кислоты на процесс образования тетраоксанов и стабильность этих пероксидов в ходе эксперимента оказались неожиданными. Известно, что в кислой среде пероксиды могут участвовать в реакциях Байера-Виллигера, Криге и Хока, которые протекают с расщеплением 0-0 связи. В предложенных условиях эти реакции не происходили.
В реакции пероксиднрования интересным представляется тот факт, что большое количество кислоты способствует увеличению выхода и селективности реакции. lía основании селективного синтеза тетраоксана из дизамещенного кетона, не способного к образованию сопряженной с карбонильной группой двойной связи енольной формы, можно сделать вывод, что основная роль кислоты при пероксидировании не обусловлена
О в б Л II 8 химии и химической технологии. Том XXIII, 2009. № 6 (99)
4
образованием высоко реакциошгоспособных енолов. Высокий выход тетраоксанов - продуктов присоединения двух молекул пероксида водорода к дикетону и образующихся за счет внутримолекулярной циклизации, а не синтез три- и тетрапероксидных структур в присутствии избыточного 5 и 7 кратного мольного избытка пероксида водорода свидетельствует о снижении реакционной способности пероксида водорода, вероятно, за счет его протонироваиия в концентрированном растворе сильной кислоты.
Вг2
о
оЛ^
СН2С12
МСРВА
СН2О2
1. Нд(ОАс)21 МеОН Вг 0
2.ВГ2 Ъ
О
г
ОМе
4, 92% 1. С1С(0)0Е1, Е^.М
2 Л Г0"1
О . п 1.ЕЮН, кон о „ О к >
О, г* 0ЧТ- 0 ^-пС.
5 0 6, 58% О 7. 85% ч6
Рис.2 . Реакции с сохранением тетраоксанового цикла.
С целью определения устойчивости пероксидных связей в тетраоксанах к действию реагентов, широко применяемых в органическом синтезе, а также для получения структур, представляющих интерес для испытаний на биологическую активность, на следующем этапе работы были проведены реакции с участием функциональных групп находящихся в мостиковом фрагменте тетраоксанов I и 5 - галогенирование, окисление, алкоксимеркурирование, гидролиз и амидирование (Рис.2 ).
В этих реакциях тетраоксановый цикл достаточно устойчив, что позволяет легко модифицировать исходные структуры с сохранением пероксидного фрагмента.
Строение полученных соединений доказано 'Н, 13С ЯМР спектрами, данными элементного анализа, В спектрах |3С ЯМР наиболее информативными являются сигналы углеродных атомов фрагментов ООСОО химические сдвиги которых (.110.5-110.9 м.д.) близки по значениям для фрагментов ООСОО геминальных биспероксидных. соединений. Характерным для полученных мостиковых тетраоксанов химическим
4
С В 6 $ ti в химии и химической технологии. Том XXIII. 2009. № 6 (99)
сдвигом в сильном поле (от 9.7 до 10.0 м.д.) в спектрах 13С ЯМР обладает метальная группа в положения 1 и 4 тетраоксанового цикла.
Полученные соединения были переданы для испытаний на антипаразитарную активность в Swiss Tropical Institute, г. Базель, Швейцария. Было обнаружено, что мостиковые 1.2,4,5-тетраоксаны проявляют хорошую антигаистосомную активность in vitro: при их концентрации в среде 100 микрограмм/мл umc70COMbi(Schistosoma mansoni) погибают в течение 1-17 часов. Также планируется изучение активное™ полученных пероксидов по отношению к другим видам трематодных гельминтов: Echinostorna caproni и Fasciola hepático.
УДК 548.78
Н. В. Жуковская, А. В. Кузенков
Российский химикотехнологическин университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
ПОЛУЧЕНИЕ НОВЫХ 2,3,5-ТРЮАМЕЩЕННЫХ
ИЗОКСАЗОЛИДИНОВ
New method of preparation 2,3.5-R-isoxazolidines by reaction nitrone with alkenes is described.
В данной работе представлен и опробован новый способ получения 2.3,5-гризамешеиных изоксазолидинов. Реакция идет через образование нитрона, который при нагревании вступает в реакцию пиклоприсоединения по двойной связи.
Даная работа посвящена изучению нового способа получения 2,3,5-тризамещенных изоксазолидинов с 3-пиридиновым фрагментом в третьем положении. Такие мягкие требования к структуре фунгицидов подразумевают существования многих тысяч соединений, обладающих сходной биологической активностью. Среди производных пиридина, замещенного по 3-му положению на сегодняшний день, используются: бутиобат, пирифенокс, паринол [1].
Некоторые замещенные изоксазолидины обладают биологической и, в част-ности, бактерицидной активностью [2]. Они иигибируют активность широкого спектра микроорганизмов, включая грибок стригущего лишая, применяются при лечении микоза и дерматофитозов [3]. Производные 3-замешенного пиридина способны образовывать комплексы с атомом железа цитохрома, тем самым блокируя его.
Существует много разных вариантов синтеза замещенных изоксазолидинов. В частности, данные структуры с хорошим выходом получают реакцией 1,3-диполярно.го циклоприсоединения нитрон к олефинам. Реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения можно проводить в органических растворителях [4].
