CC BY
92
УДК 616. 33-002.44+616.9-022 £ д СОРОКИНА
Н. Л. МОРОВЛ С. Л. КОПЕЙКИН Ä. В. ЛОМБРОЗО
ОГУЗ «Омская областная клиническая больница»
ПЕПТИЧЕСКИЕ ЯЗВЫ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С HELICOBACTER PYLORI: КРАТКИЙ ЭКСКУРС В ПРОБЛЕМУ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Статья представляет собой обзор данных литературы, посвящённой пептическим язвам гастродуоденальной зоны, ассоциированным с Helicobacter pylori. Освящаются вопросы патогенеза этого заболевания: взаимодействия инфекта, макроорганизма и окружающей среды- Изложены данные ряда морфологических исследований, проводившихся в этом направлении. Приведены современные представления о лечении хеликобак-терных язв, а также мнения исследователей о проблемных аспектах терапии этого заболевания: целесообразности эрадикации при сочетании его с НПВП-гастропатией, резистентности H.pylori к антибактериальным препаратам, индивидуальных особенностях метаболизма лекарственных средств. Обоснован индивидуальный подход к лечению пептических язв гастродуоденальной зоны.
В настоящее время не вызывает сомнений, что язвенная болезнь по-ирежнему остается актуальной проблемой научной и практической медицины ввиду ее большой распространенности (приблизительно 10% населения) [ 1 ], значительного числа случаев нетрудоспособности, снижения качества жизни пациентов, а также возможности потенциально фатальных осложнений, таких как кровотечение и перфорация. При этом наметившаяся в конце XX века тенденция к снижению заболеваемости [2] в последние годы не прослеживается [3].
Со времени открытия Helicobacter pylori (H.pylori), неоднократно переоценивалась значимость различных причин язвообразования, и в настоящее время самыми важными признаны вышеназванная инфекция, назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также психический и физический стресс при разрешающем участии кислот-но-пептического фактора и нарушений микроциркуляции. При этом в последние годы в современной медицине прослеживается определенная тенденция, проявляющаяся в дроблении нозологических единиц, и язвенная болезнь превращается в гетерогенную группу заболеваний, объединенных наличием хронического язвенного дефекта в гастродуоденальной зоне [4].
Что касается инфекции Helicobacter pylori, то известно, что она способна вызывать воспаление, изъязвление и канцерогенез в желудке и двенадцатиперстной кишке [5], хотя механизмы, обеспечивающие специфическую реализацию того или иного процесса в каждом отдельном случае до конца не выяснены. Возможно также носительство инфекции у практически здоровых людей при заселении слизистой оболочки желудка слабовирулентными штаммами или уменьшении количества рецепторов, способствующих адгезии микроорганизма [6].
Спиралевидные бактерии, вегетирующие в желудке, были описаны у человека еще в начале XX столетия [7], однако роль H.pylori в развитии язвенной болезни установленалишь в 1982 году, когда этот микроорганизм был впервые выделен В. Marshall и J. Warren [8], а затем стал объектом изучения огромного числа исследователей. В последнее десятилетие из организма человека были также выделены еще несколько других видов рода Helicobacter (H.heilmannii, Н.са-nadenis, Н-ЬШвидр.), клиническое значение которых в настоящее время однозначно не определено [9].
H.pylori — спиралевидная грамотрицательная бактерия шириной 0.5 микрон и длиной 2-6.5 микрон, имеющая многослойную оболочку, 2-6 униполярных жгутиков и обладающая уреазной активностью. Инфекция передается контактным путем: орально-оральным и через предметы личной гигиены, хотя обсуждается также возможность существования фекаль-но-орального пути передачи в связи с наличием кокковых форм бактерий [6].
Частота инфицирования H.pylori обусловлена степенью социально-экономического развития тех или иных областей и составляет от 80-90% в развивающихся до 20% в развитых странах [10, 11 ], что связывают с низкой гигиеной населения в отдельных регионах, особенно в детстве, когда организм обычно инфицируется. В России инфицированность населения этим микроорганизмом составляет в среднем 80% [12].
Клиническое значение H.pylori заключается в том, что эта бактерия является определяющим фактором в возникновении 95% дуоденальных язв и 60-90% язв желудка [11]. Вместе с тем следует отметить, что язвенная болезнь возникает менее чем у 20% инфицированных людей [13]. Развитие заболевания определяется особенностями микроорганизма (штаммом), реакцией организма-хозяина на инфект и влиянием окружающей среды [14].
Геликобактер прочно и избирательно прикрепляется к олигосахаридным компонентам специфических фосфолипидов и гликопротеинов на поверхности эпителиоцитов желудка или внеклеточным компонентам матрикса (ламинин, фибронектин, различные виды коллагена) [15].
Факторы вирулентности Н.pylori (свойства, которые позволяют ему занять оперделенную экологическую нишу в организме хозяина и персистировать, несмотря на иммунный ответ и неспецифические механизмы защиты) — это продукция большого количества ферментов адаптации (уреазы и каталазы), высокая степень подвижности, способность прикрепляться к желудочным эпителиальным клеткам (адге-зивность) и способность подавлять иммунную систему хозяина. H.pylori обладает механизмами, регулирующими pH окружающей его среды, которые защищают его как от воздействия кислоты, так и от за-щелачивания, вследствие образования им аммиака из мочевины. Один из генов уреазы urel кодирует синтез белка Urel, который осуществляет транспорт мочевины в периплазматическое пространство, где происходит ее гидролиз, причем интенсивность этого транспорта зависит от окружающего pH среды и в случае ее щелочных значений транспорт полностью прекращается [16]. Микроорганизм способен выживать в фагоцитах за счет продукции им таких ферментов, как уреаза, каталаза, супероксиддисмутаза. Кроме того, H.pylori вызывает экспрессию молекул МСН 11 класса на поверхности желудочных эпителиоцитов, что обеспечивает ему «антигенную мимикрию», которая, можеттакже привести к повышенной презентации собственных антигенов и, следовательно, аутоиммунным процессам [17].
Несмотря на интенсивные исследования, проводимые во всем мире, в настоящее время нет однозначной характеристики факторов патогенности этого микроорганизма, т.е. механизмов, с помощью которых он вызывает развитие заболевания. В качестве таковых рассматриваются выделение токсинов, синтез ферментов (протеазы, фосфолипаза, уреазаидр.), токсических для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (где она живет в участках желудочной метаплазии эпителия), стимуляция воспаления и нарушение моторных функций гастродуо-денальнойзоны. Бактериальные ферменты разрушают слизистый барьер, в результате чего соляная кислота оказывает свое агрессивное действие на незащищенную слизистую оболочку, а последующее присоединение местной и системной воспалительной реакции приводит к более глубокому повреждению. Кроме того, H.pylori может стимулировать апоп-тоз (программированную гибель клеток желудочного эпителия) через активацию Fas-рецепторов, специфической генетической программы гибели клеток (индуцирование проапоптотического Вах и ингиби-рование антиапоптотического Bcl-2), а также изменение метаболизма оксида азота [18]. Далее активированные ферменты (эндонуклеазы и протеазы) вызывают фрагментацию ДНК и образование апоп-тозныхтелец. Одновременно с апоптозом происходит усиление пролиферативных процессов в слизистой гастродуоденальной зоны [19]. H.pylori блокирует рецепторы и снижает содержание эпидермального фактора роста, что приводит к задержке репарации эпителия [20]. Кроме того, доказано, что этот микроорганизм уменьшает кровоток в слизистой оболочке желудка [21 ]. В ответ на гипоксию и снижение ге-моциркуляции снижается синтез и секреция гаст-ральных муцинов и одновременно увеличивается
перекисное окисление липидов. Продукция токсических радикалов кислорода является важным фактором повреждения слизистой гастродуоденальной зоны и достаточно универсальным механизмом, реализующимся не только при Н.ру1оп-ассоциирован-ном повреждении, но также при изъязвлениях, обусловленных НПВП и психическим стрессом. Одним из факторов развития гипоксии слизистой гастродуоденальной зоны является также способность инфек-та потенцировать развитие железодефицитной анемии, хотя механизмы этого влияния в настоящее время неизвестны [22].
Существует ряд генов H.pylori, продукты которых — белки CagA, VacA, IceA и BabA — полагают факторами патогенности. Ключевую роль в развитии заболевания может играть островок патогенности cagPAI, имеющийся в геноме вирулентных штаммов H.pylori и кодирующий белки, осуществляющие доставку эффекторных молекул микроба в клетки макроорганизма. По данным литературы, у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки частота штаммов H.pylori CagA +, продуцирующих цитото-ксин — ассоциированный гликопротеид, значительно выше (81%), чем при хроническом гастрите (30%), а плотность обсемененности микроорганизмом в луковице двенадцатиперстной кишки выше примерно в 20 раз [23]. CagA отвечает за продукцию большого количества веществ, привлекающих и активизирующих лейкоциты, обуславливая тем самым клеточную инфильтрацию слизистой оболочки желудка нейтрофилами, плазматическими клетками, лимфоцитами, моноцитами. Вирулентные штаммы H.pylori впрыскивают в эпителиальную клетку CagA, после чего она начинает экспрессировать IL-8 — хемотак-сический цитокин, который мобилизует нейтрофилы и моноциты. Эти клетки, в свою очередь, вырабатывают IL-lß, который снижает секрецию соляной кислоты в 100 раз сильнее, чем ингибиторы протонного насоса, и в 6000 раз, чем антагонисты Н2 — рецепторов гистамина, но является при этом провоспалитель-ным агентом и индуцирует процесс воспаления в слизистой оболочке желудка [12].
По мнению ряда исследователей, CagA, является не единственным маркером патогенности H.pylori [24, 25]. В качестве такового также рассматривается vacA — ген, ответственный за продукцию VacA (ваку-олизирующего цитотоксина — белкового токсина, способного вызывать нарушение целостности цито-скелета, вакуолизацию и гибель эпителиальных клеток, следствием чего является уменьшение пролиферации эпителиоцитов и замедление скорости ре-эпителизации язв. Наследственный тип I инфекции H.pylori, экспрессирующий как VacA, так и CagA антигены и является наиболее патогенным. Имеются также данные, что геном vacAs 1 чаще встречается при язвенной болезни,чемvacAs2 [26],при 3TOMvacAsla и vacAmlT оказывают лимитирующее влияние на развитие язвенных кровотечения [27], а vacAslb — перфорации язв [28] у данной категории пациентов. Однако, основываясь на аллелях vacA, нельзя предсказать клиническую форму H.pylori - инфекции, выраженность воспаления или ответ на терапию.
В качестве генетических носителей патогенности рассматриваются и другие гены, в частности ЬаЬА (BabA — протеин, находящийся на наружной мембране H.pylori, который выполняет функцию связывания микроба с Lewis-b антигеном на поверхности эпителиоцитов желудка). Отмечено также, что ген iceA (индуцированный контактом с эпителием) чаще встречается при язвенной болезни, чем при других
состояниях [29], хотя эту точку зрения поддерживают не все исследователи [30]. В целом же научным сообществом признается, что наиболее тяжелые изменения слизистой оболочки желудка развиваются тогда, когда микроб экспрессирует сразу несколько патогенных факторов, например, является vacAsl-, vacAml, cagA- и ЬаЬА2-поэитивным.
Важное значение в развитии заболеваний, ассоциированных с H.pylori, играет исходное состояние макроорганизма и его иммунной системы]. Организм «хозяина» обладает следующими механизмами защиты от агрессии Н. pylori: кислотно — пептический фактор, муцин, слой эпителиальных клеток, двигательная активность желудка, система комплемента, фагоцитоз и специфические иммунные реакции. Иммунный ответ на колонизацию слизистой оболочки желудка микроорганизмом включает реакции общего (клеточного и гуморального), а также местного иммунитета, в том числе специфические механизмы: Т-клеточный иммунный ответ и продукцию иммуноглобулинов (преимущественно классов IgG и 1дА/ slgA), и реализуется с участием цитокинов. Начальная фаза иммунного ответа на H.pylori характеризуется значительной аккумуляцией нейтрофильных лейкоцитов, а хронизация воспаления — мононуклеарной и лимфоцитарной инфильтрацией [17]. При этом некоторые штаммы Helicobacter pylori способны непосредственно стимулировать нейтрофильную продукцию токсических радикалов кислорода (TOR). Иммунный ответ «хозяина» может определять специфичность патологического процесса: индивиды, которые являются H.pylori — позитивными и гомозиготно рецессивными по FcyRI la — рецептору , имеют больший риск развития язвенной болезни, чем Гастрита [31].
Важное значение в патогенезе заболевания имеет и генетический полиморфизм цитокинов, а также других лигандов, рецепторов и ферментов, вырабатываемыми макрооганизмом в ответ на присутствие инфекта, а именно: FUT2, FUT3, IL-la, IL-1[3, IL-1RN, IL-8, IL-10, MPO, TNF-a и TNF^p. При этом оказывав ется, что иммунный ответ организма, включающий воспалительные цитокины, такие как IL-1(3, IL-8 и TNF-a, способные модулировать желудочную кислотную секрецию, а также факторы внешней среды, включая кислотосупрессивную терапию, во многом определяют поведение инфекта, характер и течение патологического процесса: при высокой кислотности H.pylori находится в антральном отделе желудка, что проявляется преимущественно антральным гастритом и язвообразованием; при низком уровне кислотности микроорганизм перемещается в тело желудка, что приводит к развитию и прогрессированию тотального атрофического гастрита [32].
Окружающей среда, наряду с микро- и макроорганизмом, является третьим компонентом системы биоценоза, нарушение которого приводит к развитию заболевания. Ее роль включает характер питания индивида, антибактериальную и кислотосупрессивную терапию, о которой будет сказано ниже.
Морфологическим субстратом как язвенной болезни вообще, так и язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, является хроническая язва желудка или двенадцатиперстной кишки, которая характеризуется дефектом стенки с подрытыми краями и конвергенцией складок слизистой оболочки. Одновременно существующий хронический H.pylori — ассоциированный гастрит обычно представлен выраженной воспалительной и сосудистой реакциями в виде яркой диффузной или очаговой гиперемии и отека, иногда с наличием эрозий.
В области язвы выделяют зону фибриноидного некроза, грануляционную ткань, грубоволокнистую соединительную ткань и воспалительный инфильтрат собственной пластинки [33]. Нейтрофильная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки и/или эпителия определяет активность гастрита; появление в инфильтрате плазматических клеток и лимфоцитов указывает на хронизацию процесса [34]. Независимо от степени выраженности воспаления слизистой желудка, также может иметь место атрофия желез и кишечная метаплазия эпителия.
Бактерии H.pylori определяются в местах своей наибольшей концентрации — в глубине ямок желез, располагаясь в несколько слоев возле апикальной мембраны эпителиоцитов [35[. При исследовании адгезии микроорганизма к эпителиальным клеткам нередко можно наблюдать формирование т.н. «пьедесталов», что связывают с изменением цитоскелета ввиду фосфорилирования СадАи последующим морфологическим изменением эпителиоцитов (удлинением и распластыванием) [36].
Известно, что клинические последствия H.pylori — инфекции определяют не столько тяжесть хронического хеликобактерного гастрита, сколько его топографические особенности: у 1 % больных антральным гастритом, протекающем чаще с нормальной или повышенной кислотностью, ежегодно возникают дуоденальные язвы, но у них не развивается рак желудка; при мультифокальном и фундальном гастрите, протекающем чаще с пониженной кислотностью наоборот, у 1 % в течение года образуется рак желудка, но у них не бывает дуоденальных язв [12].
Прогностическое значение в отношении ульцеро-генеза при хроническом хеликобактерном гастрите имеют также такие морфологические признаки, как лейкодиапедез в эпителиальный пласт и относительное уменьшение объема пилорических желез [37].
Прогноз в отношении рецидива язвы во многом определяется существованием воспалительного инфильтрата после эрадикации инфекта, наличие которого увеличивает в последующем риск рецидива заболевания [38] (7.8% язв желудка рецидивируют после успешной эрадикации H.pylori [39]). Что касается влияния удаления инфекта на морфологические изменения слизистой желудка, то некоторыми авторами отмечено достоверное увеличение желудочной секреции и уменьшение степени атрофии в течение двух лет после эрадикации H.pylori у больных с атро-фическим гастритом [40], хотя эти данные признаются не всеми исследователями [41].
При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки происходит повышение пролифератив-ной активности эпителия, что связано с действием Н .pylori, а также является реакцией на повреждение, направленной на восстановление целостности ткани [19]. Инфицирование слизистой оболочки желудка вышеназванным микроорганизмом сопряжено с расширением герменативной зоны: размножение клеток происходит не только в ямочном эпителии, но и в железистом и отчасти покровном, в результате границы пролиферации становятся «размытыми» [19]. При высокой экспрессии маркеров пролиферации отмечается выраженная инфильтрация слизистой оболочки желудка лимфоцитами, что отражает их участие в регуляции клеточного обновления и расценивается как способность лимфоцитов к передаче т.н. регетераторной информации [42]. При язвенной болезни на ультраструктурном уровне также выявляются признаки усиления регенерации эпителия (гипермукоидизированные главные клетки) и дис-
трофические изменения париетальных клеток слизистой оболочки желудка, увеличение митотической активности эпителиоцитов в антруме и теле желудка [43]. В периульцерозной области формируется особый клон клеток из стволовых UACL (ulcer associated cells leneage), располагающийся в герминативной зоне перешейка желез, который дает начало регенерирующему эпителию и перестает функционировать только тогда, когда закрывается язвенный дефект [4].
В большинстве случаев клинические проявления неосложненной язвенной болезни, ассоциированной с H.pylori, соответствуют данным, которые приводятся в классических руководствах, и включают боль в эпигастральной области (связанную с приемом пищи, «голодную» и/или ночную), а также симптомы диспепсии (тошноту, рвоту, отрыжку, изжогу, изменения аппетита) .При этом следует отметить, что клиническая картина заболевания очень вариабельна, поэтому для диагностики кроме расспроса и объективного обследования пациентов, важное значение имеют дополнительные методы исследования (фиб-роэзофагогастродуоденоскопия, рентгеноскопия желудка и двенадцатиперстной кишки) [33].
Важной составной частью диагностики является собственно выявление H.pylori. Методы обнаружения этого микроорганизма принято подразделять на инвазивные (микробиологический, гистологический, цитологический, быстрый уреазный тест, моле-кулярно-биологический) и неинвазивные (дыхательные и серологические тесты). ПЦР-диагностикаможет осуществляться как в биоптатах слизистой оболочки желудка, так и в фекалиях больных. При этом «золотым стандартом» диагностики инфекции по-прежнему является быстрый уреазный тест, дополненный гистологическим исследованием [44].
В соответствии с рекомендациями стран Европейского союза (II Маастрихтское соглашение, 2000) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки независимо от фазы заболевания (обострение или ремиссия) является абсолютным показанием для проведения эрадикационной терапии [45]. В основе лечения используются схемы, способные в контролируемых исследованиях уничтожить бактерию, как минимум, в 80% случаев [ 10]. В соответствии с вышеназванными международными рекомендациями, назначаются семидневные схемы, содержащие ингибитор протонной помпы в соответствующей дозе, амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) и кларитроми-цин (500 мг 2 раза в день) в качестве терапии 1 -й линии. В качестве терапии второй линии используются схемы, включающие, кроме ингибитора протонной помпы, соли висмута, тетрациклин, фуразолидон (в ряде стран с низкой резистентностью к бензимида-золам — метронидазол). В случае неудачи эрадика-ции после двух курсов лечения оптимальным является выделение культуры H.pylori с исследованием ее чувствительности к антибактериальным препаратам [45], хотя некоторые авторы предлагают в этом случае применять различные схемы эмпирического лечения 3-й линии [46].
Одной из причин неуспешной эрадикации является резистентность H.pylori к антибактериальным препаратам и, в частности, к бензимидазолам (метро-нидазолу, тинидазолу), которая составляет от 10-15% в развитых странах до 80-90% в развивающихся (в России в среднем 56%), а также к макролидам (кларитро-мицину) — 2-15% соответственно [47]. Названная проблема определила новые направления в отноше-. нии разработки фармакологических препаратов: в I настоящее время в ряде стран ведется апробация но-
вого лекарственного средства группы бензимидазо-лов Y-754, селективного в отношении влияния на H.pylori, который способен действовать на штаммы микроорганизма, резистентные к метронидазолу и кларитромицину, и сохранять бактериацидное действие при значениях pH желудка 5.5 и ниже [48]. Эффективность эрадикации определяется также генетическими факторами, а именно полиморфизмом генов, ответственных за метаболизм лекарственных препаратов. С использованием математического моделирования показано, что, с учетом возможной резистентности H.pylori к антибиотикам, эффективность схем 1 -й линии может уменьшаться до 10% [49]. Приведенные исследования демонстрируют перспективы использования фармакогеномики в лечении кислотозависимых заболеваний, и в частности заболеваний, ассоциированных с H.pylori.
Обязательное включение ингибиторов протонной помпы в схемы эрадикации диктуется тем, что эффективность большинства используемых антибактериальных препаратов снижается при низких значениях pH желудка. В целом все ингибиторы протонной помпы сопоставимы между собой в отношении подавления кислотной секреции, хотя, по мнению некоторых исследователей, рабепразол имеет некоторые преимущества, к которым относятся более быстрый и стабильный кислотоингибирующий эффект, а также существование неферментативного пути метаболизма препарата, независимого от системы цитохрома р450 [50]. По мнению других авторов, более предпочтительно использование эзомепразола ввиду того, что он представляет собой левовраща-ющий моноизомер, и его метаболизм и клиническая эффективность наиболее предсказуемы [51]. Ведутся также клинические испытания нового ингибитора протонной помпы тенатопразола (TU-199) [52].
Продолжает дискутироваться вопрос о продолжении антисекреторной терапии после курса эрадикации, и в настоящее время большинство авторов приходит к выводу, что при неосложненной язвенной болезни в этом нет необходимости [49, 53].
Важно отметить, что, во избежание ложноотрица-тельных результатов, окончательное суждение об эффективности эрадикации H.pylori можно сделать не ранее, чем через 4 нед. после прекращения терапии [54], поскольку в условиях кислотной супрессии хеликобактер прекращает вырабатывать уреазу, и, следовательно, результаты тестов, основанные на выявлении действия этого фермента, могут быть ложно-отрицательными. Наиболее чувствительным методом оценки эрадикации в ранние сроки после лечения является полимеразная цепная реакция [55]. Через 4 недели после прекращения терапии приемлемо также использование и других методов (гистологических, уреазного дыхательного теста).
Обоснованием целесообразности эрадикации H.pylori является то, что она способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки в тех случаях, когда доказана этиологическая роль этого микроорганизма в развитии заболевания [56], уменьшает частоту рецидивов язвенной болезни с 75% до 2-5% в год [57], рецидивов кровотечений с 5.6% до 1.6% в год [46]. Что касается случаев эрозий и язв, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), то здесь продолжается дискуссия, поскольку успешная эрадикация H.pylori не улучшает и даже может мешать их заживлению [58] ввиду того, что этот микроорганизм способен стимулировать локальный синтез простаглан-динов в слизистой оболочке желудка. Имеются дан-
ные, что эрадикация H.pylori не уменьшает и частоту рецидивов эрозий и язв гастродуоденальной зоны у пациентов, получающих НПВП [59]. Однако следует отметить, что такая позиция признается не всеми авторами, которые приводят прямо противоположные данные. Так, в некоторых исследованиях выявлено, что проведение антихеликобактерной терапии до назначения НПВП способно снизить риск развития НПВП — гастропатий [60], а также частоту гастроин-тестинальных кровотечений [61]. Отдельные авторы отмечают, что наличие в слизистой оболочке желудка H.pylori повышает в 1.5-1.8 раз риск развития НПВП — гастропатии, в 2 раза — риск кровотечений из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта [62]. Таким образом, взаимоотношения между H.pylori и НПВП остаются одной из самых противоречивых областей в отношении патогенеза язвенной болезни. В настоящее время по данному вопросу (в соответствии со II Маастрихтским соглашением) принято соглашение, что НПВП/аспирин и Н. pylori являются двумя независимыми факторами риска язвенной болезни [45].
В заключение следует сказать, что проблема язвенной болезни в настоящее время, несмотря на открытие H.pylori, по-прежнему далека от решения. Все чаще звучит мнение о различных патогенетических формах этого заболевания: число больных язвенной болезнью, у которых не выявляется вышеназванный микроорганизм, по разным оценкам составляет 13-30% [10]. Это в основном язвы, индуцированные приемом НПВП, стрессом, возникшие на фоне гиперсекреторного состояния (при Синдроме Золлин-гера-Эллисона или генетически детерминированного), а также симптоматические язвы при различных заболеваниях. В ряде случаев имеется сочетанное влияние целого ряда патогенетических механизмов, и в конечном счете для успешной терапии оказывается важным учитывать все эти факторы, лечить «не болезнь, а больного».
Библиографический список
1. КирикаН.В., БодругН.И., БуторовС.И.идр. Клиническая эффективность комбинированного антихеликобактерного лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Клин. мед. 2003; 1:37-39.
2. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В. Язвенная болезнь. М.: Medi Net International Ltd.: 1995.152c.
3. Предвечная И.К., ЛивзанМ.А., Скальский C.B., Кононов A.B. Фармакоэпидемиология язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1А: 160-163.
4. Кононов A.B. Язвенная болезнь — утрата нозологической монолитности. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1 А: 69-78.
5. Hamajima N. Persistent Helicobacter pylori infection and genetic polymorphism of the host. Nagoya J. Med. Sei. 2003; 66(3-4); 103-117.
6. Ивашкин B.T., Merpo Ф., Лапина Т.Л. Helicobacterpylori: революция в гастроэнтерологии. М.:Триада-Х: 1999.255с.
7. Doenges J.L. Spirochetes in the gastric glands of Macacus Rhesus and of man without related disease. Arch. Pathol. 1939; 27: 469-477.
8. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis. Lancet. 1983:8390:1273-1275.
9. Андерсон Л.П. Новые виды рода Helicobacter у человека. Рос. журнал, гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003; 2:81-84.
10. Белова О.Л-РольНеНсоЬааегру1опиего cagA - геотипав патогенезе гастродуоденальных заболеваний и фармакотерапия язвенной болезни: Автореф.дис. ...канд. мед. наук. Саратов: 2003.
11. CarasS.D., PeuraD.A. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori. В кн.! Me К" Нелли П.Р. (ред.) Секреты гастроэнтерологии. М.; БИНОМ, СПб.: Невский диалект: 1999.119-128.
12. АруинЛ.И. Из 100 инфицированных Helicobacterpylori ракжелудка возникаету двоих. Кто они? Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1А: 12-18.
13. Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Захарченко М.М. Helicobacter pylori в составе целостной симбионтной эндоэкосистемы человека: проблемы и решения. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1А. 31-37.
14. Blaser M.J., AthertonJ.С. Helicobacter pylori persistence: biology and disease. J. Clin. Invest. 2004; 113: 321-333.
15. liver D„ Amqvist A., Ogren J. etal. Helicobacter pylori adhesion binding fucosylated histo — blood group antigens revealed by retagging. Science. 1998; 279: 373-377.
16. Rectorschek M., Buhmann A., Week D. etal. Acid resistance of Helicobacter pylori depends on the Urel membrane protein and an inner membrane proton barrier. Mol. Microbiol. 2000; 36: 141-152.
17. Кононов A.B. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori. В кн.: Ивашкин В,Т. Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacterpylori: революция в гастроэнтерологии. М : Триада — X. 1999.29-45.
18. KonturekP.C., Pierzchalski P., KonturekS.J. et al. H. pylori Induces apoptosis in gastric mucosa through an upregulation of Ba* expression in humans. Scand. J.Gastroenterol. 1999; 34(4): 375-383.
19. Абдулхаков P.A., КиясовАП., Салихов И.Г. и др. Пролиферация эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1 А: 8-11.
20. Аруин Л.И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни: Материалы 8-й тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Уфа: 1999.41-49.
21. Atuma С., Engstrand L., Holm L. Extracts of Helicobacter pylori reduce gastric mucosal blood flow through a VacAand CagA-independent pathway in rats. Scand. J. Gastroenterol. 1998; 38( 12): 1256-1261.
22. Baysoy G., Ertem D„ Ademoglu E. et al. Gastric hislopathol-ogy, iron stress and iron deficiency anemia in children with Helicobacterpylori infection. Pedialr. Gastroenterol. Nutr. 2004; 38(2): 146151.
23. Hamlet A., Thoreson A.C., Nilsson O. Duodenal Helicobacter pylori infection differs in cagA genotype between asymptomatic sub-jectsandpatientswithduodenalulcers, Gastroenterology. 1999; 116: 259-268.
24. Pai R., Sasaki E., Tamawski AS. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin (VacA) alters cyloskeleton - associated proteins and interferes with reepithelization of wounded gastric epithelial monolayers. Cell. Biol, Int. 2000; 24: 291-301.
25. Pessina A., Bayo M., Croera C. et al. In vitro sensitivity of human gastric cancer cells (HGC-27) to Helicobacterpylori cytotoxin. Scand. J. Gastroenterol. 2003; 38(12): 1228-1234.
26. Atherton J.C., PeekR.M.J.,ThamK.T. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology. 1997; 112:92-99.
27. Pemg C.L., Lin H.J., Lo W.C. el al. Genotypes of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer bleeding. World. J. Gastroenterol. 2004; 10(4): 602-605.
28. SillakiviT., Aro H., Ustav M, etal. Diversity of Helicobacter pylori genotypes among Estonian and Russian patients with perforated peptic ulcer, living in Southen Estonia. FEMS Microbiol. Lett. 2001; 195:29-33.
29. Peek R.M.Jr., Blaser M.J. Pathophysiology of Helicobacter pylori — induced gastritis and peptic ulcer disease. Am. J. Med. 1997;102:200 - 207.
30. Yamaoka Y„ Kodama Т., Gutierrez O. etal. Relations between Helicobacter pylori iceA, cagA, and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries. J. Clin. Microbiol. 1999; 37: 2274-2279.
31. Corcoran P.A., Byrne M.F. Is the host responsible? - The role of the immune system in Helicobacter pylori inieclion. Med. Hypotheses. 2004; 62(1): 95-96,
32. Imatani A., OharaS., Yonechi M. etal. Helicobacterpylori -related cytokines influence gastric acid secretion and gastric mucosal inflammation in gastroduodenal ulcers. Nippon. Rinsho. 2004; 62(3): 442-447.
33. Комаров Ф.И., Калинин A.B. Язвенная болезнь. В кн.: Комаров Ф.И., ГребеневА.Л. (ред.) Руководство по гастроэнтерологии. М: Медицина: 1995; 1.456-534.
34. Mysorekar V.V., Dandekar С.Р., Prakash B S. Mast cells in Helicobacterpylori associated antral gastritis. Indian J. Pathol. Microbiol. 2003; 46(4): 605-609.
35. Морозов И. А Проблемы морфологической диагностики инфекции Helicobacter pylori в желудке. В кн.: Ивашкин В.Т., Мегро Ф„ Лапина Т.Д. (ред.) Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада — X: 1999. 117-121.
36. Segal Е„ Cha J., Lo J. et al. Altered states: involvement of phosphorylated CagA in the induction of host cellular growth changes by Helicobacterpylori. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999; 96: 1455914564.
37. ВаськинаТ.В. Морфологический прогноз эрозивно-язвен-ных поражений гастродуоденалъной зоны при хроническом Helicobacter pylori -ассоциированном гастрите: Автореф.дис.... канд. мед. наук. Омск: 2000.
38. ArakawaT., Watanabe Т., FukudaT. etal. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process. Dig. Dis Sei. 1998; 43(9): 61 — 66.
39. Watanabe Т., Higuchi K., Tominaga K. et al.Peptic ulcer recurrence after successful eradication of Helicobacter pylori - clinical characteristics and management. Nippon. Rinsho. 2004. 62(3): 495-498.
40. HanimaK., Mihara M., OkamotoE. etal. Eradication of Helicobacter pylori increases gastric acidity in patients with atrophic gastritis of the corpus — evaluation of 24hpH monitoring. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999; 13: 155-162.
41. Annibale В., Aprile M.R., D'Ambra G. et al. Cure ol Helicobacter pylori infection in atrophic body gastric patients does not improve mucosal atrophy but reduces hypergastrinemiaand its related effect on body ECL-cell hyperplasia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14:625-634.
42. Wang J., Fan X., Lindholm С. et al. H. pylori modulates lymphoepithelial cell interactions, leading to epithelial cell damage through Fas\Fas ligand — interactions. Infect. Immun. 2000; 68(7): 4303-4311.
43. Бардахчьян Э.В., Камнева H.B., Панов A.A. и др. Ультраструктурные изменения главных клеток дна желудка при развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных Helicobacter pylori. Гастроэнтерология Санцт-Петербурга, 2003; 2-3:13.
44. Григорьев П.Я., Вилков А.И., Яковенко Э.П. и др. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacterpylori. Рус. мед. журнал. 1998; 1:23-27.
45. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. Основные положения II Маастрихтского соглашения: какие рекомендации по лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, нужные России? Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. 2001; 11(3): 77-84.
46. J.P. Gisbert, J.L. Gisbert, S. Marcos, J.M. Pajares Empirical Helicobacterpylori «rescue» therapy after failure of two eradication treatments. Dig. Liver Dis. 2004; 36( 1): 7-12.
47. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., Щербаков П Л. и др. Динамика резистентности штаммов Helicobacter pylori к антибиотикам у городского населения в России в 1996-1998 гг. В кн.: В Т. Ивашкин, Ф.Мегро, Т.Л. Лапина (ред.) Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада - X: 1999. 191-196.
48. Iwao Е., Yamamoto К., Yokoyama Y. etal. Potent antibacterial activity of Y-754, a novel benzimidazole compound with selective action against Helicobacter pylori. J. Infect. Chemother. 2004; 10(2): 90-96.
49. Исаков В.А. Фармакогеномика и антихеликобактерная терапия. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1А:61-68.
50. Ильченко A.A., Селезнева Э.Я., Сильвестрова С.Ю. рН-мет-рия в оценке ингибиторов протонной помпы. Рос. журн. гастроэн-теол., гепатол., колопроктол. 2003; 13(3): 78-83.
51. Исаков В.А. Антихеликобактерная терапия на основе эзо-мепразола: мета — анализ. Клин, фармакол. и терапия. 2002; 11 (4): С.2-8.
52. Nakamura Т. Proton pump inhibitors: Tenatoprazole (TU-199). Nippon. Rinsho. 2002; 60(2): 650-654.
53. Garcia S., Fuentes J., Ducons J.A. etal. Is 1-week treatment for peptic ulcer healing sufficient and safe? Rev. Esp. Enferm. Dig. 2000;92:5-12.
54. Бондаренко О.Ю., Коган E.A., Склянская O.A. и др. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов при Helicobacter pylori -ассоциированном гастрите. Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. 2003; 13(6): 27-32.
55. Кишкун A.A., Садоков В.М., Арсенин С.Л. и др. Полиме-разная цепная реакция в оценке эффективности лечения инфекции Helicobacterpylori. Рос. журн. гастроэнтеол., гепатол., колопроктол. 2001; 11 (5): 31-36.
56. Bermejo F., Boixeda D„ Martin De Argila С. et al. Healing of Helicobacter pylori gastric ulcers: only eradications matters. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2003; 95(9): 621-628.
57. Ивашкин В Т., Шептулин A.A., Макарьянц М Л. Ненаркотические анальгетики и поражения желудочно-кишечного тракта: факторы риска, лечение, профилактика. Клин. мед. 2001; 3:4-7.
58. Wu C.Y., Poon S.K., Chen G.H. et al. Interaction between Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding. Scand. J. Gastroenterol. 1999; 34: 234 - 237.
59. Hawkey C.J., Tulassay Z., Szczepanski L. etal.Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Lancet. 1998; 352:1016-1021.
60. Вьючнова E.C., Лебедева Е.Г., Стасова И.В. Оценка эффективности комплексной терапии НПВП — гастропатии, ассоциированной с Helicobacterpylori. Эксп. и клин, гастроэнтерол. 2004; 1 А: 26-30.
61. ChaussadeS.,AbitbolV.RoleofHelicobacterpyloriindrug -induced gastrointestinal bleeding. Presse Med. 2003; 32(2): 60-63.
62. Papatheodoridis G.V., Papadelli D., Cholongitas E. et al. Effect of Helicobacter pylori infection on the risk of the upper gastrointestinal bleeding in users of nonsteroidal anti - inflammatory drugs. Am. J. Med. 2004; 116(9): 601-605.
СОРОКИНА Елена Альбертовна, кандидат медицинских наук, врач кардиологического отделения восстановительного лечения.
МОРОВА Наталия Александровна, доктор медицинских наук, главный кардиолог МЗ РФ по Омской области, заведующая кардиологическим отделением восстановительного лечения.
КОПЕИКИН Сергей Александрович, заведующий отделением эндоскопии.
ЛОМБРОЗО Алексей Валентинович, врач отделения эндоскопии.
