CC BY
28
МЕДИЦИНА
УДК 616-0« ю. А. СТРОЙЛОВА
Е. А. ПОТРОХОВА Е. Г. ПОМОРГАЙЛО Н. В. СОБОТЮК A.B. КОНОНОВ
Омская государственная медицинская академия
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ HELICOBACTER PYLORI У ДЕТЕЙ_
В статье рассматриваются два вариантаинфицированности населения Helicobacter pylori, одной из самых распростаненных инфекций.
Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали, что Helicobacter pylon-инфекция является одной из самых распространенных. Установлено, что существуют два варианта инфицированности населения Н.pylori.
Первый вариант характерен в основном для развивающихся стран (Нигерия, Чили, Бразилия, Перу, Таиланд, Саудовская Аравия и др.) и России. В этом случае Н.pylori выявляется с высокой частотой — до 90% уже в детском возрасте, а к 30 годам Н.pylori инфицировано почти все население.
При втором варианте происходит постепенное нарастание инфицирования Н.pylori с возрастом человека. Б этом случае Н.pylori выявляется у детей в 5-15% случаев, а у взрослых в зависимости от возраста - в 20-65%. Этот вариант характерен для развитых стран [9.10]
Helicobacter pylori (Н.pylori) — грамотрицатель-ная спиралевидная бактерия, впервые выделенная из ткани желудка R. Warren и В. Marshall в 1982 г. Открытие геликобактерной инфекции многие авторы признают одним из наиболее значимых достижений науки за последние 15-20 лет. К настоящему времени имеется достаточное количество сведений о природе Н.pylori, расшифрован геном бактерии, изучен патогенез заболеваний, связанных с перси-стенцией Н.pylori в организме человека, в том числе язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки. Н.pylori играет важную роль в развитии целого ряда заболеваний: хронического гастрита, пиитической язвы, аденокарциномы, MALT — лимфомы.
Все чаще генетическое обследование занимает место "золотого стандарта'1 в диагностике многих
заболеваний. В настоящее время проводятся многочисленные исследования по генотипированию микроорганизма Н.pylori и определению клинических и региональных особенностей его генотипа. Многими исследователями отмечаются высокая частота изменчивости Н. pylori и его способность вызывать разнообразные мутации, что создает особые трудности в типировании штаммов и поиске наиболее эффективного лечения геликобактериоза.
Молекулярно-биологические методы позволяют на сегодняшний день проводить генотипирование непосредственно в биологическом материале (био-птатах) и определять антибиотикорезистентность, обусловленную мутациями в генах Н.pylori.
Helicobacter pylori единственный микроорганизм, у которого изучены и опубликованы две полные последовательности генома. Геном Н.pylori содержит 1 667 867 пар нуклеотидов, которые определяют синтез около 1 500 белков. В геноме Н.pylori имеются гены, ассоциированные с повышенной пагогенностью микроорганизма. Это, в частности, vacA, cagA, iceA и babA.
Ген vacA имеет два региона: сигнальный — s (signal) и срединный — ш (middle). Сигнальный s-pe-гион гена включает два аллельных варианта — si и s2. В свою очередь si тип может присутствовать в виде одного из следующих подтипов: sla, sib и sic [1]. Срединный m-регион имеет также два аллельных типа — ml или т2. В типе т2 идентифицированы два подтипа т2а и m2b. Ген vacA присутствует во всех штаммах Н. pylori и кодирует образование вакуо-лизирующего цитотоксина vacA с молекулярной массой 87-95 kD. Основываясь на изученных свойствах вакуолизирующего цитотоксина, предполагают, что он относится к классу так называемых белков аутотранспортеров, секретируемых грам-отрицательными бактериями [40]. При низких значениях рН неактивные додёкамеры токсина распадаются на мономеры, взаимодействуют с липидным бислоем клеточной мембраны, и собираются в гексомеры, форйируя анион-селективные стягивающие две мембраны [41]. Цитотоксин vacA образуется только у 50-70% штаммов Н. pylori и вызывает образование вакуолей в эпИтёлиоцитах и в конечном итоге их гибель. Экспрессия гена vacA, т, е. образование цитотоксина vacA, зависит от s и m состава гена. Субтип Н.pylori vacAslml продуцирует наибольшее количество цитотоксина vacA. Вариант Н.pylori vacAs2m2 не обладает существенной vacA- цитотоксической активностью. Штаммы Н.pylori vacAslm2 занимают промежуточное положение [1].
Кроме вакуолизации, vacA обладает и другими эффектами: ингибирует секрецию кислоты в желудке, увеличивает секрецию пепсиногена, индуцирует увеличение внеклеточной секреции кислых гидролаз, повреждает расщепляющую способность эндосом илизосом, ингибирует клеточную пролиферацию, нарушает презентацию антигена, повреждает митохондрии, дезорганизует цитоскелет клеток желудочного эпителия (2). Действуя на митохондриальную мембрану, vacA вызывает освобождение цитохрома С и индуцирует апоптоз [8]. Полагают, что vacA обеспечивает поступление нутриентов к бактерии. В слизистой оболочке желудка больных, инфицированных Н. pylori, увеличивается образование провсспали-тельных цитокинов: IL- ip, IL-6, IL-8 [2].
В последнее время появились исключительно интересные данные, касающиеся различий в распро-
страненности подтипов штаммов Н.pylori в различных регионах мира с одними и теми же заболеваниями. Так, например, в одном из исследований в Эстонии, где изучались штаммы Н.pylori, выделенные у пациентов русской и эстонской национальностей с перфоративной язвой, оказалось, что ни у одного больного с перфоративной язвой не встретился генотип vacAslb, в то время как распределение si a/ml, sla/m2 и s2/m2 аллелей vac А существенно различалось в русской и эстонской популяциях [39].
Отмечено, что токсигенные штаммы (tox+) содержат в составе хромосомы дополнительный вариабельный фрагмент ДНК с несколькими десятками открытых рамок считывания, так называемый островок патогенности (PAI, pathogenicity associated island). Наиболее постоянным маркером "островка патогенности" является ген cagA.
Ген садА или цитотоксин-ассоциированный ген (cytotoxin associated gene) присутствует не во всех штаммах Н.pylori. Установлено, что он является маркером островка патогенности PAI (pathogenicity island), который состоит примерно из 37 ООО пар нуклеотидов и кодирует образование протеина cagA с молекулярной массой 120 kD. После адгезии Н.pylori cagA транспортируется к клеткам желудка посредством секркторной системы типа IV, которая кодируется островком патогенности [2] После поступления в эпителиальные клетки cagA фос-форилируется, что приводит к изменению цито-скелета эпителиоцитов и как следствие - к их морфологическим изменениям, таким как удлинение и распластывание. Затем происходит мобилизация и реоганизация актина, индукция фактора, подобного ростовому, и продукция цитокинов. Синтезируются и освобождаются IL-8, 1L-18, моноцитарный хемоаттрактантный протеин (МСР-1). 1L-18 — цитокин, который стимулирует ответТ-лимфоцитов хелперов 1-го типа (Th-1) при участии других провоспалительных цитокинов — TNF-a, интер-лейкин-1 (IL-1), интерферон-j (INF-j ). IL-8 является сильным хемоатграктантом для нейтрофилов, МСР — для моноцитов. Это приводит к инфильтрации стенки желудка воспалительными клетками, такими как нейтрофилы и моноциты, Нейтрофильная инфильтрация в теле и антральной части желудка меньше у пациентов, инфицированных штаммами с частично или полностью утраченными PAI, в отличие от носителей Н.pylori с интактными PAI. Таким образом, штаммы с частично или полностью утраченными PAI обладают меньшей способностью вызывать прогрессирование болезни, чем субтипы с интактными PAI [3, 4, 5].
У пациентов, колонизированных садА-пози-тивным штаммом, выше активность антрального гастрита и в 12 раз увеличивается риск развития кишечной метаплазии. Эрадикация Н.pylori приводит к уменьшению кишечной метаплазии и атрофии. Следствием этого является уменьшение развития рака желудка [11]. Кроме того, СадА-содержащие штаммы колонизируют слизистую оболочку не только желудка, но и двенадцатиперстной кишки [43]. Колонизация садА-позитивным штаммами Н.pylori всегда ассоциируется с увеличением пролиферации слизистой оболочки желудка, в то время как данные о ее влиянии на апоптоз противоречивы. Имеются сообщения о повышении только пролиферативной активности без стимуляции апоптоза. Работы других авторов свидетельствуют об активации в клетках желудочного эпителия процессов апоптоза.
ассоциированного с присутствием у грызунов и человекаcagA-позитивныхштаммов [12,13]. Иными словами садА-позитивные штаммы Н.pylori индуцируют интенсивный клеточный ответ — воспаление слизистой оболочки, клеточную пролиферацию и клеточную смерть. Экспрессия генов, входящих в состав сад PAI, приводит к синтезу тРНК цикло-оксигеназы-2 (СОХ-2) и образованию простаглан-дина Е2 в культуре клеток слизистой оболочки желудка. Активация СОХ-2 и экспрессия индуцибель-ной синтетазы оксида азота сопровождается повышением оксидативного повреждения ДНК при Н.pylori-инфекции и может способствовать увеличению мутаций и вызывать гиперпролиферацию клеток слизистой оболочки. Имеются сообщения, указывающие на роль сад PAI в ингибировании фагоцитоза. В отличие от сад-негативных штаммов садА-позитивные штаммы выживают в фагосомах мононуклеарных фагоцитов [2].
Интересные данные получены при изучении штаммов Н.pylori у пациентов, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). Так, оказалось, что пропорция и плотность обсе-мененности в антральном отделе желудка штаммами Н. pylori cagA + не различалась у больных ЯБДПК и хроническим гастритом (86% против 75%), однако у пациентов с ЯБДПК плотность обсемененности Н.pylori в луковице двенадцатиперстной кишки была в 20 раз больше, чем у пациентов, страдающих гастритом, а пропорция штаммов Н.pylori cagA + была существенно выше (81% против 30%) [35].
Проводятся многочисленные исследования по генотипированию Н.pylori, а также анализ клинических и региональных особенностей его генотипа. Данные, полученные на сегодняшний день, противоречивы. Так, в Юго-Восточной Азии практически 90% штаммов Н.pylori в популяции являются cagA + независимо от клинической формы инфекции (язвенная болезнь, гастрит, рак желудка, бессимптомное носительство). В России у детей и взрослых, проживающих в Новосибирском регионе, в общей структуре штаммов инфекции Н.pylori преобладают садА-штаммы (60%), причем диспепсия и пептические язвы в группе взрослых выявляются в основном у лиц, инфицированных этими штаммами.
Имеются сведения о возможности обнаружения различных штаммов Н.pylori у популяций, проживающих на одной территории: представители популяций европейского, азиатского, афроаме-риканского и южноамериканского происхождения, проживающие в Хьюстоне, имеют очевидные отличия генетической структуры Н.pylori [36]. Подобные данные получены при исследовании жителей г. Абакана: у хакасов с язвенной болезнью обнаруживаются садА-штаммы Н.pylori, а у пришлых жителей — sls2 субтипы vacA штаммов [37,38]. Можно сделать вывод о возможности консервации штаммов Н.pylori у популяций, имеющих различное происхождение. Одним из объяснений дифференциации распространенности язвенной болезни у европеоидов и монголоидов Хакасии является отличие генетической структуры Н.pylori и различия во взаимодействии микро- и макроорганизма у обследованных.
В 1998 г. R. Peek с соавторами идентифицировали ген iceA (induced by contact with epithelium), который активируется при контакте с эпителиоцитами слизистой оболочки желудка. Этот ген имеет два аллельных варианта: iceAl и iceA2. Аллель iceAl активируется при контакте с эпителиоцитами слизистой оболочки. Производимый iceAl продукт
демонстрирует сильную гомологию к рестриктивной эндонуклеазе. Присутствие гена iceAl связывают с наличием острой нейтрофильной инфильтрации слизистой оболочки желудка [6]. По данным других авторов, iceAl достоверно ассоциируется со степенью лимфоцитарной инфильтрации и эпителиальным повреждением, но не с нейтрофильной активностью, атрофией и интерстициальной метаплазией [7].
В клиническом аспекте в Индии ген iceA2 слабо ассоциирован с развитием ЯБ [ 18], в Западной Европе и в США этот ген чаще встречается при гастритах, а другой аллельный ген iceAl — при ЯБ [1,6,27].
В Бразилии ген iceA был идентифицирован в биоптатах, полученных от всех пациентов. Это позволило сделать вывод о том, что наличие гена iceA не является надежным маркером, предсказывающим клинические исходы Н.pylori инфекции [35].
Кроме цитотоксических факторов, патогенность Н.pylori зависит от факторов адгезии бактерии. К ним относятся семейство Нор-протеинов (32 белка, связанных с мембраной) и ВаЬА, белок наружной мембраны Н. Pylori с молекулярной массой 75 kD [8]. Идентифицированы три аллели гена bab — babAl, babA2 и babB. Функционально активным является ген ЬаЬА2. Он кодирует образование протеина BabA (the blood group antigen binding adhesion), который является посредником сцепления между Lewis b антигенами группы крови человека на клетках желудочного эпителия и Н,pylori. Количество ЬаЬА связано с плотностью колонизации Н.pylori. Штаммы Н.pylori экспрессирующие одновременно cagA, vacAs 1 и babA2, встречаются при ЯБДПК в 100%, при аденокарциноме — в 74,1%, при гастрите — в 43% [42],
Полученые данные, свидетельствуют о значимости антигена ЬаЬА2 в гастродуоденальной патологии. Высокая выявляемость антигенаЬаЬА2 у пациентов с ЯБ отмечена в Германии, Португалии и Финляндии, более низкая — в Швеции [22]. На Тайване у всех больных с гастродуоденальными язвами и хроническим гастритом в биопсийном материале найден штамм Н.pylori с генотипом ЬаЬА2 [23]. В странах с высокой предрасположенностью к раку желудка (Японии и Китае) частота обнаружения генотипа Н.pyloribabA2 достигает 80-85% [24,25].
Несмотря на то, что исследования, выполненные в Германии, а также в западных и восточных азиатских странах, продемонстрировали высокую выявляемость гена ЬаЬА2 у пациентов с дуоденальной язвой, было сделано заключение, что ни ЬаЬА2, ни комбинация ЬаЬА2/ cagA + / vacAsl m 1 не являются предикторами Я Б [29].
Наличие "жгутиковых" генов flaA и flaB (flagellar) определяет подвижность Н.pylori. При гастро-дуоденальных язвах имеются оба типа генов, а при функциональной диспепсии flaA и flaB встречаются значительно реже [4].
В связи с существованием различных штаммов Н.pylori, характеризующихся качественными особенностями, возникает вопрос о их роли в гастродуоденальной патологии. Имеющиеся в этом аспекте сообщения достаточно противоречивы. По наблюдениям ряда авторов, имеется связь определенных штаммов Н.pylori с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. Установлено, что штамм vacAs 1 ассоциируется с пептической язвой чаще, чем vacAs2, отмечена связь между дуоденальной язвой vacAs 1 ш 1 -субтипом Н.pylori [1,14,15].
Имеются данные о важной роли в гастродуоденальной патологии генотипа vacAs 1 /cagA + .
Исследование проведенное L.J. van Doom и соавторами, показало, что во многих странах мира этот генотип был достоверно чаще ассоциирован с гастродуоденальной язвой, чем с другой патологией [ 16]. В Индии штаммы H.pylori с генотипами vacAs 1 m 1 и cagA имелись у 80-90% пациентовсЯБ [17,18]. Это выше, чем в Западной Европе, где отмечена ассоциация ЯБ с cagPAI + / vacAs 1 генотипом, но ниже, чем в Восточной Азии [ 18]. В Чили также обнаружена взаимосвязь между генотипом садА+ vacAslml и ЯБ [19]. В Бангладеш генотип cagA присутствовал у 75% больных с пептической язвой и у 55% пациентов с функциональной диспепсией; 80% изолятов от пациентов с язвой имели потенциально токсигенную аллель vacAs 1 гена вакуолиэирующего цитотоксина по сравнению с 60% изолятов от пациентов с диспепсией [20]. В Эстонии в 87% биопсийных образцов, взятых от больных ЯБ и гастритами, был обнаружен ген cagA. Его присутствие коррелировало с субтипом vacAs la [21]. У португальских пациентов наблюдалась корреляция между генотипами Н. Pylori и гистологическими данными. Генотипы vacAslml, cagA+ в значительной степени ассоциировались с большей плотностью заселения желудка Н. Pylori, высокими степенями лимфо-цитарной и нейтрофильной инфильтрации, атрофией, интестинальной метаплазией и наличием повреждения эпителия [7].
Патогенное значение имеют тройные позитивные штаммы H.pylori (vacAsl+ cagA+ babA2 + ). Они были в значительной мере ассоциированы с ЯБ в Германии и Португалии, однако такая зависимость не отмечена в Швеции [22]. Тройные позитивные штаммы имели более высокую специфичность для выявления ЯБ в указанных странах, чем изолированные садА+ штаммы. Штаммы H.pylori, содержащие ЬаЬА2 или тройной набор патогенных генов - ЬаЬА2/ садА+/ vacAslml, ассоциируется с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией, усилением пролиферации желудочного эпителия и предрасполагают к развитию рака желудка [25,26].
Вместе с тем не всеми авторами получены данные, позволяющие считать, что генотипы H.pylori играют определенную роль в развитии основных форм гастродуоденальной патологии. Исследования, проведенные в США, не подтвердили ассоциации генов уасАи cagA с дуоденальной язвой [3,28]. В Китае также не обнаружено существенной связи между vacA генотипом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [28].
В проведенном в Японии исследовании носи-тельство генотипа babA2 H.pylori обнаружено у 84,9%, a cagA — у 96,1% пациентов с патологией верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем не замечена ассоциация между ЬаЬА2 и cagA статусом и клиническими проявлениями. Не установлено также клинической значимости генотипа ЬаЬА2 [24]. В Гон-Конге ни cagA, ни vacA, ни iceA не были ассоциированы с ЯБ [28].
В ходе исследований в африканском регионе не было обнаружено каких-либо отличий по частоте встречаемости субтипов H.pylori vacAsl, vacAs2, cagA, iceAl между группой пациентов, больных раком желудка, и лицами контрольной группы, у которых диагностирована функциональная диспепсия. Ген cagA был найден у всех субьектов [30]. В Западной Бенгалии выявлены идентичные генотипы H.pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у здоровых добровольцев. Доминантный в данном регионе генотип vacAs Im 1 / cagA/
iceAl одинаково часто определялся в обеих группах [31]. Аналогичное исследование, проведенное в Корее, Японии, США и Колумбии, показало, что ни iceA, ни комбинации iceA, vacA и cagA не являются предикторами гастродуоденальной патологии [32].
В Шри-Ланка наиболее часто у обследованных встречался аллельный геном vacAs 1 m 1. Ген cagA был обнаружен в 47,5% случаев. Ассоциация между указанными генами и гастродуоденальными заболеваниями не найдена [33]. На Тайване 100% штаммов H.pylori имеют генотип ЬаЬА2 и 99% - cagA, поэтому обнаружение указанных генов не может считаться предвестником заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки [23,34].
Итак, развитие и прогрессирование гастродуоденальной патологии связывают с многообразными факторами патогенности H.pylori. В тоже время имеются противоречивые данные о связи генотипов H.pylori с развитием у человека, инфицированного данным микроорганизмом, язвенной болезни, рака желудка и других форм патологии в различных регионах мира. При этом необходимо учитывать, что наряду с генотипами H.pylori в развитии серьезных гастродуоденальных заболеваний немаловажное значение могут иметь и другие факторы, в частности такие, как генетические особенности человека, состояние иммунной системы.
Библиографический список
1. Van Doom L.J., Schneeberger P.M., Nouhan N. et al. Importance of Helicobacter pylori cagA and vacA status for efficacy of antibiotic treatment/L.J. Van Doom, P.M. Schneeberger, N. Nouhan. Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 321-326.
2. Ricci V., Zarrilli R., Romano M. Voyage of Helicobacter pylori in human stomach: odyssey of a bacterium/V. Ricci, R. Zarilli, M. Romano// Digest. Liver Dis. - 2002. - Vol. 34, №1. - P. 2-8.
3 Go M.F. Review article: natural history and epidemiology of Helicobakter pylori infection/M.F. Go // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16, suppl. 1. - P. 3-15.
4. Habeed M.A. Role of H.pylori flagellar genes (FlaAand FlaB) in colonization and pathogenesis/M.A. Habeed, M.A. Alvi, A.A. Khanetal.//Amer. J.Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96, №9, suppl. - P. 556.
5. Ikenoue T. Determination of Helicobacter pylori Virulence by Simple Gene Analysis of the cag Pathogenicity/T. Ikenoue, S. Maeda, K. Oguraetal.// Clin. Diag. lab. Immunol. -2001. -Vol. 8, №1. - P. 181-186.
6. Peek R.M.J. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobac ter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome/R.M.J. Peek, S.A. Tompson, J.P. Donahue et al.// Proc. Amer. Ass. Cancer Res. - 1998. - Vol. 110. - P. 531-544.
7. Nogueira C. Helicobacter pylori Genotypes May Determine Gastric Histopathology/C. Nogueira, C. Figueiredo, F. Carneiro et al.// Amer. J.Pathol. - 2001. - Vol. 158. N 2. - P. 647-654.
8. Suerbaum S. Helicobacter pylori Infection/S. Suerbaum, P. Mi-chetti // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol.34?.№15. - P. 1175-1186.
9. Щербаков П.Л. Эпидемиология инфекции H. Pylori/ В.Т. Ивашкин, Ф. Мегро, Т.Д. Лапина // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. — М.:Триада-Х, 1999. — С. 14-20.
10. Pretolani S. Epidemiology. Helicobacter pylori. An atlas / S. Pretolani, R. Bonvicini, G. Gasbarini //Ed. by P. Malrertheiner, P. Michetti, A. Price. - London, 1997. - P. 2.1-2.6.
11. Vaira D.Review article: Helicobacter pylori infection from pathogenesis to treatment — a critical eappraisal/D. Vaira, J. Holton, C. Ricci et al.// Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 16. suppl, 4. - P. 105-113.
12. Moss S.F., Sordillo E.M., Abdalla A M. et al. Increased gastric epithelial cell apoptosis associated with colonization with cagAHelico-bacter pylori strains// CancerRes. - 2001. - Vol.61. - P. 1406-1411.
13. Peek R.M.J., Moss S.F.Tham KT. etal. Helicobacter pylori cagA + strains and dissociation of gastric epithelial cells proliferation from apoptosis/R.M.J. Peek, S.F. Moss, K T. Tham et al. // J. nat. Cancer Inse.- 1997. - Vol.89. - P. 863-868.
14. Choe Y.H. Diverse VacA allelic types of Helicobacter pylori in Korea and Clinical Correlation/Y.H. Choe, P S. Kim, D.H. Lee el al. //Yonsei. Med. J. - 2002. - Vol. 43. N 3. - P. 351-356
15 Kersulyte D., Mukhopadhyay A.K., Velapatino B. el al. Dif-lerences in genotypes of Helicobacter pylori from different human populations //J. Bacterid. - 2000. - Vol. 182. - P. 3210-3218.
16.Van Doom L.J., Figueiredo C , Megraud F. etal. Geographic distribution ot vacA allelic types of Helicobacter pylori // Gastroenterology - 1999. - Vol. 116. N4. - P. 823-830
17. Habeed M. A. Helicobacter pylori genotypes in duodenal ulcer and non ulcer dyspepsia cases in Hiderabad (India)/M.A. Ha-beed, R.M. Thippavazzula, M. Ayesha Alvi el al. // AJG - 2001. -Vol.96, № 9, suppl. - P 556.
18. Mukhopadhyay A. K. Distinctiveness of Genotypes of Helicobacter pylori in Calcutta, India/A.K. Mukhopadhyay, D. Kersulyte, J.-Y.Jeongetal.//J. Bacteriology. - 2000. - Vol. 182. №11. -P. 3219-3227,
19 FaundezG. Cag A and vac A in strains of Helicobacter pylori (rom ulcer and non-ulceralivp dyspepsia patients/G. Faundes, M. Troncoso, C Figuerva.// BMC Gastroenterology. — 2002. - Vol. 2. №20. - hltv. / www.biomed-central.com/H7 1-230X/2/20.
20. Rahman M DNA-Level Characterization of Helicobactei pylori Strans from Patient with Overt Disease and with Infection in Bangladesh/M. Rahman, A.K. Mukhopadhyay, S. Naharel al. // J. Clin. Microbiol. - 2003. - Vol. 41, № 5. - P. 2008-2014.
21. Andreson H. Association of cagA and vac A Genotypes of Helicobacter pylori with Gastric Diseases in EsLonia/H. Andreson, K.Loivukene,T.Sillakivietal.//J.clin.Microbiol. - 2002. -Vol.40, № I. - P. 298-300.
22. Buelau S. Correlation of the Helicobacter pylori virulence andadhereace [actors vac A, cagAand babAwithulceidiseasein four different European Countries/S. Buelau, M. Oleastro, R. Karttunen clal.//J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002 - Vol. 17, suppl. - P. 818.
23. Sheu B.-S. Host gastric Lewis expression determines the bacterial density of Helicobacter pylori in babA2 genopositive in-fection/B.-S. Sheu, S.-M. Sheu, H.-M. Sheu, H.-B. Yang et al.// Gut. -2003. - Vol.52. - P. 927-932.
24. Muzuslrima T. Clinical Relevance of the babA2 Genotype of Helicobacter pylori in Japanese Clinical Isolates/T. Mazushi-ma, T. Sugiyaina. Y. Komatsu et al.// J. clin. Microbiol. -2001. -Vol. 39, № 7. - P. 2463-246.5.
25. Yu J. Relationship between Helicobacter pylori babA2 status with gastric epithelial cell turnover and premalignant gaslric le-sions/J. Yu. W.K.Leung, M.Y.Y. Goetal.// Gut. - 2002-Vol. 51. -P 480-484.
26. Zambon C.-F. Helicobacter pylori babA2, cagAand si vac A genes work synergislically in causing in lesLinal metaplasia J./
C.-F Zambon,F.Navaglia,D.Bassoetal.//clin.Pathol.-2003 - Vol.56. - P. 287-291.
27. Arents N.L A. The Importance of vacA, cagA and iceA Genotypes of Helicobacter pylori Infection in Peptic Ulcer Disease and Gastroesophageal Reflux Disease/N L.A. Arents, A.A. van Zwei, J.C. Thijs et al.//Amer. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96, N° 9. - P. 2603-2608.
28. Wong B.C.Y Distribution of Distinct vac A, cagA and iceA alleles in Helicobacter pylori in Hong Kong/B.C'.Y. Wong, Y. Yin,
D.E. Bergatal.//Helicobacter. - 2001 - Vol.6, Nq4. - P. 317-324.
29 Yamaoka Y. Discrimination between Cases of Duodenal
Ulcer and Gastritis on the Basis of Putative Virulence Factor of Helicobacter pylori/Y. Yamaoka, J. Souchek, S Odenbreit et al. // J. clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. № 6. - P. 2244-2246.
30. Louw J.A. The Relationship Between Helicobacter pylori Infection the Virulence Genotypes of the Infecting Strain and Gastric Cancer in the African Setting/J.A. Louw. M.S.G. Kidd. A.F Kimmeret al.//Helicobacter. - 2001. - Vol. u. Ni4. - P. 268-273.
31. Chattopadhvay S Virulence Genes in Helicobacter pylori Si-ra-ns from West BenaalResidems with Overt H.pvlori-Associn'ed Dis-
easeand Healthy Volunteers/S, Chattopadhyay, S. Dalta, A. Chowdhu-ryetal.//J. clin. Microbiol. - 2002 - Vol.40, №7. - P. 2622-2625.
32. Yamaoka Y. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagAand vacA status and clinical outcome: studies in four different countries/Y. Yamaoka, T. Kodama, O. Gutierrez el al.// J. clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37. - P. 2274-2279.
33. Fernando N. Prevalence of Helicobacter pylori in Sri Lanka is Determined by PCR/N. Fernando, J. Holton, O. Veica et al.// J. clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40, № 7. - P. 2675-2676.
34. Lai C.-H, High Prevalence of cagA- and babA2-Positive Helicobacter pylori Clinical Isolates in Taiwan/ C.-H. Lai, C.-H. Kuo, Y.-C. Chen etal. // J. clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40, №10. -P. 3860-3862.
35. Ashour A.A.R iceA Genotypes of Helicobacter pylori Strains Isolated from Brazilian Children and Aduits/A.A.R. Ashour, G.B. Collares, E.N. Mendes etal.//J. clin. Microbiol. - 2001. Vol. 39, № 5. - P. 1746-1750.
36. Yamaoka Y., Malaly H.M., Osalo M.S. Conservation of Helicobacter pylori genotypes in different ethnic groups in Houston, Texas/Y. Yamaoka, H.M. Malaty, M.S. Osato //J. infekct. Dis. -2000. - Vol. 181. - №6. - P. 2083-2086.
37. Штыгашева О.В., Цуканов В В. Ассоциация cagA и vacA штаммов Helicobacter pylori /О.В. Штагышева, В.В. Цуканов /7 Рос. журн, гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2004. — Nu 2 - С. 84-87.
38. Штыгашева О.В., Цуканов В.В. Распространенность инфекции Helicobacter pylori и частота диспептических жалоб у населения Хакасии/О.В. Штагышева, В.В.Цуканов// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2004. - № 1. — С. 33-36.
39. Sillakivi Т., Аго Н„ Ustav М. et al. Diversity of Helicobacter pylori genotypes among Estonian and Russian patients with perforated peptic ulcer, living in Southern Estonia /Т. Silvakivi, H. Aro, M. Ustav//FEMS Microbiol Lett. - 2001. - Vol. 195. - P. 29-33.
40. Nguyen V.Q., Caprioli R.M., Cover T.L. Carboxy-terminal proteolytic processing of Heficobacter pylori vacuolating toxin / V.O. Nguyen, R.M. Caprioli, T.L. Cover//Infect. Immun. — 2001, — Vol.69. - P. 543-546.
41. Czajkowsky D.M., Iwamoto H., Cover T.L., Shao Z. The vacuolating toxin from Helicobacter pylori forms hexameric pores in lipid 'oilayers at low pH /D.M. Czaikowski, H. Iwamoto, T.L. Cover, Z. Shao // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1999, - Vol. 96. -P. 2001-2006.
42. Gerhard M , Lehn N.. Neumayer N. etal. Clinical relevance of the Helicobacter pylori gene forblodgroup antigen-binding adhesion/M. Gerhard, N. Lehn, N. Neumaer // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1999. - Vol.96. - P. 12778-12783.
43. Gallo N.. Zambon C.F., Navaglia F. etal. // Helicobacter. 2003. - Vol. 8. - P. 21-28.
СТРОЙЛОВА Юлия Александровна, аспирант кафедры детских болезней № 2.
ПОТРОХОВА Елена Александровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней N° 2.
ПОМОРГАЙЛО Елена Геннадьевна, кандидат биологических наук, старший преподаватель кафедры патологической анатомии с курсом клинической патологии.
СОБОТЮК Николай Васильевич, кандидат медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кафедры детских болезней № 2. КОНОНОВ Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, проректор по научной работе.
Дата поступления статьи в редакцию: 26.04.06 г. S Строилова Ю.А., Потрохова Е.А., Поморгайло Е.Г.. Соботюк Н.В., Кононов A.B.
