CC BY
64
(N
Ю
РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ HELICOBACTER PYLORI В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ: ОТ ТЕОРИИ К ПРАКТИКЕ
Барышникова Н. В., Суворов А. Н., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П.
Государственная медицинская академия имени И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время воспалительно-деструктивные заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, например язвенная болезнь (ЯБ) и хронический гастродуоденит (ХГД), занимают одно из ведущих мест в структуре общей заболеваемости населения и имеет место тенденция к увеличению частоты их возникновения. Обращает на себя внимание тот факт, что данная патология преимущественно встречается у людей активного трудоспособного возраста. В связи с этим неудивительно повышенное внимание исследователей к изучению вопросов возникновения, прогрессирования этих заболеваний и способов их диагностики и лечения.
Переломным моментом в развитии представлений об этиологии и патогенезе воспалительно-деструктивных заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта стали результаты исследований австралийских ученых лауреатов Нобелевской премии в области медицины и физиологии за 2005 год B. J. Marshall и J. R. Warren, полученные ими еще в 1983 году [1]. Они выделили и культивировали спиралевидные микроорганизмы со слизистой оболочки желудка больного гастритом. В последующем подробное изучение свойств этого микроорганизма позволило классифицировать его как микроб рода Campylobacter, а именно Campylobacter pylori. Однако проведенные в дальнейшем многочисленные исследования установили, что Campylobacter pylori по своим свойствам существенно отличается от других представителей этого рода. В 1989 году C. S. Goodwin и соавт. обнаружили, что эта бактерия генетически не принадлежит к роду Campylobacter, и по определенным признакам (особенностям роста in vivo, общим принципам культивации и по месту локализации) назвали ее Helicobacter pylori (Нр) [2]. Нр — это грамотрицательная жгутиковая спирально закрученная бактерия, которая характеризуется высокой уреазной активностью, колонизирует слизистую оболочку желудка.
00
О
о
сч
Традиционно считалось, что этот микроорганизм колонизирует только эпителиальные клетки желудка, однако при инфицировании Нр организма человека выявляется также высокая частота воспаления и изъязвления в двенадцатиперстной кишке. Это объясняется тем, что при гастритах с повышенной кислотностью приблизительно у 30% взрослых пациентов происходит метаплазия эпителия двенадцатиперстной кишки, а именно замена его на эпителий, свойственный желудочному, что создает условия для заселения двенадцатиперстной кишки микроорганизмом [3]. Установлена этиологическая роль Нр в развитии ЯБ («Нет HQ и Нр — нет язвы») [4], в развитии воспалительных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (хронический гастрит типа В, ХГД) [3], в развитии предраковых изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта (атрофия, кишечная метаплазия), в процессе канцерогенеза (Нр признан канцерогеном 1-й степени) [5], в возникновении MALT-лимфомы [6]. Установлено, что ин-фицированность Нр выявляется приблизительно у 50% населения земного шара [7]. Однако только у небольшого числа инфицированных (менее 10%) развиваются Нр-ассоциированные заболевания. Это наблюдение объясняется тем, что популяция Нр весьма гетерогенна, а ее штаммы значительно отличаются по вирулентности, следовательно, не все из них способны вызвать клинические проявления заболеваний. По мнению M. BIaser [8], Нр может вести себя также как комменсал и даже как симбионт в зависимости от обстоятельств. Возможно, это объясняется особенностями генетических характеристик различных штаммов микроорганизма.
По данным многих авторов, основными причинами генетического полиморфизма Нр являются рекомбинации, которые у него происходят значительно чаще, чем у других видов, а также высокая частота мутаций этого микроба [3]. Следует обме-
і
со
Ю
тить, что в ряде исследований была установлена особенно высокая изменчивость Нр, что отличает его от других микроорганизмов [3, 9].
Несмотря на то, что в последние десятилетия в странах Западной Европы и США вследствие высокого социально-экономического уровня жизни и проведения активных терапевтических мероприятий, направленных на эрадикацию Нр, происходит постепенное снижение распространенности данной инфекции, в России инфицированность населения Нр пока остается достаточно высокой, как и в развивающихся странах [10]. Эти факты способствовали появлению большого количества работ, посвященных изучению особенностей, распространенности и клинического значения различных по генетической структуре и, следовательно, по вирулентности штаммов данного микроорганизма, в том числе их молекулярно-генетических характеристик. Выявленные особенности могут оказывать влияние на развитие, клиническое течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, на морфологические изменения слизистой оболочки желудка, а также на эффективность терапии данной патологии. Кроме того, существуют исследования, в которых установлено, что наблюдается тенденция к появлению новых форм Нр, устойчивых к антибактериальным препаратам. Это происходит в результате возникновения точечных мутаций: точечная мутация в гене 23S rRNA приводит к формированию устойчивости к кларитромицину, инактивация rdx-гена — к метронидазолу, замена серина и аргинина в пенициллинсвязывающем белке — к амоксицил-лину, мутация в гене gyrA — к ципрофлоксацину [11]. В связи с этим возникает необходимость поиска новых методов лечения, альтернативных стандартной эрадикационной терапии.
Молекулярно-генетическая характеристика Нр
В настоящее время полностью определена нуклеотидная последовательность у двух штаммов микроорганизма: 26695 и J.88 [3, 12]. Геном Нр содержит приблизительно 1600 генов. Предположительно 10% из них считаются жизненно важными для микроорганизма. Ряд генов Нр продуцирует специфические белки, которые предположительно можно отнести к факторам патогенности. Основными из них традиционно считаются белки CagA, VacA, IceA, BabA. Однако в последнее время в связи с выявлением новых генов и их продуктов спектр факторов патогенности Нр расширяется. Функция этих генов еще не так подробно изучена. Тем не менее их роль в развитии патологических изменений в организме хозяина очевидна, что подтверждает множество различных исследований.
Остров патогенности (pathogenicity island) и cagA ген (cytotoxin-associated gene, ген, ассоциированный с цитотоксином)
Остров патогенности — это область хромосомы, в которой сконцентрировано большое количество генов патогенности, он содержит приблизительно 38 генов. Гены островка патогенности (pathogenicity island — PAI) кодируют синтез белков особой секреторной системы типа IV (Т4СС), которая осуществляет транспортировку эффекторных молекул Нр в клетки хозяина, способствует изменению метаболизма эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, что может приводить к экспрессии ими различных патологических генов, включая и экспрессию ими протоонкогенов, модуляцию экспрессии генов эпителиоцитов, которые кодируют митоге-нактивирующие протеинкиназы (участвуют в регуляции пролиферации, дифференциров-ки, апоптоза клеток, в экспрессии ряда цито-кинов), ядерный фактор кВ, активирующий белок-1 через различные внутриклеточные сигнальные каскады [13]. Белки Т4СС строят специфическую шприцеобразную структуру, посредством которой «инъецируют» CagA (белок молекулярной массой 120-140 кД) в клетки макроорганизма, а именно в эпи-телиоциты слизистой оболочки желудка, где он подвергается фосфорилированию про-теинкиназами хозяина [3, 13, 14]. Фосфори-лирование CagA в эпителиоцитах приводит к изменению их цитоскелета, вследствие чего происходят морфологические изменения эпителиальных клеток, что в дальнейшем может способствовать развитию патологических состояний и заболеваний. Белок CagA можно рассматривать как маркер острова патогенности Нр.
Как уже упоминалось выше, ген островка патогенности сagA и белок CagA играют существенную роль в определение патогенности Нр, проявляя ряд специфических свойств. Ген cagA связывают с повышенным уровнем лейкоцитарной инфильтрации слизистой оболочки желудка, а также считается, что он участвует в регуляции местного иммунного ответа посредством активации высвобождения интерлейкина-8 (маркер выраженности воспаления в слизистой оболочке желудка) [15]. Однако существуют данные, что штаммы Нр, не содержащие островка патогенности cag, тем не менее могут стимулировать секрецию интерлейкина-8 эпителиальными клетками, но в меньшей степени, например oipA-содержащие штаммы [13, 16]. Это позволяет предположить, что экспрессия генов островка патогенности не является единственным механизмом, регулирующим местный иммунный ответ организма человека. Эпидемиологически подтверждается большая патогенность штаммов Нр cagA+, чем Нр cagA-, что подтверждается множеством фактов, установленных различными исследователями. Наличие хронической инфекции cagA-положительными
обзоры
reviews
ю
штаммами Helicobacter pylori способствует повышению активности антрального гастрита, коррелирует с развитием атрофического гастрита (присутствие штаммов Нр cagA+ соотносится с более высокой степенью атрофии), кишечной метаплазии, ЯБ желудка, аденокарциномы желудка, дистального рака желудка [17-19]. Кроме того, сagA-содержа-щие штаммы способны колонизировать слизистую оболочку не только желудка, но и двенадцатиперстной кишки, что может объяснить более высокую частоту встречаемости язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у CagA-серопозитивных лиц [20]. Результаты отдельных исследований показали, что cagA-положительные штаммы Нр могут играть важную роль не только в ремоделировании тканей, ангиогенезе, язвообразовании, но и в процессе деградации и разрушения межклеточного матрикса и базальной мембраны, опухолевой инвазии и ме-тастазировании посредством индукции комплекса uPA (urokinase-type plasminogen activator) и uPAR (urokinase-type plasminogen activator receptor) в раковые клетки в желудке [21].
Ген vacA (vacuolating-associated cytotoxin, вакуоли-зирующий цитотоксин)
Ген vacA кодирует синтез цитотоксина VacA, которому отводится значительная роль в развитии патологического процесса наряду с факторами адгезии и инвазии. В гене vacA обычно выделяют две части: s (сигнальная последовательность) и m (средний участок). Данный ген обнаруживается в виде нескольких аллелей: vacAs^, vacAslb, va-cAslc, vacAs2, vacAm1, vacAm2a, vacAm2b, которые различаются по степени цитотоксической активности кодируемого ими белка (активность токсина и скорость его синтеза). На первом месте по цитотоксичности стоит аллель vacAs1a/m1 (цитотоксичность — 10), на втором — vacAs1b/m1 (цитотоксичность — 8), на третьем — vacAs1c/m1 (цитотоксичность — 8), на четвертом — vacAs2/m1 (цитотоксичность — 5), на пятом — vacAm2a и vacAm2b (цитотоксичность — 0) [3]. Существует гипотеза, что при язвенной болезни штаммы Нр с vacAs1 встречаются чаще, чем штаммы Нр с vacAs2, причем в некоторых иссследованиях уточняется, что подобным свойством обладают не просто штаммы vacAs1, а штаммы VacAs^ [22], штаммы vacAs1b характеризуются меньшей степенью патогенности [23]. Если исходить из накопленных в мире данных, то большинство штаммов Нр с vacAs1 также содержат остров патогенности cagA, что позволяет расценивать vacAs1 как косвенный маркер острова патогенности. Также замечено, что одновременное присутствие cagA и vacAs1 способствует более сильной адгезии и внутриклеточной инвазии. Наличие vacAs1/ связано
с более выраженным воспалением и активностью гастрита [24].
В свою очередь, цитотоксин VacA вызывает вакуолизацию (отсюда и название токсина — вакуо-лизирующий) эпителиальных клеток посредством образования пор в цитоплазматической мембране, обеспечивает работу еще одной транспортной системы Нр, увеличивает проницаемость мембран по отношению к анионам, достоверно уменьшает скорость реэпителизации экспериментальных язв и пролиферацию эпителиоцитов за счет нарушения функции клетки, связанных с целостностью ее цитоскелета [3]. Изменения цитоскелета уменьшают подвижность клеток, что в свою очередь может способствовать замедлению заживления микродефектов эпителия [25]. Кроме того, к его функциям можно отнести пассивный транспорт мочевины через эпителиальные клетки желудка, влияние на выживание Нр в клетках хозяина, снижение содержания АТФ в эпи-телиоцитах, стимуляцию апоптоза клеток, а также адгезивную способность [26].
Следует заметить, что до сих пор существует условное деление штаммов Нр на два типа. К типу I относятся штаммы, имеющие островок патогенности cagA и секретирующие VacA. К типу II относятся штаммы, которые секретируют VacA, но не имеют островка патогенности cagA. Штаммы типа I способны к более сильной адгезии и внутриклеточной инвазии, при контакте с фагоцитами стимулируют образование из фагосом мегасомы, внутри которой Нр остается вполне жизнеспособным, в то время как штаммы типа II обладают меньшими адгезивными свойствами, быстро фагоцитируются и с легкостью перевариваются макрофагами [27]. Штаммы типа I ассоциируются с большей частотой встречаемости язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, но не с развитием аденокарциномы желудка.
Ген babA (blood group antigen-binding adhesin)
Существуют два варианта данного гена: babA и babB, причем первый в свою очередь подразделяется на babA1 и babA2 [28]. Ген babA1 отличается от гена babA2 только двумя вставками из 10 нуклеотидов, однако именно этот участок отвечает за кодирование продукта этого гена — функционально активного белка адгезина, который связывается с антигеном группы крови. Кроме того, ген babA2 предположительно связан с более высокой частотой развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложнений инфекции Нр, а также с аденокарциномой желудка [3]. Адгезин белок BabA находится на наружной мембране Нр и, по-видимому, выполняет функцию связывания микроба с Lewis-b антигеном на поверхности эпителиальных клеток желудка [28].
Триплекс cagA+ vacA s1+ babA2+
Не до конца ясная ситуация в отношении патогенной значимости каждого из описанных выше генов в отдельности позволила высказать гипотезу, что,
ю
ю
возможно, их комбинация имеет значение. Проводились исследования, которые показали, что наличие генотипа cagA+ vacA s1+ babA2+ связано с более высоким риском развития язвенной болезни [3, 29, 30], интестинальной метаплазии, с развитием более выраженного воспаления и, кроме того, аденокарциномы желудка [31].
Ген уреазы
Наличие уреазной активности обеспечивает поддержание рН вокруг Нр на постоянном, благоприятном для микроба уровне. Уреаза является собственно маркером инфекции Нр и фактором защиты микроорганизма от действия соляной кислоты, обеспечивает длительное персистирование Нр в желудке человека, усиливает воспалительные реакции посредством активации моноцитов, нейтрофилов, секреции цитокинов, образования свободных радикалов и окиси азота. Уреаза располагается как в цитоплазме Нр, так и на поверхности его клеток. Считается, что большая субъединица уреазы — UreB — действует как аттрактант для лейкоцитов [3]. Один из генов уреазы — ureI — кодирует синтез белка UreI, который осуществляет процесс транспорта мочевины в периплазматическое пространство, где она гидролизуется, причем степень интенсивности транспорта зависит от рН среды [32]. Именно данный белок обеспечивает уровень рН в желудке, оптимальный для микроорганизма. Кроме того, ионы аммония, образующиеся в результате гидролиза мочевины, сами по себе являются токсичным веществом и оказывают прямое повреждающее действие на эпителиальные клетки желудка, являясь, таким образом, еще одним фактором патогенности Нр.
Ген oipA (outer inflammatory protein)
В настоящее время, по данным многих зарубежных исследований, этот ген приобретает все большее значение в патогенезе хеликобактериоза. Ген oipA обнаруживается у 100% Нр-инфицированных людей, находится в двух состояниях on (функциональный) и off (нефункциональный). Находясь в статусе on, данный ген регулирует экспрессию белка OipA. Белок OipA является важным фактором вирулентности, который соотносится с повышением секреции интерлейкина-8, повышенным воспалением in vitro и in vivo, а также с наличием более выраженных клинических проявлений ЯБ [33]. Как правило, функциональный статус OipA on имеют CagA-позитивные штаммы [34]. Выявлено, что о^статус oipA гена значимо связан с обсемененностью Нр, выраженной нейтрофильной инфильтрацией, но не имеет взаимосвязи с атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка, однако связан с развитием интерстициальной метаплазии. Кроме того, замечено, что cag PAI-, babA2- или vacA-статус может считаться важным как маркер функционального
oipA-гена [35]. Комбинация различных патологических путей посредством действия cag PAI и OipA приводит к максимальной индукции ИЛ-6 [36].
Ген iceA (induced by contact with epitelium)
Известно два варианта этого гена: iceA1 и iceA2. В одних работах выявлялось, что iceA1 чаще наблюдается при ЯБ, в частности при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, чем при других заболеваниях желудочно-кишечного тракта [37], однако другие исследования это не подтверждают [38, 39]. По некоторым данным, iceA1 связан с хроническим гастритом [22].
Тем не менее стоит отметить, что у больных с Нр iceA1 воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки желудка выше, чем при наличии Нр iceA2. Некоторые исследователи объясняют этот факт тем, что генотип iceA1 связан с повышенным уровнем интерлейкина-8 [40] и, следовательно, с более выраженным местным иммунным ответом макроорганизма. Образование продукта гена iceA происходит при контакте Нр с эпителиоцитами. Продукт этого гена неизвестен, но, по-видимому, относится к рестриктазам, его образование индуцируется при контакте Нр с эпителием слизистой оболочки организма человека [3]. Учитывая отсутствие четких данных о функции этого белка, на данный момент достаточно сложно оценить роль этого гена и его продукта в патогенезе инфекции Нр.
Ген sabA, кодирующий белок SabA (sialic acid-binding adhesin), способствует персистенции инфекции и поддержанию хронического воспаления [41].
Гены hopQ, hopZ, hopР кодируют синтез белков HopQ, HopZ, HopP (HP outer membrane protein) соответственно, которые в свою очередь влияют на обсемененность Нр и способность Нр к колонизации слизистой желудка [42].
Ген hpaA кодирует синтез протеина HpaA, который является белком адгезии Нр (adhesion gene of Helicobacter pylori), способствует адгезии и колонизации микроорганизмом слизистой желудка [43].
HАР-А (neutrophil-activating protein) — полимер Нр, состоящий из 10 субъединиц А. Способен индуцировать процесс освобождения свободных радикалов в нейтрофилах, что приводит к повреждению слизистой желудка хозяина [44].
Подвижность Нр обеспечивается наличием жгутиков, что является одним из важных факторов колонизации. В основе жгутиков присутствуют две белковые субъединицы: FlaA (flagellin A-subunit) и FlaB (flagellin В-subunit), которые кодируются генами flaA и flab соответственно. Данные белки являются факторами
обзоры
reviews
ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ H. PYLORI И ИХ ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ХЕЛИКОБАКТЕРИОЗА
Фактор (белок) Свойство
CagA Маркер «острова патогенности» Нр, цитотоксин
VacA Цитотоксин, фактор адгезии
BabA Адгезия
OipA Поддержание воспаления, секреция ИЛ-8
SabA Поддержание воспаления, персистенция инфекции
IceA Неизвестно
FlaA Обеспечение подвижности
Уреаза Защита от действия соляной кислоты
HopQ, HopP, HopZ Колонизация и обсемененность слизистой оболочки желудка
HpaA Адгезия
NAP-A Активация окислительного стресса
колонизации Нр, персистенции инфекции и воспалительной реакции [45]. Сводные данные о факторах патогенности Нр представлены в таблице.
Также показательным примером суммации вышеизложенного может служить работа Jie Yan, Ya-Fei Mao, Zhe-Xin Shao, в которой выявлено, что вариант и степень тяжести хронического гастрита и ЯБ связаны с определенными генетическими штаммами Нр (VacA, CagA, HpaA, NapA, FlaA, FlaB), а не с собственно наличием инфекции [46].
По данным P. Lehours, A. Menard, S. Dupoyu и соавт. [47], выделяют девять основных генов Нр, которые предполагаются наиболее патогенетически важными. К ним относятся cagA, cagE, vacA, iceA, babA, hopQ, oipA (кодируют образование собственно факторов патогенности), sabA, hopZ (кодируют выработку ад-гезинов). Кроме того, этими авторами проведено исследование по выявлению возможных особенностей генетического статуса Нр у больных с MALT-лимфо-мой. При сравнении штаммов Нр, выделенных у больных MALT-лимфомой (группа 1) и изолированным хроническим гастритом (группа 2), по девяти генам (см. выше) достоверных различий получено не было. В связи с этим можно предположить, что патогенез MALT-лимфомы не связан с наличием более провос-палительных (агрессивных) штаммов Нр.
Кроме того, можно выявить определенные взаимосвязи между самими факторами патогенности Нр. Так, например, установлена прямая корреляция между cagA и cagE, vacAs1m1 и babA2, oipA и hopQ, обратная корреляция между cagA и vacAs2m2 [47]. На основании этих наблюдений можно предположить, что разные сочетания генов могут играть различную роль в патогенезе хеликобактериоза. Кроме того, в некоторых исследованиях получены данные о наличии у Нр не только острова патогенности, но также еще двух областей пластичности,
которые, несомненно, играют роль в обеспечении изменчивости микроорганизма и патогенетических механизмах развития инфекции Нр [12].
Следует особо отметить тот факт, что хотя большинство исследований по изучению генетических особенностей и факторов патогенности Нр проводится за рубежом, в нашей стране в последнее время также отмечен прогресс в области генетических исследований. В современных российских исследованиях установлено, что генотипические особенности Нр влияют на частоту успешной эра-дикации микроорганизма. Была выявлена достоверная обратная зависимость между са§А-статусом больных и достижением эффективной эрадикации: при одинаковой схеме лечения (амоксициллин 2 г в сутки, кларитромицин 1 г в сутки, рабепразол 40 мг в сутки) процент успешной эрадикации у пациентов с cagA-позитивными штаммами был достоверно ниже, чем у пациентов с cagA-негативными штаммами [48]. Данные факты подтверждаются в различных зарубежных исследованиях [49, 50].
Значимым является наблюдение, что у одного человека одновременно могут выявляться различные аллели генов Нр, что, возможно, связано с наличием одновременно нескольких штаммов, колонизирующих слизистую оболочку антрального отдела желудка, то есть с развитием суперинфекции Нр. В данном случае при проведении эрадикаци-онной терапии погибнут только чувствительные к антибактериальным препаратам штаммы микроорганизма, в свою очередь нечувствительные в силу генетических особенностей к антибиотикам штаммы микроба останутся в организме человека, что будет способствовать поддержанию воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки и снижает процент успешной эрадикации.
Г-v
Ю
Конечно же, нельзя с полной уверенностью сказать, что генетические особенности Нр и функции генов микроорганизма достаточно изучены, но к настоящему моменту уже можно утверждать, что различные по генетическому составу штаммы Нр обладают разной степенью патогенности. Следовательно, целесообразно определять не только наличие или отсутствие Нр, но и проводить его молекулярно-генетическое типирование, в частности определение cagA-статуса, для последующего подбора объема терапии и тактики ведения пациента. С другой стороны, не стоит слишком переоценивать роль генетических характеристик Нр в развитии заболеваний желудочно-кишечного тракта, поскольку существует еще целый ряд факторов, также принимающих участие в формировании заболеваний. К ним относятся как эндогенные (кислотная агрессия, нарушение слизеобразования в желудке и др.), так и экзогенные (стрессы, нерациональное питание и др.) факторы, а также состояние макроорганизма, его способность сопротивляться инфекции.
Учитывая указания на отсутствие клинических проявлений заболеваний органов пищеварения у большинства индивидуумов, инфицированных Нр, на способность микроорганизма вести себя так же, как комменсал и как симбионт, на рост частоты Нр-негативной ЯБ, можно предположить, что Нр и организм человека определенным образом «приспосабливаются» друг к другу: макроорганизм вырабатывает более совершенные пути защиты от Нр, а микроорганизм вынужден приспосабливаться к новым условиям существования, в том числе и за счет снижения вирулентности. Можно сказать, что «эпидемия» Нр подчиняется общим законам развития инфекционных заболеваний, в результате эволюционирования микроорганизма происходит снижение его вирулентности. Подобные изменения можно проследить в отношении различных инфекций, которые начинались с эпидемий и пандемий, а в настоящее время существуют в виде спорадических случаев, например стрептококковая инфекция, сифилис и др.
Следует заметить, что обнаружение слабопатогенных штаммов Нр в желудке при отсутствии выраженных клинических, эндоскопических и морфологических нарушений может расцениваться как проявление дисбиоза желудка. Однако в настоящее время в большинстве случаев при выявлении Нр автоматически назначается стандартная антихеликобактерная терапия. Кроме того, в Маастрихтском консенсусе-3, утвержденном в 2005 году, расширен круг показаний к проведению эрадикационной терапии: к ним отнесены такие заболевания, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и функциональная диспепсия. В то же время использование стандартной эрадикационной терапии в лечении Нр-ассоциированных заболеваний приводит к развитию нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта и усугубляет
уже имеющийся дисбиоз кишечника, который изначально встречается у 92% в популяции (по данным НИИ питания РАМН). В связи с этим возникает необходимость поиска альтернативных вариантов лечения инфекции Нр, обеспечивающих повышение безопасности и эффективности терапии и уменьшение негативного влияния на микробиоту.
Также важен дифференцированный подход к назначению лекарственных препаратов в зависимости от обсемененности Нр: например, использование стандартной схемы при высокой плотности инфицирования, использование альтернативных методов при низкой плотности инфицирования. В данном случае препаратами выбора могут стать пробиотики, которые, кроме коррекции нарушений микрофлоры кишечника, обеспечивают ряд дополнительных положительных эффектов: метаболические (влияние на обменные процессы — нормализация липидограммы, уровня сахара крови и др.), иммунологические (нормализация показателей гуморального и клеточного иммунитета, снижение аллергизации организма), а также оказывают воздействие на Нр в желудке за счет прямого антагонистического влияния и стимуляции местного иммунитета макроорганизма. Таким образом, можно говорить о сверхсуммарном положительном эффекте пробиотиков.
В связи с этим возникает вопрос: можно ли пытаться проводить эрадикацию Нр с помощью пробиотиков — препаратов, улучшающих состояние микрофлоры желудочно-кишечного тракта? Исследования в этой области движутся по двум направлениям. При первом пробиотики включают в состав стандартной эрадикационной терапии, что повышает процент успешной эрадикации и снижает частоту побочных эффектов антихеликобактерной терапии, а также повышает приверженность пациентов к лечению. Второе направление изучает влияние монотерапии пробиотиками на эрадикацию Нр и на течение заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Первые эксперименты в этой области показали, что при использовании в качестве монотерапии пробиотика на основе молочнокислых бактерий у больных с ХГД, ассоциированным с Нр, в стадии обострения успешность достижения эрадикации составила 48% [48]. Другими авторами были получены данные, что использование пробиотика на основе L. acidophilus приводило к эрадикации у 6 из 14 пациентов [51]. Эти цифры являются достаточно высокими, особенно если вспомнить, что к антибактериальным препаратам у Нр развивается устойчивость. Следовательно, в будущем пробиотики могут стать достойной альтернативой антибактериальным препаратам, что отвечает надеждам и чаяниям медицины XXI века.
обзоры
reviews
00
ю
ЛИТЕРАТУРА
1. Warren, J. R. Unindentified curved bacilli on gastric epithelium in chronic gastritis/J. R. Warren, B. J. Marshall//Lancet. — 1983. — Vol. 1. — P. 1273 -1275.
2. Goodwin, C. S. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter pylori comb. Nov and Helicobacter mustelae comb. Nov, respectively/C. S. Goodwin, J. A. Armstrong et al.//Int. J. Syst. Bacteriol. — 1989. — Vol. 39. — P. 397-405.
3. Исаков, В. А. Хеликобактериоз/В. А. Исаков, И. В. Домарадс-кий. — М.: ИД Медпрактика, 2003. — 412 с.
4. Григорьев, П. Я. Клиническая гастроэнтерология/П. Я. Григорьев,
A. В. Яковенко. — М.: Мед. информ. агентство, 2001. — 704 с.
5. Chuan, Z. Helicobacter pylori infection, glandular atrophy and intestinal metaplasia in superficial gastritis, gastric erosion, erosive gastritis, gastric ulcer and early gastric cancer/Z. Chuan, Y. Nobutaka, Y.-L. Wu et al.//World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11, № 6. — P. 791-796.
6. Montalban, C. Treatment of low-grade gastric MALT lymphoma with Helicobacter pylori eradication. Follow-up of the histological and molecular response/C. Montalban, A. Manzanal, D. Boixeda et al.//Med. Clin. (Barc). — 1998. — Vol. 110, № 2. — P. 41-44.
7. Everhart, J. E. Recent developments in the epidemiology of Helicobacter pylori/ J.E. Everhart// Gastroenterol. Clin. North. Am. — 2000. — Vol. 29. — P. 559-578.
8. Blaser, M. J. Hypothesis: changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease/M. J. Blaser//J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 179, № 6. — P. 1523-1530.
9. Achtman, M. Helicobacter pylori: Molecular and cellular biology/M. Achtman //Eds. M. Achtman and S.Suerbaum. — Wymondham, U. K.: Horizon Scientific Press, 2001. — P. 311, 321.
10. Reshetnikov, O. V./О. V. Reshetnikov, V. M. Haiva, C. Granberg et al.//Helicobacter. — 2001. — Vol. 6. — P. 331-336.
11. Maeda, S. Mechanism of drug resistance in Helicobacter pylori/S. Mae-da, H. Yoshida//Nippon Rinsho. — 2001. — Vol. 59, № 2. — P. 367-373.
12. Gressman, H. Gain and loss of multiple genes during the evolution of Helicobacterpylori/H. Gressman, B. Linz, L. Ghai et al.//PLoS Genetics. — 2005. — Vol. 1, № 4. — P. 0419-0428.
13. Al-Ghoul, L. Analysis of the type IV secretion system-dependent cell motility of Helicobacter pylori infected epithelial cells/L. Al-Ghoul, S. Wessler, T. Hundertmark et al.//Biochem. and Biophys. Res. Com-mun. — 2004. — Vol. 322. — P. 860-866.
14. Yamaoka, Y. Relationship between Helicobacter pylori iceA, cagA and vacA status and clinical outcome: studies in four different countries/Y. Yamaoka, T. Kodama, O. Gutierrez et al.//J. Clin. Microbiol. —
1999. — Vol. 37. — P. 2274-2279.
15. Beswick, E. J. Helicobacter pyroli binds to CD74 on gastric epithelial cells and stimulates interleukin-8 production/E. J. Beswick,
D. A. Bland, G. Suarez et al.//Inf. Immuniti. — 2005. — Vol. 73, № 5. — P. 2736- 2743.
16. Audibert, C. Implication of the structure of the Helicobacter pylori cag pathogenicity island in induction of interleukin-8 secretion/C. Au-dibert, C. Burucoa, B. Janvier et al.//Infect Immun. — 2001. — Vol. 69, № 3. — P. 1625-1629.
17. Farinati, F. Helicobacter pylori CagA status, mucosal oxidative damage and gastritis phenotype: a potential pathway to cancer?/F. Farinati, R. Cardin, V. M. Russo et al.//Helicobacter. — 2003. — Vol. 8, № 3 — P. 227 - 234.
18. Salin, B. A. A follow-up study on the effect of Helicobacter pylori eradication on the severity of gastric histology/B. A. Salin, M. F. Abasi-yanik, H. Saribasak et al.//Dig. Dis. Sci. — 2005. — Vol. 50, № 8. — P. 1517-1522.
19. Correa, P. Etiology of gastric cancer: what is new?/P. Correa,
B. G. Schneider//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2005. — Vol.
14, № 8. — P. 1865-1868.
20. Gallo, N./N. Gallo, C. F. Zambon, F. Navaglia et al.//Helicobacter. — 2003. — Vol. 8. — P. 21-28.
21. Iwamoto, J. Expressions of urokinase-type plasminogen activator, its receptor and plasminogen activator inhibitor-1 in gastric cancer cells and effects of Helicobacter pylori/J. Iwamoto, Y. Mizokami, K. Takahashi et al.//Scand. J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 40, № 7. — P. 783-793.
22. Wu, C. C. Clinical Relevance of the vacA, iceA, cagA, and flaA genes of Helicobacter pylori strains isolated in Eastern Taiwan/C. C. Wu, P. Y. Chou, C. T. Hu et al.//J. Clin. Microbiol. — 2005. — Vol. 43, № 6. — P. 2913-2915.
23. Atherton, J. C. Clinical and pathological importance of heterogeneity in vacA, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori! J. C. Atherton, R. M. Peek, K. T. Tham et al.//Gastroenterology. — 1997. — Vol. 112. — P. 92-99.
24. Nogueira, C. Helicobacter pylori genotypes may determinate gastric hictopathology/C. Nogueira, C.Figueiredo, F.Carneiro et al.//Am. J. Pathol. — 2001. — Vol. 158. — P. 647-654.
25. Pai, R. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin (VacA) alters cy-toskeleton-associated proteins and interferes with re-epithelialization of wounded gastric epithelial monolayers/R. Pai, E. Sasaki, A. S. Tarnawski et al.//Cell. Biol. Int. — 2000. — Vol. 24, № 5. — P. 291-301.
26. Balfanz, J. Molecular mechanisms of action of bacterial exotoxins/J. Balfanz, P. Rautenberg, U. Ullmann et al.//Zentral. Bakteriol. — 1996. — Vol. 284, № 2-3. — P. 170-206.
27. Allen, L. A. Virulent strains of Helicobacter pylori demonstrate delayed phagocytosis and stimulate homotypic phagosome fusion in macrophages/L. A. Allen, L. S. Schlesinger, B. Kang et al.//J. Exp. Med. —
2000. — Vol. 191. — P. 115-128.
28. Pride, D. T. Allelic variation within Helicobacter pylori babA and babB/D. T. Pride, R. L. Meinersmann, M. J. Blaser//Infect Immun. —
2001. — Vol. 69, № 2. — P. 1160-1171.
29. Yamaoka, Y. Disease-specific Helicobacter pylori virulence factors: the role of cagA, vacA, iceA, babA2 alone or in combination/Y. Yamaoka, D. Y. Graham//Helicobacter pylori: basic mechanisms to clinical cure 2000/Eds. R. Hunt and G. N. J. Tyrgat. — Kluwer Academic Publishers,
2000. — P. 37-42.
30. Olfat, F. O. Correlation of the Helicobacter pylori adherence factor BabA with duodenal ulcer disease in four European countries/F. O. Olfat, Q. Zheng, M. Oleastro//FEMS Immunol. Med. Microbiol. — 2005. — Vol. 44, № 2. — P. 151-156.
31. Zambon, C.-F. Helicobacter pylori babA2, cagA, and s1 vacA genes work synergistically in causing intestinal metaplasia/C.-F. Zambon, F. Navaglia, D. Basso//J. Clin. Pathology. — 2003. — Vol. 56. — P. 287-291.
32. Scott, D. R. Expression of the Helicobacter pylori ureI gene is required for acidic pH activation of cytoplasmic urease/D. R. Scott, E. A. Marcus, D. L. Weeks et al.//Infect. Immun. — 2000. — Vol. 68. — P. 470-477.
33. Takahiko, K. Correlation between Helicobacter pylori OipA Protein Expression and oipA Gene Switch Status/K. Takahiko, D. L. Graham, Y. Yamaoka et al.//J. Clin. Microbiol. — 2004. — Vol. 42, № 5. — P. 2279-2281.
34. Ando, T. Polymorphisms of Helicobacter pylori Hp 0638 reflect geographic origin and correlate with cagA status/T. Ando, R. M. Peek, D. Pride et al.//J. Clin. Microbiol. — 2002. — Vol. 40. — P. 239-246.
35. Yamaoka, Y. Importance of Helicobacter pylori oipA in clinical presentation, gastric inflammation, and mucosal interleukin 8 production/Y. Yamaoka, S. Kikuchi, H. M. el-Zimaity et al.//Gastroenterolo-gy. — 2002. — Vol. 123, № 2. — P. 414-424.
36. Lu, H. Regulation of interleukin-6 promoter activation in gastric epithelial cells infected with Helicobacter pylori/H. Lu, J. Y. Wu, T. Kudo et al.//Mol. Biol. Cell. — 2005 [Epub ahead of print].
37. Peek, R. M. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA that is associated with clinical outcome / R.M. Peek, S.A. Thompson, J. P. Donahue et al.//Proc. Assoc. Am. Physicians. — 1998. — Vol. 110. — P. 531-544.
38. Van Doorn, L. J. Clinical relevance of the cagA, vacA and iceA status of Helicobacter pylori/L. J. Van Doorn, C. Figueiredo, R. Sanna et al.//Gastroenterology. — 1998. — Vol. 115. — P. 58-66.
39. Ito, Y. Sequence analysis and clinical significance of the ice gene from Helicobacter pylori strains in Japan/Y. Ito, T. Azuma, S. Ito et al.//J. Clin. Microbiol. — 2000. — Vol. 38. — P. 483-488.
40. Xu, Q. Promoters of the CATG-specific methyltransferase gene hpyIM differ between iceA1 and iceA2 Helicobacter pylori strains/Q. Xu, M. J. Blaser//J. Bacteriol. — 2001. — Vol. 183. — P. 3875-3884.
41. Mahdavi, J. Helicobacter pylori SabA adhesin in persistent infection and chronic inflammation/J. Mahdavi, B. Sonden, M. Hurtig et al.//Science. — 2002. — Vol. 297, № 5581. — P. 573-578.
42. Yamaoka, Y. Helicobacter pylori infection in mice: Role of outer membrane proteins in colonization and inflammation/Y. Yamaoka, M. Kita, T. Kodama et al.//Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123, № 6. — P. 1992 - 2004.
43. Evans, D. G. Cloning, nucleotide sequence, and expression of a gene encoding an adhesin subunit protein of Helicobacter pylori/ D. G. Evans, T. K. Karjalainen, D. J. Evans Jr. et al.//J. Bacteriol. — 1993. — Vol. 175. — P. 674 - 683.
44. Evans, D. J. Jr. Characterization of a Helicobacter pylori neutrophil-activating protein/D. J. Evans Jr., D. G. Evans, T. Takemura et al.//Infect Immun. — 1995. — Vol. 63. — P. 2213-2220.
45. Watanabe, S. Cytotoxicity and motility of Helicobacter pylori/S. Wa-tanabe, A. Takagi, U. Tada et al.//J. Clin. Gastroenterol. — 1997. — Vol. 25, Suppl. 1. — P. 169-171.
сч
46. Jie, Yan. Frequencies of the expression of main protein antigens from Helicobacter pylori isolates and production of specific serum antibodies in infected patients/Yan Jie, Mao Ya-Fei, Shao Zhe-Xin//World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. 11, № 3. — P. 421-425.
47. Lehours, P. Evaluation of the association of nine Helicobacter pylori virulence factors with strains involved in low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma/P. Lehours, A. Menard, S. Dupoyu et al.//Infect. Immun. — 2004. — Vol. 72. — P. 880-888.
48. Симаненков, В. И. CagA-статус Helicobacter pylori и эффективность эрадикационной терапии/В. И. Симаненков, Н. В. Захарова, Д. И. Боваева и др.//Гастроэнтерол. СПб. — 2004, № 1. — С. 11.
49. Kuipers, E.J. Helicobacter pylori and atrophic gastritis: importance of the cagA status/E. J. Kuipers, G. I. Perez-Perez,
S. G. Meuwissen, M. J. Blaser//J. Natl. Cancer Inst. — 1995. — Vol. 87. — P. 1777-1780.
50. Ahmed, N. Helicobacter pylori and gastroduodenal pathology: New threats of the old friend/N. Ahmed,
L. A. Sechi//Ann. Clin. Microbiol Antimicrob. — 2005. — Vol. 4. — P. 1.
51. Canducci, F. Probiotics and Helicobacter pylori eradication/F. Canducci, F. Cremonini, A. Armuzzi et al.//Dig. Liver Dis. — 2002. — Vol. 34, Suppl. 2. — P. 81-83.
Ф
обзоры
reviews
