CC BY
145
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
УДК: 616.33-615.846.19 Обзор
критическая проблема клинической патогенности HELICOBACTER PYLORI
в гастроэнтерологии (обзор)
О. Л. Белова — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры клинической фармакологии, кандидат медицинских наук; С. И. Богословская — ГБОУ ВПО «Саратовский гМу им. В. И. Разумовского» Минздрава России, заведующая кафедрой клинической фармакологии, профессор, доктор медицинских наук; И. М. Белова — ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России, доцент кафедры клинической фармакологии, кандидат медицинских наук.
critical problem of clinical pathogenicity of Helicobacter pylori
IN GASTROENTEROLOGY (REVIEW)
O. L Belova — Sapatov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, docent of Department of Clinical Pharmacology, Candidat of Medical Science; S. I. Bogoslovskaya — Sapatov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, Head of Department of Clinical Pharmacology, Professor, Doctor of Medical Science; I. M. Belova — Sapatov State Medical University n.a. V. I. Razumovsky, docent of Department of Clinical Pharmacology, Candidat of Medical Science.
Дата поступления — 05.02.2014 г. Дата принятия в печать — 3.03.2014 г
Белова О.Л., Богословская С. И., Белова И.М. Критическая проблема клинической патогенности Helicobacter pylori в гастроэнтерологии (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2014; 10(1): 96-102.
Статья посвящена сдержанному отношению к этиологической роли H.pylori в патогенезе язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Аргументированно обсуждается несостоятельность инфекционной гипотезы патогенеза язвенной болезни желедка и 12-перстной кишки.
Ключевые слова: язвенная болезнь, гастрит, патогенез, Helicobacter pylori.
Belova OL, Bogoslovskaya SI, Belovа IM. Critical problem of clinical pathogenicity of Helicobacter pylori in gastroenterology (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2014; 10(1): 96-102.
In discussional article argue unfounded of infectious hypothesis of the pathogenesis of ulceral disease of gastric and duodenum.
Key words: Helicobacter pylori, ulceral disease of gastric and duodenum.
В 1947-1954 гг. клиницист и терапевт Г. Е. Конечный выдвинул и обосновал воспалительную теорию язвообразования в желудке. Он считал возникновение язвенных дефектов слизистой оболочки желудка следствием и результатом хронического воспаления с микроочаговыми некрозами эпителия, а хрониза-цию язв объяснял текущим воспалением и нарушением трофики участков слизистой с язвами.
В 1974 г. профессор И. А. Морозов обнаружил спиралевидные бактерии во внутриклеточных канальцах клеток желудка у больных язвой. Однако способ культивирования этих бактерий не был известен микробиологам, и обнаруженные бактерии были забыты еще на десять лет [1].
В 1984 г. I. R. Warren и B. I. Marshall выделили микроорганизм из проб слизистой оболочки желудка человека и культивировали его на искусственных питательных средах. Они высказали предположение, что
Ответственный автор — Белова Ольга Львовна Тел.: 89658875965 E-mail: belovi-ol-00@mail.ru
большинство язв желудка и гастритов у человека вызываются этимЬ| микроорганизмом Helicobacter pylori (H.pylori) [2]. Так началась разработка инфекционной теории гастрита и язвенной болезни. Упомянутые авторы не были столь безапелляционны в вопросе патогенности этого микроорганизма, как современные гастроэнтерологи [2].
Инфекционная теория ульцерогенеза гастродуоденальной зоны у людей приобрела почти всеобщее признание среди генетиков бактерий и клинических гастроэнтерологов, но вызывает много сомнений и вопросов у теоретиков медицины, биологов и микроэкологов. Этиологическая роль Helicobacter pylori в развитии и течении язвенной болезни была признана под стыдливым и неопределенным термином «ассоциации» этого микроорганизма с воспалением, уль-церо- и даже с канцерогенезом слизистой оболочки желудка. Тем не менее остаются неопределенными причины, этиология и начальные этапы гастритиче-ского воспаления. Инфекционный агент с легкой руки Нобелевского комитета оказался как нельзя кстати и вовремя. В мощном потоке исследований всего, что
связано с H.pylori, результаты a priori связывались c «ассоциированным» участием H.pylori в хронизации гастритов и развитием язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [3-7].
Все морфологические, цитологические, генетические и физиологические аргументы и факты, на которых основывается инфекционная теория этиопа-тогенеза гастритов и язвенной болезни, получены на экспериментальных in vitro и клинических материалах с некорректной посылкой «Post hoc ergo propter hoc». До сих пор отсутствуют убедительные результаты исследований, которые позволили бы представить последовательность событий моноспецифического H.pylori-инфекционного процесса. Безусловно, течение местного воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка обеспечивается неспецифическими и специфическими реакциями макроорганизма. Эти местные реакции выражаются в ее инфильтрации полиморфно-ядерными гранулоцитами, моноцитами, недифференцированными и коммитированны-ми Т- и В-лимфоцитами [8, 9] и расцениваются как иммунное и аутоиммунное воспаление слизистой оболочке желудка. Местный иммунный воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка сопровождается общей иммунной реакцией организма, которая выражается в активации Т-клеточного звена иммунитета и продукции антител всех классов иммуноглобулинов ко всем известным антигенам H.pylori [10, 11]. Иммунологические реакции на колонизацию H.pylori слизистой оболочки желудка развиваются одновременно с активацией факторов неспецифической резистентности организма: отмечаются фазовые изменения фагоцитоза, системы комплемента и белков острой фазы воспаления [12, 13]. Однако при низкой иммуногенности даже иммунодоминантных антигенов H.pylori (ЛПС, cagA, vagA, белки теплового шока, адгезины, гемолизины) иммунитет к H.pylori как местный в слизистой оболочке, так и общий не достигает уровня и свойства какой-либо протективности. Низкая иммуногенность антигенов H.pylori в какой-то мере объясняется частичной гомологией О-цепей липополисахарида микроорганизма с лейкоцитарными антигенами Льюиса (X и Y), и подобная антигенная мимикрия обуславливает иммуносупрессию и аутоиммунное деструктивное воспаление колонизированного эпителия слизистой оболочки желудка [12, 14, 15]. Глобальная заболеваемость гастритом как и глобальная колонизация слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта H^y^n (и не только) практически никак не коррелирует с глобальной реальной
заболеваемостью язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (рисунок).
Частная микробиология H.pylori хорошо изучена и описана. Известно, что этот микроорганизм оказывается вездесущим в симбиозе с млекопитающими и человеком. H.pylori присутствует на слизистых всего пищеварительного тракта: в слюне, зубном камне, зубодесневой борозде, в соскобе эпителия щек, на слизистой пищевода, желудка, в тонком, толстом кишечнике и в фекалиях [16, 17]. Обнаруживается H. pylori и на слизистой влагалища женщин [18]. При этом считают, что полость рта и влагалище являются резервуарными станциями H.pylori в организме человека. Этот микроорганизм может пребывать в питьевой и промышленной воде городских и сельских населенных пунктов, что свидетельствует о его сапрофитизме. Колонизация H.pylori в ротовой полости и в желудке людей возрастает с возрастом. Дети инфицируются от членов семей начиная с 6 месяцев, и с возрастом число H.pylori-носителей, как и степень обсеменения слизистых оболочек, увеличивается. Взрослое население Российской Федерации инфицировано в среднем в 30-90% случаев, а дети до 7 лет — в 20% и старше 10 лет — в 30-40% случаев [19, 20].
На рисунке схематически представлена глобальная превалентность нозологии гастродуоденальной зоны у людей, колонизированных H^yon. Очевидно, что у 60-70% колонизированного населения язвенные поражения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны регистрируются только у 1-1,5% таких людей, тогда как у 30-20% при отсутствии хелико-бактерной колонизации язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки возникает почти с такой же вероятностью (1-2%), а язва желудка регистрируется в 0,3-0,5% случаев [19-22]. Очевидно, что у 58-69% колонизированных H^y^n людей патогенность микроорганизма не проявляется, в то время как у не колонизированных H^yon язвенная болезнь развивается с той же превалентностью в 1-1,5%. Отсюда следует, что патогенетические механизмы язвенной болезни не зависят и не определяются этим микроорганизмом.
Человек оказывается не единственным хозяином H.pylori, поскольку многие животные также инфицированы им не в меньшей степени. H.pylori присутствует в слизистых оболочках пищеварительной и половой систем собак и кошек, свиней. Кроме H. pylori в слизистой оболочке желудка человека обнаружены другие виды хеликобактеров — H.heilmanii, у собак — H.pylori, H.canis, H.heilmanii, H.felis, H.bitis,
Рис. 2. Диаграмма нозологической патологии, ассоциированной с Helicobacter pylori. Глобальная заболеваемость людей гастродуоденальной патологией в связи с хеликобактерной колонизацией слизистой оболочки желудка и без нее
H.bizzozironii, у кошек — H.felis, H.heilmanii, H.pylori, H.canis. Различные виды хеликобактерий выявлены из желудков хорьков, кур, гепардов, приматов и дельфинов, а также в сычугах коров, овец и в кишечнике (фекалиях) грызунов и птиц [23-27]. Но научного «внимания» удостоился только H.pylori.
Такой широкий ареал распространения H^yon, а также множественность различных естественных видов хозяев, у которых он существует в разных микробиоценозах их организмов, признается в микробиологии, эпидемиологии и эпизоотологии как аргумент симбионтного сапрофитизма и признак отсутствия патогенных свойств у такого типа микроорганизмов. Патогенность бактерий для теплокровных микроорганизмов обуславливается узкой специализацией их метаболизма, что всегда без исключений выражается формированием и генетическим закреплением того или иного типа паразитарной системы на ограниченном круге хозяев.
При широкой полигостальности H.pylori адаптивный экологический потенциал этого микроорганизма исключает возможность его патогенности или, в крайнем случае, его пассажная вирулентность может определяться необычными для него условиями среды пребывания. Исходя из экологии, микробиологии и эпидемиологии H.pylori, необходимо признать, что он быстро инфицирует любые организмы, попадая в благоприятные условия микрообитания в слизистых оболочках, удовлетворяясь требованиями по температуре (32-390С), анаэробности и минимально достаточным субстратам питания. Изучение генома H.pylori ведется в основном с целью улучшить понимание патогенеза гастритов и язвенной болезни, способности этого микроорганизма вызывать заболевание. На данный момент в базе данных генома Helicobacter pylori 62 гена отнесены к категории «генов патогенных» (то есть их наличие у бактерии коррелирует с ее патогенностью in vitro). Изученные штаммы имеют общий «остров патогенности» величиной около 40 Кб. Так называемый Cag-участок содержит более 40 генов, регулирующих продукцию факторов патогенности и иммунодоминантных антигенов. Результаты генетических исследований свидетельствуют о широком арсенале факторов адаптации H.pylori к условиям существования в различных эпитопах организма животных, человека и во внешней среде. Судя по патогенетической модальности обнаруженных факторов патогенности, возможности и потенции этих факторов реализуются исключительно в механизмах адгезии, колонизации и в генезе воспаления слизистой оболочки желудка. VacA-цитотоксин, которому приписывается главенствующая роль в развитии атрофии, апоптоза и некроза гастроцитов, на самом деле является не более чем мощным и облигатив-ным фактором колонизационной адгезии [28-33].
Известно, что у H.pylori экспрессия генов патогенности, синтез их продуктов и других факторов адаптации оказываются нестабильными и непостоянными прежде всего из-за мобильной нестабильности генома микроорганизма внутри вида и трансмиссии генов между штаммами (изолятами) и в значительной степени зависят от окружающей микросреды биотопа существования [19, 34, 35]. Установлено, что гены vacA и его аллели вообще отсутствуют у половины клинических штаммов H.pylori или репрессированы [19, 30, 34, 36]. У vacA-позитивных изолятов экспрессия гена непостоянна и не всегда связана с локусом генов cagA, который считается маркером «острова патогенности» этого микроорганизма. Бо-
лее того, и локус садЛ-генов подвержен делециям и внутренним перемещениям, в результате чего садЛ исчезает из «острова патогенности» у 10-50% штаммов, но его адгезивно-колонизационные функции дублируются и восполняются другими сад-генами [19, 34, 37, 38]. Имеющиеся предпосылки и некоторые факты об истинной патогенности штаммов, содержащих сад- и уас-гены, нуждаются в дополнительных и доказательных исследованиях. У клинических штаммо-вариантов Н.ру1оп с vacA- и садА-генами, а также у лишенных этих генов не выявлено различий в течении язвенной болезни у взрослых и детских пациентов или в успешности эрадикационной терапии [19, 30, 39].
При всем многочисленном и разнообразном наборе известных «факторов патогенности» у Н.ру1оп до сих пор остается неясным, почему только у 1-2% людей проявляется гастротропная вирулентность из всех случаев симбиоза микроорганизма с организмом человека (см. рисунок). Одно это явление объективно свидетельствует о факультативности, необлигатном характере гастротропной вирулентности Н.ру1оп, а также и о том, что не сам микроорганизм определяет эту патогенность собственными факторами адаптации и агрессии, а со стороны макроорганизма создаются условия для проявления «патогенности» Н.ру1оп, и только в отношении гастроцитов и макрофагов организма хозяина [40-46].
Возможная патогенность Н.ру1оп считается почти общепризнанной в отношении хронического гастрита, хотя и здесь имеются оппоненты, которые считают Н.ру1ог-ассоциированный гастрит вторичным или никак не ассоциированным и, тем более, не обусловленным этим микроорганизмом [7, 22, 42, 44, 45]. Хорошо известно, что язвенная болезнь в 99% случаев развивается и течет на фоне хронического гипера-цидного гастрита или гастродуоденита. Признание патогенетического значения Н.ру1оп в генезе хронического гастрита естественно и логично подвигло гастроэнтерологов признать аналогичную роль Н.ру1оп и в ульцерогенезе. Однако взаимосвязь язвенной болезни с хроническим гастритом и Н.ру1оп сложна и до сих пор неопределенна. Минимальная прева-лентность язвенной болезни среди людей при почти тотальной колонизации Н.ру1оп слизистой оболочки желудка представляется парадоксальной в развитии желудочных пептических язв, так как диффузное хроническое воспаление слизистой оболочки желудка приводит к ее ульцерогенезу в 2-3 раза реже, чем в двенадцатиперстной кишке, где дуоденит также имеет диффузный характер, но Н.ру1оп отсутствует либо колонизирует лишь микроскопические островки метаплазии желудочного эпителия. Из приведенных данных можно заключить лишь об уникальной тропности Н.ру1оп к поверхностным эпителиальным клеткам слизистой оболочки желудка (гастроцитам). Установлено, что эта тропность реализуется лиганд-рецепторным взаимодействием адгезинов и аттрак-тантов Н.ру1оп с протеогликанами кликокаликса желудочного эпителия [45, 46].
Патогенетическое значение Н.ру1оп в генезе хронического гастрита и язвенной болезни может проявляться в гиперсекреции соляной кислоты как ведущего фактора в классической воспалительной концепции патогенеза язвенной болезни. Механизм гиперацидного эффекта Н.ру1оп связан с прямой стимуляцией белками сад-группы, липополисахари-дом и другими антигенами эндокринных желудочных G-клеток и угнетением функции Д-клеток [19, 22, 45].
Результатом такого влияния оказывается развитие гипергастринемии и гиперацидности, что может способствовать хронизации гастрита, эрозий и уже существующих дефектов слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки, но не первоначальному ульцерогенезу. Известно, что гиперацидность, какой бы степени она ни была, не является единственно достаточным фактором язвообразования [19, 47-50]. Известна также высокая гиперацидность у народов севера России при минимальной прева-лентности язвенной болезни и при максимальной колонизации Н.ру1оп слизистой оболочки желудка [51, 52], а также при неязвенной диспепсии и гастроэзо-фагальной рефлюксной болезни [19, 21, 50].
Аналогичная ситуация отмечается и с явлением метаплазии желудочного эпителия в слизистой двенадцатиперстной кишки. Такая «нисходящая» метаплазия является следствием пассажа гиперацидного желудочного сока по луковице двенадцатиперстной кишки, и именно такой метаплазированный желудочный эпителий колонизируется Н.ру1оп. Желудочная метаплазия в слизистой двенадцатиперстной кишки была давно известна, а когда на эпителии таких очажков обнаружили Н.ру1оп, то с ним и связали изъязвления дуоденальной слизистой [19, 53, 60]. Однако последующее изучение этого вопроса привело к отрицанию такой концепции. Оказалось, что изъязвление слизистой двенадцатиперстной кишки происходит в равной степени в интактной слизистой и в очагах желудочной метаплазии [19, 53, 54] при постоянном выраженном дуодените (гастродуодените). Метапласти-ческий фактор ульцерогенеза двенадцатиперстной кишки отрицается данными о наличии желудочной метаплазии у 16-22% здоровых людей с нормальной кислотностью желудочного сока [19, 21, 53].
Установлено, что Н.ру1оп увеличивает пролиферацию эпителиоцитов не только в периульцерозной зоне, но и в очагах неизъязвленной слизистой оболочки желудка [4, 53, 55, 56]. Наиболее постоянной пролиферирующей активностью в слизистой оболочке желудка обладают садА- и vacA-положительные штаммы Н.ру1оп [4, 36, 57, 58]. Активация и ускорение пролиферации в колонизированной Н.ру1оп слизистой оболочке желудка обусловлены как физиологическими механизмами репарации поврежденной слизистой, так и стимулирующим влиянием антигенов Н.ру1оп на репаративные процессы в герминативном эпителии, а также действием ростовых факторов (аутокринных гормонов), секретируемых гранулоци-тарными, моноцитарными и лимфоидными клетками воспалительных инфильтратов в слизистой желудка. С пролиферацией эпителиоцитов у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью связывали и развитие полипов и рака желудка при многолетней длительности этих заболеваний [19, 48, 53, 55, 56]. Однако известно, что пролиферация эпителия в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки усиливается при гиперацидности как компенсаторнозащитная реакция слизистой и как следствие гипергастринемии [53, 59]. В отношении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки индуцированная Н.ру1оп пролиферация эпителия может рассматривается как фактор риска атрофического гастрита и хронизации язвенных поражений слизистой [19, 53, 60], так как пролиферированный эпителий оказывается малодифференцированным и малоустойчивым к агрессивным патогенетическим факторам ульцеро-генеза.
Более доказанным можно считать влияние H.pylori (его факторов вирулентности) на апоптоз эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, причем апоптотической активностью обладают штаммы любой генетической гетерогенности. Индукторами апоптоза эпителиоцитов, а также моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов являются продукты генов cag-локуса, образующийся in situ аммонийный ион и, конечно, провоспалитель-ные цитокины, секретируемые как самим эпителием, так и иммунокомпетентными клеточными воспалительного инфильтрата [60-65]. В этих работах установлено апоптотическое действие cag-белков, ли-пополисахаридов и макрофагальных интерлейкинов 1 и 8, фактора некроза опухоли и макрофагальных факторов роста. Таким образом, апоптоз эпителиоцитов слизистой желудка в значительной степени определяется инфильтрирующими клетками иммунной системы организма, медиаторами воспаления (цитокинами с их мощным апоптотическим потенциалом) при участии и апоптогенных антигенов H.pylori. Основным условием апоптоза гастроцитов признается длительный гиперацидный гастрит [7, 8, 19, 21, 22, 38, 42, 47, 50, 53, 60].
Подводя итог результатам научных исследований в этиологии и патогенезе язвенной болезни, приходится констатировать, что H.pylori не может быть признан причинным и определяющим фактором ульцерогенеза ни в желудке, ни в двенадцатиперстной кишке. Если в развитии хронического гастрита H.pylori отводится роль только осложняющего или провоцирующего фактора хронизации, то в отношении язвенной болезни роль H.pylori представляется еще более незначительной и не конкретизированной.
Можно согласиться с аргументами гастритиче-ской теории развития язвенной болезни в плане возможного участия H.pylori в генезе хронического воспалительного процесса. Но тогда остается неясным, почему у большинства людей с H.pylori в слизистой оболочке желудка и с тем же типом гастрита язвенная болезнь, однако, не возникает. Более непонятным остается генез язвенной болезни у людей без колонизации слизистой оболочки желудка H.pylori (а это 20-40% из общего числа больных язвенной болезнью).
Неоправданным итогом эрадикационной терапии следует признать увеличение числа подобных больных еще на 20% после такого лечения, а также увеличение среди них случаев реколонизации H.pylori и рецидивов язвенной болезни [3, 42, 44, 66-68]. Следует отметить, что мощная антихеликобактер-ная стандартная эрадикационная терапия язвенной болезни в виде три- и квадротерапии является беспрецедентно уникальным примером в «борьбе» с инфекционными агентами. Ни при какой другой инфекционной болезни с облигатно патогенными или условно-патогенными возбудителями не назначаются 2-3 антибиотика в максимальных суточных дозах в течение 7-10 дней. К тому же назначение мощнейших антисекреторных препаратов оказывается обязательным условием, залогом и гарантией эффективности полиантибиотической терапии. Данная методология воздействия на инфекционный агент игнорирует организм больного с его индивидуальными особенностями и служит доказательством того, что такая терапия направлена на уничтожение биотопа H.pylori как биоценотического члена слизистой оболочки желудка и ее биоценоза. Устойчивость и резистентность H.pylori к такой «комплексной» терапии в
виде рецидива колонизации также свидетельствует в пользу симбионтного статуса H.pylori в микробиоценозе слизистой оболочки желудка в целом. Более того, общепризнанная неудовлетворенность эффективностью эрадикационных схем в борьбе с H.pylori привела (видимо, от отчаяния) ярых сторонников инфекционной теории патогенеза язвенной болезни (Маастрихт-4) к рекомендациям по применению превентивной эрадикационной терапии у абсолютно здоровых родственников и сожителей больного язвенной болезнью. Это явно не медицинский прецедент в мировой медицине.
Очевидно, что изучение роли и значения H.pylori в гастродуоденальной патологии остается актуальной проблемой и должно быть продолжено как в аспекте патогенеза хронического гастрита, язвенной болезни, так и, прежде всего, для оценки самого факта и значения симбиоза и персистенции этого микроорганизма в желудочно-кишечном тракте человека и животных [7, 19, 22, 42, 44, 67, 68].
Имеющиеся факты по «патогенности» H.pylori не находят соответствующего клинического выражения или проявления по отношению к слизистой оболочке желудка как основной экологической нише организма. Имея хромосомный «остров патогенности» и «гены патогенности», микроорганизм в лучшем случае обеспечивает себе колонизацию слизистой оболочки желудка, а в худшем — индуцирует ее воспаление. Однако альтерирующая функция воспалительного процесса целиком принадлежит макроорганизму и реализуется через иммунные и генетические механизмы неспецифической резистентности и иммунитета [8, 12, 19, 22, 33, 42, 68]. Тем не менее бесспорным остается тот факт, что факторы «патогенности» H.pylori способны вызывать хронический гастрит, который по гастритической теории является одним из условий возникновения язвенных дефектов в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Непостоянство и разная степень экспрессии генов и факторов «патогенности» H.pylori увеличивает неопределенность проблемы реальной клинической патогенности этого микроорганизма по отношению к слизистой оболочке желудка, и особенно в вопросах патогенеза язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки и рака желудка.
References (Литература)
1. Morozov IA. Helicobacter pylori was discovered in Russia in 1974. In: Marshall B. Helicobacter Pioneers: Firsthand Accounts from the Scientists Who Discovered Helicobacters. Victoria, Australia: Blackwell Science Asia, 1984; 105-118.
2. Marshall BJ. (1983). Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983; 1 (8336): 1273-1275.
3. Tytgat GNJ. Helicobacter pylori: Past, present and future. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: Suppl G30-G33.
4. Ricci Y, Ciacci C, Zarrili R, et.al. Effect of Helicobacter pylori on gastric epitfelial cell migration and proliferation in vitro: role of VacA and CagA. Infect Immun 1996; 64 (5): 2829-2833.
5. Blazer MJ. Helicobacter pylori in human stomach. J Clin. Invest 1997; 100 (3): 759-762.
6. Blazer MJ. Helicobacter pylori and gastric diseases. Brit Med J 1998; 316 (6): 1507-1510.
7. Blazer MJ. Hipothesis: changing relationships of Helicobacter pylori and humans: implications for health and disease. J Infect Dis 1999; 79 (6): 1523-1530.
8. Lomov VM, Bardachzhyan EA. Ultrastructural foundations of the chronical gastritis. Rostov-in-Don, 1999; 240 p. Russian (Ломов В. М., Бардахчьян Э. А. Ультраструктурные основы хронического гастрита. Ростов-на-Дону, 1999; 240 с.)
9. Berstad AE, Hogasen К, Bukholm G. еt al. Complement activation directly by Helicobacter pylori. Gastroenterology 2001; 120 (5): 1108-1116. Клин. мед 2009; 5: 9-14.
10. Smagina NV. Peculiarities of the immunity at the men with ulceral diseasis of stomach and duodenum. JMEI 2000; 2: 57-60. Russian (Смагина Н. В. Особенности иммунитета у мужчин с язвенной болезнью и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori. ЖМЭИ 2000; 2: (5760).
11. Nessa J, Chart H, Owen RJ, et al. Human serum antibody response to Helicobacter pylori whole cell antigen in an institutionalized Bangladeahi population. J Appl Microbiol 2001; 90 (1): 68-72.
12. Andrievskaia TG, Kozlitin AV, Grigorieva EN. Combination of resistantion nonspecific of the organism at the sicks of gastritis chronic and ulceral diseasis. Rus J gastroenterol hepatol coloproctol 2001; 11 (5): Suppl 15: 14. Russian (Андриевская Т Г., Козлитин А. В., Григорьева Е. Н. Сочетание неспецифической резистентности организма у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью. Рос. журн. гастро-энтерол. гепатол. и колопроктол. 2001; 11 (5): Прил. 15: 14.
13. Montemurro P, Barbuti G, Dundon WG, et al. Helicobacter [pylori neutrophil-activating protein stimulates tissue factor and plasminogen activator inhibitor-2 production by human blood mononuclear cells. J Infect Dis 2001; 183 (7): 1055-1062.
14. Appelmelk BJ, Martino MC, Veenhot E, et al. Phase variation in H tupe 1 and Lewis a epitopes of Helicobacter pylori lipopolysaccharide. Infect Immun 2000; 68 (2): 7214.
15. Rudnicka W, Czkwianianc, Planeta Malecka I,
et al. A potential double role of anti-Lewis X antibodies in
Helicobacter pylori-associated gastroduodenal diseases. FEMS Immunol A. Med Microbiol 2001; 30 (2): 121-125.
16. Navmar F, Roosendaal R, Kuiper EJ, et al. Present of Helicobacter pylori in the oral cavity, oesophagus, stomach and faeces of patients with gastritis. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 1995; 14 (3): 234-237.
17. Oshowo A, Gillam D, Botha A, et al. Helicobacter pylori: thr mouth, stomach, and gut axis. Ann Periodontol 1998; 3 (1): 276-280.
18. Eslik GD. Helicobacter pylori infection transmited sexually via oral-genital contact: a hypothetical model. Sex Transmit Inf 2000; 76 (6): 489-492.
19. Zhebrun AB. Infection of Helicobacter pylori. SPb., 2006; 380 p. Russian (Жебрун АБ. Инфекция Helicobacter pylori. СПб., 2006; 380 с.)
20. Svarval AV, Ferman RS, Zhebrun AB. Analisis of prevalensity of infection of Helicobacter pylori among of children in modern period. JMEI 2012; 1: 83-88. Russian (Сварваль А. В., Ферман Р С., Жебрун А. Б. Анализ превалентности инфекции Helicobacter pylori среди детей в современный период. ЖМЭИ 2012; 1: 83-88).
21. Zymerman YaS. Gastroduodenal diseases and Helicobacter pylori-infections: common review of problem. Clin med 2009; 5: 9-14. Russian (Циммерман Я. С. Гастродуоденальные заболевания и Helicobacter pylori-инфекция: общее обозрение проблемы. Клин. Мед. 2009; 5: 9-14.
22. Zymerman YaS. Eubiosis and disbiosis of gastrointestinal highway: myths and reality. Clin med 3013; 1: 4-11.
Russian (Циммерман Я. С. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта: мифы и реалии. Клин. мед. 2013; 1: 4-11.
23. Sadovnikova NU. Infection of bacteriae of genus
Helicobacter at dogs: diagnostical, microbiological and
pathological aspects: PhD abstract. M., 2001; 20 p. Russian (Садовникова Н. Ю. Инфекция бактериями рода Helicobacter у собак: диагностические, микробиологические и патогенетические аспекты: автореф. дис. канд. веет. наук. М., 2001; 20 с.).
24. Vaira D, Valik N. Blood, urine, stool, breath, money, and Helicobacter pylori. Gut 2001; 48 (3): 287-289.
25. Hermanns W, Smith K, Breuer W, et al. Helicobacter-like organisms: histopathological examination of gastric biopsies from dpgs and cats. J Comparative Pathol 1995; 112 (2): 307318.
26. Simpson KW, Burrows CF. Гастриты, язвы и бактерии Helicobacter pylori spp. y людей, собак и кошек. Walham Focus 1997; 7 (3): 2-6.
27. Korobov AV. Significans of Helicobacter pylori in pathogenesis of the ulceral disease of stomach of hog. Veterinary 1999; 6: 41-42. Russian (Коробов АВ Значение Helicobacter
pylori в патогенезе язвенной болезни желудка свиней. Ветеринария 1999; 6: 41-42.
28. Salama NR, Otto G, Tompkins L, Falkow S. Vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori plays a role during colonization in a mous model infection. Infect Immun 2001; 69 (2): 6973069736.
29. Palframan SL, Kwok T, Gabriel K. Vacuolating cytotoxin A (VacA), a key toxin for Helicobacter pylori pathogenesis. Front Cell Infect Microbiol 2012; 2 (2): 131-138.
30. Cover TL, Blanke SR. Helicobacter pylori vacA, a paradigm for toxin multifunctionality. Gastroenterology 2009; 136 (6): 1863-1873.
31. Ginisset Ch,Galeotti CL, Lupetti P, et al. A Helicobacter pylori vacuolating toxin mutant that fails to oligomerize has a dominant negative phenotype. Infect Immun 2006; 74 (3): 17861794.
32. Relman A (2010) The human indigenous microbiota.
Henry Stewart Talks. http://hstalks.com/main/view-talks
php?t=1482&r=609&j=756&c=252.
33. Finlay BB (2011) Introduction to microbiota: agents for health and diseases. Henry Stewart Talks. http://hstalks.com/ main/view-talks php?t=2092&r=609&j =252.
34. Brands-Heerma S, van Vliet AHM, Kuipers EJ, et al. Genomic changes in Helicobacter pylori during chronic infection. Gut 2000; 47 (1): 18.
35. Israel DA, Sakama N, Arnold CN, et al. Helicobacter pylori strein-specific differences in genetic content, identified by microarray, influence host inflammatory responses. J Clinic Invest 2001; 107 (5): 611-620.
36. Covacci A (2007) From CagA to CagA: the metamorphoses of the Helicobacter pylori cytotoxin-associated gene A into the camcer-associated gene A. Henry Stewart Talks. http://htalks.cjm/main/view-talks.php?t=1715&r=441&-j=760&c=252.
37. Ricci V, Romano M, Boquet P. Molecular cross-talk between Helicobacter pylori and human gastric mucosa. World J Gastroenterol 2011; 11: 1383-1399.
38. Axon A (2011) Gastric cancer, gastritis and the role Helicobacter pylori. Henry Stewart Talks. http://hstalks.com/main/ view-talks php?t=1905&r=532&j=756&c=252.
39. Belova OL. Significans of Helicobacter pylori and his cagA-genotype in pathogenesis gastroduodenal disease and pharmacotherapy of ulceral disease: PhD diss. Saratov, 2003; 139 p. Russian (Белова О. Л. Роль Helicobacter pylori и его саgA-генотипа в патогенезе гастродуоденальных заболеваний и фармакотерапия язвенной болезни: дис. канд. мед. наук. Саратов, 2003;139 c.)
40. Volkov VS, Kolesnikova IU, Belayeva GS, et al. What promote convert Helicobacter pylori out of symbionte in ethiopathgenetic factor ulceral disease of duodenum? Experim clin gastroenterology 2010; 32: 48-52. Russian (Волков B. С, Колесникова И. Ю., Беляева Г. С. и др. Что способствует превращению Helicobacter pylori из симбионта в этиопатогенетиче-ский фактор язвенной болезни двенадцатиперстной кишки? Эксперим. клин. гастроэнтерология 2010; 32: 48-52).
41. Bucharin OV, Lobanov ES, Perunov NB, Usvaycov BYa, Cherkasov SV. Symbiosis and his role in infection. Ekaterinburg, 2011; 300 p. (Бухарин О. В., Лобанов Е. С., Перунов Н. Б., Усвяцов Б. Я., Черкасов С. В. Симбиоз и его роль в инфекции. Екатеринбург, 2011; 300 с.)
42. Chernin VV, Bondarenko VM, Chervinec VM, Bazlov SN. The siat Helicobacter pylori in normobiocenosis and disbacteriosis of microflorae mucosis of the ezophagogastroduodenal zone in his inflammatorial erosio-ulceral defeats. Therap archiv 2012; 84 (2): 10-16. Russian (Чернин В. В., Бондаренко В. М., Чер-винец В. М., Базлов С. Н. Место Helicobacter pylori в нормо-микробиоценозе и дисбактериозе мукозной микрофлоры эзофагогастродуоденальной зоны при ее воспалительных эрозивно-язвенных поражениях. Терап архив 2012; 84 (2):
10-16).
43. Blinkov IL. Problem of Helicobacter pylori: myth and reality. Clin med 1997; 12: 71-74. Russian (Блинков И. Л. Проблема Helicobacter pylori: миф и реальность. Клин. мед. 1997; 12: 71-74).
44. Krilov NN. Problems which non can be agitated: utopias and realities of modern teaching about of ulceral disease. Herald surg gastroenterology 2007; 31: 25-30. Russian (Крылов Н. Проблемы, которые не могут не волновать: утопии и
реалии современного учения о язвенной болезни. Вестник хирур. гастроэнтерологии 2007; 31: 25-30).
45. Ivashkin VT, Lapina TL. Significans of molecule of adgesiae in pathogenesis of the infection Helicobacter pylori. Ras J gastroenterol hepatol & coloproctol 1997; 7 (6): 20-27. Russian (Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Роль молекул адгезии в патогенезе инфекции Helicobacter pylori. Рос. Журн. гастроэн-терол., гепатол. и колопроктол. 1997; 7 (6): 20-27).
46. Heczko U, Smith VC Moleche rM, et al. Characteristics of Helicobacter pylori attachement to human primary antral epithelial cells. Microbes & Immun 2000; 2 (14): 1669-1676.
47. Minushkin ON, Zverkov IV. Exponents of acidital production (AP), levels pepsinogene 1 (LP1), gastrine (G) and somatostatine (SS) in blood, gastroduodenal C- and D-cells in ulceral disease (UD) of stomach, associated and nonassociated with Helicobacter pylori (HP). Rus J gastroenterol hepatol coloproctol 2001; 11 (5) Suppl: 15-54. Russian (Минушкин О. Н., Зверков И. В. Показaтели кислотной продукции (КП), уровни пепсиногена 1 (ПГ1), гастрина (Г) и соматостатина (СС) в крови, гастродуоденальные С- и Д-клетки при язвенной болезни (ЯБ) желудка, ассоциированной и неассоциированной с Helicobacter pylori (Нр). Рос. журн. гастроэнтерол. Гепатол. Колопроктол. 2001; 11 (5) Прил.: 15-54).
48. Konturek P, Rembiarz K, Hahn EG, et al. Helicobacter pylori and impaired gastric secretory functions associated with duodenal ulcer and atrophic gastritis. J Phisiol Pharmacol 1997; 48 (2): 365-373.
49. Peterson WL. Gastrin and acid in relation to Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Therap 1996; 10 Suppl 1: 97-102.
50. Zymerman YaS. Ulceral disease: actual problems of the etiology, pathogenesis, differential thrapy. Clin med 2012; 8:
11-18. Russian (Циммерман Я. С. Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения. Клин. мед. 2012; 8: 11-18).
51. Zukanov VV, Shtigasheva OV, Barkalov SB. Helicobacter pylori and ulceral disease in popylation of Chakassia. Therap arciv 1999; 71 (2): 17-19. Russian (Цуканов В. В., Штыгашева О. В., Баркалов С. В. Helicobacter pylori и язвенная болезнь у населения Хакасии. Терап. архив 1999; 71 (2): 17-19).
52. Kuchtevich AV, Bolotova OV, Zilov VG. Steam of ulceral disease in dependence from constitutional peculiarities of the ills. Clin med 2001; 5: 41-44. Russian (Кухтевич А. В., Болотова О. В., Зилов В. Г. Течение язвенной болезни в зависимости от конституциональных особенностей больных. Клин. мед. 2001; 5: 41-44).
53. Aruin LI, Kapuller LL, Isakov VA. Morphological diagnostic diseases of stomach and intestinum. Moscow. 1998; 496 p. Russian (Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998; 496 с.).
54. McColl KEL. Helicobacter pylori, gastric acid and duodenal gastric metaplasia. Gut 1996; 39 (2): 615-616.
55. Bechi P, Balzi V, Beccolini A, et al. Helicobacter pylori and cell proliferation. Amer J Gastroenterol 1996; 91 (1): 271276.
56. Murakami K, Fujioka T, Kodama R, et al. Helicobacter pylori infection accelerates human gastric mucosal cell proliferation. J Gastroenterol 1997; 32 (1): 184-188.
57. Peek RM, Moss SF, Tham KT, et al. Helicobacter pylori cagA+ straining and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst 1997; 89 (3): 863-868.
58. Rokkas MP, Lodas S, Liatsos C, et al. Relationship of Helicobacter pylori CagA status on gastric cell proliferation and apoptosis. Dig Dis Sci 1999; 44 (2): 487-493.
59. Hong SJ, Helander HF Hipergastrinemia increases proliferation of gastroduodenal epithelium. Dig Dis Sci 1996; 41 (1:) 40-48.
60. Aruin LI. Apoptosis in pathological process in organs of digestion. Clin med 2000; 1: 5-10. Russian (Аруин Л. И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения. Клин. Мед. 2000; 1: 5-10).
61. Houghton J, Korah RM, Cordon MR, et al. Apoptosis in Helicobacter pylori associeted gastric and duodenal ulcer disease is mediated via the Fas antigen pathway. Dig Dis Sci 1999; 44 (2): 465-478.
62. Igarashi M, Katada Y, Yoshiyama H, еt al. Ammonia as an accererator of tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis of gastric epithelial cells in Helicobacter pylori infection. Infect Immun 2001; 69 (2): 816-821.
63. Piotrowski J. Induction of gastritis and epithelial
apoptosis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide. Scand J Gastroenterol 1997; 32 (1): 203-211.
64. Reinacher-Schick A, Petrach S, Burger A, et al.
Helicobacter pylori induced apoptosis in mucosal lymphocytes in patients with gastritis. Z Gastroenterol 1998; 36 (4): 1021-1026.
65. Rudi J, Kuck DD, von Herbay aP, et al. Helicobacter pylori induced apoptosis in mediated by the CD 95 (FAS) receptor and ligand system. Gut 1998; 43 (1): 14.
66. Pavlovich IM, Gordienko AV, Sidorenko VA,
Leichincki SV. The influence of eradication Helicobacter pylori
in morphological structure mucous membrane of stomach in patients with chronicai gastritis. Herald modern clin med 2012; 5 (Suppl):85-88. Russian (Павлович И. М., Гордиенко А. В., Сидоренко В. А., Лейчинский С. В. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на морфологическую структуру слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом. Вестник соврем. клин. мед. 2012; 5 (Прил.): 1: 85-88).
67. Blaser M Antibiotic overuse: stop the killing of beneficial bacteria. Nature 2011; 476 (7361): 393-394.
68. Ceneva GYa, Ruchlyada NV, Nazarov VE, Popov EA, Zhebrun AB. Pathogenesis, diagnosis and therapia of infection Helicobacter pylori. SPb., 2003; 96 p. Russian (Ценева Г. Я., Рухляда Н. В., Назаров В. Е., Попов Е. А, Жебрун А. Б. Патогенез, диагностика и лечение инфекции, обусловленной Helicobacter pylori. СПб., 2003; 96 с.)
