CC BY
23
СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЕГМЕНТЫ ФАРМРЫНКА Светлана ЗАВИДОВА, Ассоциация организаций по клиническим исследованиям
Объем и динамика
РЫНКА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИИ
В 2012 г. Министерство здравоохранения выдало 9151 разрешений на проведение клинических исследований, что более чем на 60% превышает общее число разрешений, выданных в 2011 г. Более того, это абсолютный рекорд за всю историю ведения статистики с 2004 г. При этом количество разрешений на международные многоцентровые клинические исследования (ММКИ) осталось на том же уровне: 369 разрешений в 2012 г. против 370 в 2011.
оо
А О К И
Апашшрнаргяни миг« ч-
За счет каких сегментов рынка произошел столь значительный рост общего числа выданных разрешений? В первую очередь стоит отметить почти шестикратный по сравнению с прошлым годом рост количества исследований биоэквивалентности иностранных спонсоров (107 против 19). Более чем в три раза увеличилось и количество выданных разрешений на тот же вид исследований российских спонсоров (212 против 63). В два с лишним раза увеличилось число локальных исследований эффективности и безопасности отечественных спонсоров (165 против 80), в 1,8 раза — число локальных исследований иностранных производителей (62 против 35) (табл. 1). Более наглядную картину изменений, произошедших на рынке в 2012 г., дает сравнение данных по числу выданных разрешений на разные виды исследований с 2004 по 2012 г. (рис. 1). Как видно из рисунка 1, с 2005 по 2008 г. общее количество исследований последовательно росло, причем доли различных видов исследований оставались примерно одинаковыми. Небольшой спад, отмеченный в 2009 г., по всей видимости, был следствием глобального экономического кризиса — в этом году снижение количества исследований наблюдалось практически во всем мире. В 2010 г. в России был принят и вступил в силу Закон «Об обращении лекарственных средств», и, как мы
1 Еще одно разрешение не вошло в расчет, поскольку речь шла не о клиническом исследовании, а об обеспечении пациентов, ранее принимавших участие в клиническом исследовании, препаратом до его регистрации в России.
помним, в результате перестройки ре-гуляторной системы работа по выдаче разрешений на клинические исследования была остановлена в течение почти целого квартала. Это и послужило причиной снижения общего числа разрешений, выданных за 2010 г. В 2011 г. работа системы налаживалась, в результате по итогам года удалось выйти на дореформенный уровень. 2012 г. резко выделяется из общей картины значительным ростом общего числа выданных разрешений. При этом из рисунка 1 хорошо видно, что этот рост обусловлен в первую очередь нетипично большим по сравнению с прошлыми годами количеством исследований биоэквивалентности как российских, так и иностранных спонсоров. Для еще большей наглядности посмотрим, как изменилась по итогам года структура рынка.
На рисунке 2 представлена структура рынка клинических исследований по видам за 2012 г. Для сравнения приве-
Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (АОКИ) — некоммерческая организация, объединяющая юридических лиц, участников российского рынка клинических исследований. На сегодняшний день членами АОКИ являются 26 компаний (фармацевтические компании и контрактно-исследовательские организации). Основными задачами ассоциации являются содействие развитию цивилизованного рынка клинических исследований в РФ, повышение качества проводимых исследований, защита прав и общих интересов сторон, участвующих в процессе проведения клинических исследований.
ден также рисунок 3, отражающий среднее соотношение долей различных видов исследований за период 2004— 2011 гг., в течение которого упомянутое соотношение характеризовалось достаточной стабильностью.
рисунок Динамика выданных разрешений на клинические исследования, 2004—2012 гг.
1 000
800
600
400
200
= 144 1 65 68 —
85 19 23 252 —
6 29 279
4 6
0 0 0
0 0 0
2 2 2
И—ММКИ | | — локальные КИ (иностранные спонсоры) | | — биоэквивалентность (иностранные спонсоры) | | — биоэквивалентность (российские спонсоры) | | — локальные КИ (российские спонсоры)
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru,www.roszdravnadzor.ru
0
таблица Выданные разрешения на клинические исследования: 2012 уб 2011
Годы Всего ММКИ Локальные КИ (иностранные спонсоры) Биоэквивалентность (иностранные спонсоры) Локальные КИ (российские спонсоры) Биоэквивалентность (российские спонсоры)
2012 915 369 62 107 165 212
2011 567 370 35 19 80 63
2012 vs 2011, % 61,4% -0,3% 77,1% 463,2% 106,3% 236,5%
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru
ф) Структура рынка КИ по видам, 2012 г.
1 — ММКИ, 40%
2 — локальные КИ
(иностранные спонсоры), 7%
3 — биоэквивалентность
(иностранные спонсоры), 12%
4 — локальные КИ
(российские спонсоры), 18%
5 — биоэквивалентность
(российские спонсоры), 23%
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru
рисунок
рисунок Структура рынка КИ по видам, 2004—2011 гг.
5 -- 1 — ММКИ, 59,6%
\ 1 2 — локальные КИ
V""' (иностранные спонсоры), 5,6%
3 — биоэквивалентность
(иностранные спонсоры), 1,8%
4 — локальные КИ
(российские спонсоры), 19,8%
/ 5 — биоэквивалентность
1У (российские спонсоры), 13,3%
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru,www.roszdravnadzor.ru
рисунок Динамика локальных исследований и исследований б/э иностранных спонсоров, 2004—2012 гг.
120 100 80 60 40 20 0
| | — локальные КИ | | — биоэквивалентность
107
62
45
23 « " 19 25
32 30 35
19
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru,www.roszdravnadzor.ru
5
Из данных рисунков видно, что доля ММКИ в 2012 г. уменьшилась почти на 20% (с 59,6 до 40%). При этом доли локальных исследований эффективности и безопасности как иностранных, так и российских спонсоров практически не изменились: 7% против среднего показателя в 5,6% для иностранных спонсоров и 18% против 19,8% для отечественных.
Таким образом, 20%-ное сокращение доли ММКИ обусловлено существенным ростом двух оставшихся секторов — исследований биоэквивалентности иностранных и российских спонсоров. Так, для российских препаратов доля этого вида исследований в 2012 г. достигла 23% рынка против среднего за предыдущие годы показателя в 13,3%. Доля исследований биоэквивалентности иностранных спонсоров увеличилась на еще большую величину — с 1,8 до 12%. В результате совокупная доля исследований биоэквивалентности за один год достигла 35% против среднего 15,1%. Чем можно объяснить столь значительный рост числа исследований данного вида? Как минимум два фактора кажутся очевидными. Первое — это обещанный в 2012 г. патентный обвал на мировом фармрынке. Второе — это прямое влияние принятого в 2010 г. Закона «Об обращении лекарственных средств», согласно которому для регистрации лекарственного препарата в России необходимо представить результаты исследований с участием российских центров. Свое практическое воплощение данная норма в первую очередь нашла в секторе генерических препаратов. Как результат, нашу страну буквально захлестнула волна исследований биоэквивалентности.
На рисунках 4 и 5 представлена динамика выдачи разрешений на локальные
таблица Распределение проводимых в России ММКИ по фазам, 2012 г.
I 1—11 II П—Ш III IV Без указания
I квартал 2012 г. 2 ~ 22 ~ 63 4 ~
II квартал 2012 г. 3 2 20 2 58 7 2
III квартал 2012 г. 3 1 24 2 60 3 2
IV квартал 2012 г. 2 1 22 2 53 6 3
Всего за 2012 г. 10 4 88 6 234 20 7
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru,www.clinicaltrials.gov,www.clinicaltrialsregister.eu
рисунок фф Динамика локальных исследований и исследований б/э российских спонсоров, 2004—2012 гг.
исследования эффективности и безопасности и на исследования биоэквивалентности иностранных и отечественных спонсоров с 2004 по 2012 г. Видно, что если до 2012 г. в секторе локальных исследований превалировали исследования эффективности и безопасности, то в последний год картина поменялась. Теперь число исследований биоэквивалентности превышает число локальных исследований эффективности и безопасности как у иностранных, так и у отечественных производителей. Если с исследованиями биоэквивалентности все более-менее ясно — это исследования генерических препаратов, проводимые с целью их регистрации, то с категорией, условно называемой нами локальными исследованиями эффективности и безопасности, сложнее. В нее попадают исследования разных групп препаратов — оригинальных, ге-нерических (для тех лекарственных форм, для которых невозможно проведение исследований биоэквивалентности), биоаналогов, гомеопатических препаратов, новых комбинаций хорошо известных веществ и пр. Это могут быть исследования, проводимые с целью регистрации, либо пострегистрационные.
Реестр Минздрава России не содержит четкой классификации разрешенных исследований, поэтому мы решили самостоятельно классифицировать их и проанализировать структуру сектора локальных исследований эффективности и безопасности. Так, мы сразу выделили пострегистрационные исследования IV фазы, не включая в их число те, которые прово-
дятся с зарегистрированными препаратами по новым показаниям, формам или дозировкам. К оригинальным мы отнесли исследования как фармацевтических препаратов, или т. н. малых молекул, так и биологических препаратов, а также исследования по новым лекарственным формам, дозировкам и показаниям. К иным — исследования гомеопатических средств, новых комбинаций хорошо изученных веществ, препаратов растительного и животного происхождения и прочих подобных
средств. Также мы выделили в отдельные группы генерические препараты и биоаналоги.
Полученные данные для локальных исследований иностранных и отечественных спонсоров представлены на рисунках 6 и 7 соответственно. Мы осознаем, что предложенная нами классификация небезупречна и достаточно относительна. Пришлось также столкнуться со сложностью при попытке классифицировать некоторые отечественные препараты, поскольку лишь
рисунок Структура сектора локальных
исследований иностранных спонсоров, 2012 г.
5 1 — дженерики, 45%
2 — биоаналоги, 2%
3 /\\\ 1 X .— 3 — оригинальные*, 9%
4 — иные**, 4%
2 5 — пострегистрационные, 2% 1 * Включая биологические, а / также новые формы, показа/ ния и комбинации уже заре/ гистрированных препаратов. ** Препараты растительного происхождения, комбинации хорошо изученных веществ и пр. Источник: www.grls.rosminzdrav.ru
рисунок Структура сектора локальных исследований российских спонсоров, 2012 г.
5
1 — дженерики, 67%
2 — биоаналоги, 15%
3 — оригинальные*, 49%
4 — иные**, 22%
5 — пострегистрационные, 12%
* Включая биологические, а также новые формы, показания и комбинации уже зарегистрированных препаратов. ** Препараты растительного происхождения, гомеопатия, комбинации хорошо изученных веществ и пр.
Источник: www.grls.rosminzdrav.ru
по названию протокола и препарата (то, что дает нам реестр Минздрава России) в ряде случаев было нелегко понять, что за ЛС изучается. Но, даже зная это, непросто было определиться, отнести ли изучаемое средство к «оригинальным» либо «иным», учитывая природу его происхождения. Поэтому, вполне вероятно, соотношение двух названных долей несколько иное. Однако в целом полученные данные дают не-
рам www.clinicaltrials.gov и trialsregister.eu.
Традиционно наибольшую долю проводимых в России ММКИ занимают исследования III фазы (63,4%). Далее следуют исследования II фазы (23,8%). Доля исследований I фазы по итогам 2012 г. составила 2,7%. Напомним, что согласно действующему требованию Закона «Об обращении лекарственных средств» в России невоз-
рисунок Топ-10 субъектов РФ по числу разрешенных ММКИ, 2012 г.
350 300 250 200 150 100 50 0 - 325 316 109 102 96 79 75 74 61 54 . п.
С.-Петербург т и о М Ярославская обл. ст ар л б у с эвосибирская обл. Саратовская обл. негородская обл. Самарская обл. Свердловская обл. Челябинская обл.
с е о_ п= п= Источник: www.grls.rosminzdrav.ru
плохое представление о тех процессах, которые в настоящее время происходят в секторе локальных клинических исследований.
Данные о распределении ММКИ по фазам представлены в таблице 2. Поскольку реестр Минздрава России в настоящий момент не предполагает специального указания фазы исследования, а в названии протокола она содержится не всегда, нам пришлось уточнять соответствующие данные по американскому и европейскому реест-
можно проводить исследования I фазы для препаратов иностранного производства с участием здоровых добровольцев. Этот запрет не распространяется на участие больных пациентов. По итогам года в число разрешенных ММКИ этой фазы вошли три исследования препаратов для лечения онкологических заболеваний, три для лечения ревматоидного артрита, по одному исследованию пришлось на препараты, разрабатываемые для лечения гепатита С, шизофрении и шизоаффективных расст-
рисунок Распределение разрешенных ММКИ по субъектам РФ, 2012 г.
1 — 0 ММКИ, 28
2 — 1—5 ММКИ, 11
3 — 6—10 ММКИ, 9
4 — 11—20 ММКИ, 8
5 — 21—30 ММКИ, 6
6 — 31—50 ММКИ, 10
7 — 50—100 ММКИ, 7
8 — более 100 ММКИ, 4
8
ройств, дислипидемии и рассеянного склероза. При этом в одном из исследований противоопухолевых препаратов, а также в исследовании средства от рассеянного склероза речь шла об участии специфической группы пациентов с нарушением функции печени. Подводя итоги года, мы также решили посмотреть, как распределяются ММКИ по территории России — по федеральным округам и по субъектам Федерации. Такой анализ стал возможным благодаря тому, что реестр Минздрава России теперь позволяет видеть медицинские центры, в которых запланированы разрешенные исследования. При распределении общего количества разрешенных ММКИ по регионам мы исходили из того же принципа, который используется ресурсом www.diш-caltrials.gov. А именно: если одно и то же исследование проводится в центрах, расположенных в различных субъектах, то оно засчитывается для каждого субъекта. Поэтому суммарные данные по регионам превышают общее число выданных в 2012 г. разрешений на ММКИ (369 разрешений). На рисунке 8 представлен топ-10 субъектов РФ по числу проводимых ММКИ, разрешение на которые получено в 2012 г. Безусловными лидерами являются С.-Петербург (325 исследований) и Москва (316 исследований). На 3-м месте оказалась Ярославская область (109 исследований). Рисунок 9 дает общую картину активности участия субъектов РФ в проведении ММКИ. 28 субъектов (34%) вообще не участвуют в ММКИ, разрешения на которые получены в 2012 г. Остальные 55 субъектов участвуют с той или иной долей активности.
• СРОКИ ВЫДАЧИ РАЗРЕШЕНИЙ
Согласно данным проводимого АОКИ мониторинга, средние сроки выдачи разрешительных документов в 2012 г. сократились по сравнению с аналогичными показателями 2011 г., подтвердив тенденцию, уже отмеченную нами в I полугодии 2012 г. Однако показатели по отдельным позициям все еще достаточно далеки от сроков, установленных Законом «Об обращении лекарственных средств».
По итогам года средний срок выдачи разрешений на проведение клинического исследования составил 116 дней против 130 дней в 2011 г. Напомним, что по законодательству этот срок составляет 41 рабочий или 57 календарных дней. Срок выдачи разрешений на ввоз препаратов составил 18 дней против 30 дней в прошлом году, а срок получения разрешения на ввоз/вывоз биологических материалов — 20 дней против 34 дней в 2011 г. В результате суммарный средний срок, требующийся заявителю на получение необходимых для начала исследования разрешений, сократился по сравнению с 2011 г. на 29 дней и составил 135 дней против 164 дней.
На одинаковую величину — 28 дней улучшились средние сроки получения разрешений на внесение изменений в протокол (64 против 92 дней в 2011 г.) и сроки выдачи иных видов разрешений: продление исследований, одобрение дополнительных центров, увеличение количества пациентов и пр. (41 против 69 дней в 2011 г.). На рисунке 10 динамика средних сроков выдачи разрешений с 2005 по 2012 г. представлена более наглядно. Видно, что по срокам выдачи разрешений на проведение исследований и по суммарному сроку, необходимому заявителям для начала исследования, работа Минздрава все еще уступает показателям Росздравнадзора. В то же время по такому виду, как выдача разрешений на ввоз/вывоз препаратов и биологических образцов, министерство опередило своего предшественника. Отмеченное улучшение сроков выдачи разрешительных документов наблюдалось не только в средних показателях, но и в процентных долях разрешений, выдаваемых в срок либо с задержкой различной длительности. По-прежнему наивысший процент нарушений наблюдается в сроках получения разрешений на проведение клинических исследований. В то же время наибольший прогресс зафиксирован в доле своевременно выдаваемых разрешений на ввоз/вывоз биологических образцов (за год этот показатель улучшился на 41,1% и составил 54,3% разрешений, выдаваемых в срок) и разрешений по иным видам подач (улучшение
составило 33,2% и достигло 48,9% своевременно выдаваемых документов). Наблюдался прогресс и по срокам выдачи других видов разрешительных документов.
В то же время наметившаяся положительная динамика может в недалеком будущем вновь смениться регрессом. Что заставляет нас так думать?
итоге будет выдаваться дольше, а значит, и время до начала исследования увеличится. Что даст это государству? Не будем в очередной раз затрагивать аспект, касающийся выгод для системы здравоохранения от участия в ММКИ и влияния сроков получения разрешений на такое участие. Рассмотрим более элементарную вещь — административ-
рисунок
200
150
фо) Динамика сроков выдачи разрешений (2005—2012 гг.)
100
50
164
122,6
□ 110,7 107,5
95,6 □ □
81,2 □ ■
□ ■ 98,9 □ ■
■ 77,8 77,6 77
66,3 23,7 33,1 30,5
14,9 17,8 □ □
□ □ 1
5 6 07 8 9
0 0 0 0
2 2 2 2 2
135
85,2
26,9 □
34 □
116
20 □
| |— на проведение КИ
| |— на ввоз/вывоз
| |— на проведение КИ + ввоз/вывоз
Первое — это изменившаяся практика выдачи разрешений на проведение исследований. Примерно со второй половины прошлого года заявителям начали отказывать во внесении изменений по результатам проведенных экспертиз в рамках единого процесса рассмотрения. Вне зависимости от критичности замечания выписывался формальный отказ, после чего заявителю надо было заново подать заявление и весь пакет документов. К концу года такая практика полностью закрепилась. Единственное, что не требовалось при такой повторной подаче — вновь оплачивать госпошлину. Правда, и это положение может в будущем измениться, если будут приняты предлагаемые Минздравом поправки в Налоговый кодекс РФ (подробнее см. раздел «Законодательные инициативы»). Чиновникам такое изменение практики рассмотрения заявлений дает несомненный плюс. Сроки рассмотрения заявлений формально улучшаются. С выдачей отказа течение срока прекращается и отсчитывается заново с подачей повторного заявления. Что получает от такой схемы заявитель? Формально укладываясь в срок, разрешение в
ную нагрузку на регуляторный орган. Отказываясь от процедуры рассмотрения изменений в рабочем порядке, Минздрав создает себе и экспертным организациям дополнительную работу. Поданное заявление необходимо будет вновь зарегистрировать, направить на экспертизу, провести эту экспертизу и т. д.
Второе, что позволяет нам говорить о возможном ухудшении сроков, — это поправки в Закон «Об обращении лекарственных средств», подготовленные Минздравом (подробнее см. раздел «Законодательные инициативы»). Проектом предполагается увеличение сроков как для экспертизы, так и для технических этапов рассмотрения документов. Общий срок выдачи разрешения на проведение исследования должен увеличиться до 80 рабочих дней против 45 по действующему законодательству. Нет сомнений, что принятие этих изменений даст чиновникам большую свободу, но вряд ли они заставят их работать быстрее. В результате мы можем получить дальнейшее увеличение времени, необходимого для начала исследований в России.
0
• КАЧЕСТВО КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ ИНСПЕКЦИЙ FDA
Качество клинических исследований обеспечивается неукоснительным соблюдением GCP. В свою очередь, GCP предусмотрена трехуровневая система контроля — мониторинг (рутинный контроль за ходом исследования со стороны спонсора), аудит (комплексная проверка, проводимая силами самого спонсора или третьей независимой стороны) и инспекция (проверка, осуществляемая уполномоченным органом).
Когда речь идет о выводе нового препарата на международный рынок и, соответственно, о международных исследованиях, качество этих исследований контролируется не только регулятор-ным органом той страны, на чьей территории проводятся исследования, но и ведущими органами стран с развитой регуляторной системой, в первую очередь США и Европейского союза2. Первенство в проведении инспекций в третьих странах, несомненно, принадлежит FDA. Учитывая активность данного органа в части контроля за проводимыми клиническими исследованиями, а также открытость информации о результатах инспекций, данные FDA хорошо использовать для сравнительной оценки качества международных исследований, проводимых в разных странах.
По данным официального сайта FDA, с 1995 г. по апрель 2013 г. в российских исследовательских центрах было проведено 92 инспекции FDA, направленные на проверку качества проводимых клинических исследований. Результатом 61 проведенной инспекции стала оценка NAI (No Action Indicated, результат, свидетельствующий об отсутствии замечаний). Результатом 30 инспекций стала оценка VAI (Voluntary Action Indicated, отдельные некритичные замечания, не требующие вмешательства регулятор-ных органов, исправление которых возлагается на самого исследователя). Одна инспекция закончилась результатом OAI (Official Action Indicated, серьезные нарушения, требующие вмешательства регуляторного органа).
Данный единственный случай критичной оценки зафиксирован в феврале 2006 г. в Московской городской больнице №23.
Для сравняния качества проводимых в России исследований ниже приведена таблица результатов инспекций FDA в ряде других стран за тот же период времени с 1995 г. по I квартал 2013 г. (табл. 3). Полностью сопоставлять приведенные данные не вполне корректно, поскольку на долю инспекций, закончившихся с тем или иным результатов, влияет общее число инспекций, проведенных в стране. И чем больше выборка, тем точнее общая оценка качества. Но мы видим, что количество проведенных в России инспекций FDA значительно, и показатели нашей страны позволяют говорить о действительно высоком качестве проводимых ММКИ.
• ЗАКОНОДАТЕЛЬНЫЕ ИНИЦИАТИВЫ
Наверное, мы не сильно ошибемся, если скажем, что 2012 г. стал для рынка клинических исследований, в частности для фармацевтического рынка России, годом ожиданий и несбывшихся надежд.
В мае 2012 г., после вступления в должность нового Президента РФ, было сформировано новое правительство. Изменения коснулись и основного регулятора в сфере здравоохранения: Минздравсоцразвития было переформировано в два самостоятельных министерства — Минздрав и Минтруда. Покинула свой пост бывший министр Татьяна Голикова, на ее смену руководителя Минздрава России была назначена Вероника Скворцова. Вскоре после назначения последовали кардинальные кадровые изменения во всем министерстве, включая профильный Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств.
Представители нового министерства практически с самого начала заявили о необходимости подготовки изменений
2 К сожалению, данная схема не распространяется на случаи проведения локальных исследований, результаты которых не планируется представлять для регистрации в страны с развитой регуляторной системой. Поэтому объективная оценка качества таких исследований существенным образом затруднена.
в Закон «Об обращении лекарственных средств», в т. ч. об исправлении допущенных в нем ошибок и о своей готовности в приоритетном порядке работать над данным проектом. Одновременно в фармацевтическом сообществе продолжались активные дискуссии в отношении последствий принятия указанного закона для фармацевтического рынка России.
Проект появился лишь к концу года, вызвав всеобщее разочарование. Вопреки ожиданиям, предложенные Минздравом поправки не учитывали практически ничего из того, что предлагалось отраслевыми ассоциациями и экспертами фармрынка. Так, оставалась неизменной «корявая» система регистрации, в которую искусственно были включены клинические исследования. Сохранялись локальные регистрационные исследования. Исключение было предложено только для орфанных препаратов. Оставались неизменными и другие недостатки регулирования, заложенные действующей редакцией Закона «Об обращении лекарственных средств». Говоря о своей готовности изменить ситуацию и провозгласив гармонизацию с международными нормами одним из приоритетов Стратегии лекарственного обеспечения населения РФ на период до 2015 г., Минздрав тем не менее всеми силами встал на защиту детища своего предшественника.
Но помимо сохранения практически всех недостатков существующего закона Минздрав предложил также введение целого ряда новых административных барьеров и препон. Так, для рынка клинических исследований законопроектом создавались три новые проблемы. Первая — это введение фармацевтической экспертизы образцов ЛС на этапе получения разрешений на клинические исследования. В более поздней редакции проекта эта норма свелась до требования такой экспертизы лишь для биологических препаратов, что, впрочем, не меняло сути вопроса. Такой подход не соответствует общепринятой международной практике регулирования. Введение фармэкспертизы образцов является практически непреодолимым барьером для инновационных препаратов (когда нет еще утвержден-
таблица Сравнительная таблица результатов инспекций FDA
Число
Страна инспекций с результатом, 1995 г. — I кв. 2013 г. NAI NAI, % от общего числа VAI VAI, % от общего числа ОА! ОА^ % от общего числа
Северная Америка
США 4 757 2 031 42,7% 2509 52,7% 217 4,6%
Канада 141 57 40,4% 84 59,6% 0 0,0%
Мексика 21 6 28,6% 15 71,4% 0 0,0%
Южная Америка
Аргентина 48 29 60,4% 18 37,5% 1 2,1%
Бразилия 33 18 54,5% 15 45,5% 0 0,0%
Перу 9 4 44,4% 3 33,3% 2 22,2%
Чили 10 6 60,0% 4 40,0% 0 0,0%
Австралия 12 6 50,0% 6 50,0% 0 0,0%
Африка
ЮАР 42 20 47,6% 21 50,0% 1 2,4%
Азия
Япония 7 5 71,4% 2 28,6% 0 0,0%
Таиланд 12 5 41,7% 7 58,3% 0 0,0%
Китай 17 6 35,3% 11 64,7% 0 0,0%
Индия 41 23 56,1% 18 43,9% 0 0,0%
Турция 7 1 14,3% 5 71,4% 1 14,3%
Израиль 6 4 66,7% 2 33,3% 0 0,0%
Южная Корея 8 3 37,5% 5 62,5% 0 0,0%
Тайвань 6 4 66,7% 2 33,3% 0 0,0%
Европа
Австрия 13 2 15,4% 11 84,6% 0 0,0%
Дания 16 9 56,3% 7 43,7% 0 0,0%
Швеция 21 9 42,9% 12 57,1% 0 0,0%
Германия 81 34 42,0% 46 56,8% 1 1,2%
Франция 71 22 31,0% 48 67,6% 1 1,4%
Великобритания 92 30 32,6% 60 65,2% 2 2,2%
Испания 25 14 56,0% 9 36,0% 2 8,0%
Италия 48 27 56,3% 18 37,5% 3 6,2%
Финляндия 15 10 66,7% 4 26,7% 1 6,6%
Нидерланды 24 6 25,0% 16 66,7% 2 8,3%
Бельгия 28 14 50,0% 11 39,3% 3 10,7%
Польша 75 42 56,0% 33 44,0% 0 0,0%
Венгрия 23 9 39,1% 14 60,9% 0 0,0%
Чехия 23 14 60,9% 9 39,1% 0 0,0%
Украина 18 11 61,1% 7 38,9% 0 0,0%
Россия 92 61 66,3% 30 32,6% 1 1,1%
Источник: www.fda.gov (по состоянию на 5 апреля 2013 г.)
ных методик контроля качества) и серьезным образом затормозит получение разрешения на проведение исследований для остальных групп препаратов. Примечательно, что против введения этой нормы высказались практически все участники рынка — как иностранные, так и отечественные производители и инновационных, и генерических
препаратов. Поставлена под сомнение необходимость нововведения и иными государственными органами, такими как ФАС и Минэкономразвития. Но Минздрав продолжает настаивать на фармэкспертизе для биологических продуктов, не приводя при этом никаких статистических данных, которые демонстрировали бы проблемы с каче-
ством препаратов, используемых в клинических исследованиях, и не слыша чьи-либо аргументы. Представляется, что дискуссия по этому вопросу будет продолжена в дальнейшем. Вторая проблема для рынка клинических исследований — предложение об увеличении сроков административных процедур для выдачи разрешения на
клиническое исследование. В частности, срок для проверки комплектности документов и для назначения экспертиз предложено увеличить с 5 до 10 рабочих дней. Также с 5 до 10 рабочих дней увеличивается срок информирования заявителей о результатах проведенных экспертиз, еще 10 дней законопроект предлагает тратить на рассмотрение повторного заявления на получение разрешения. Срок самих экспертиз предлагается увеличить с 30 до 50 рабочих дней. В результате суммарный срок на осуществление всех административных действий увеличивается до 80 рабочих дней против 45 по действующему закону.
Предлагаемое увеличение сроков представляется необоснованным. Одним из основных факторов, влияющих на вопрос размещения ММКИ в стране, является время, необходимое для начала исследования. В Европе, как известно, срок рассмотрения заявления не может превышать 60 дней, при этом календарных, а не рабочих. И сейчас рассматривается возможность сокращения данного срока. Минздравом же России на законодательном уровне закладывается норма, заведомо ослабляющая позицию нашей страны на международном рынке клинических исследований. Это представляется недопустимым прежде всего с точки зрения достижения целей принятой Минздравом же Стратегии лекарственного обеспечения населения РФ на период до 2025 г., в частности, по усилению глобальной конкурентной борьбы за привлечение стратегических инвестиций в систему здравоохранения и созданию условий, в которых развитие здравоохранения будет привлекательно как для отечественных, так и для зарубежных инвесторов. Напомним также, что четкие и конкурентные сроки были одним из аргументов при принятии действующей редакции Закона «Об обращении лекарственных средств». Предлагая увеличение сроков, чиновники фактически расписываются в неготовности исполнять обязательства, взятые на себя лишь 2,5 года назад. Третья проблема законопроекта — новая редакция ст. 333.32.1 Налогового кодекса РФ. Если в действующей редакции госпошлина в части ММКИ и пострегистрационных исследований упла-
чивается за выдачу разрешения на проведение исследования, то, согласно предложению законопроекта, ее предполагается уплачивать за проведение соответствующих экспертиз. Это противоречит общему подходу, согласно которому государственная пошлина — это сбор, взимаемый с лиц при их обращении в государственные органы за совершением в отношении этих лиц юридически значимых действий. Действующие нормы Налогового кодекса также говорят о том, что госпошлина взимается за совершение действий уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. В то же время экспертиза проводится не государственным органом, а подведомственным учреждением. Кроме того, сама по себе экспертиза не является юридически значимым действием, она не ведет к возникновению (изменению, прекращению) правоотношений. Заявитель вообще не обращается за указанной экспертизой, он обращается за разрешением на проведение клинического исследования. Заказчиком же экспертизы является Минздрав России. Изменение положений Налогового кодекса будет иметь совершенно конкретные негативные последствия для заявителей. В настоящее время при получении замечаний экспертных организаций заявитель может исправить их, и повторная уплата госпошлины в таком случае не предусмотрена. При изменении формулировки заявитель будет вынужден вновь уплачивать пошлину при повторной подаче документов. Существует также вероятность того, что изменение формулировки может стать основанием для злоупотреблений и спровоцирует рост числа необоснованных замечаний и отказов с целью направления заявителей на повторную экспертизу для оплаты ими дополнительных сумм госпошлины.
Возникает также следующий практический вопрос. Как известно, при рассмотрении заявления на проведение исследования осуществляется два вида экспертиз — экспертиза ФГБУ и этическая экспертиза Совета по этике. Законопроектом предлагается единый размер госпошлины за обе экспертизы, стоимость каждой из них не конкретизируется. В случае если по одной из экспер-
тиз получено положительное заключение, а по второй отрицательное, повторная оплата и проведение уже пройденной экспертизы представляются ничем не обоснованными. Каковы шансы предлагаемого Минздравом законопроекта — покажет время. Необходимо еще раз отметить, что, помимо дополнительных проблем для сферы клинических исследований, он содержит еще целый ряд иных спорных предложений, вызывающих вопросы и возражения разных участников фармацевтического рынка. В то же время существует также законопроект ФАС. Возможно, не являясь безупречным, он тем не менее предлагает решение целого ряда существующих практических проблем. И будучи в целом поддержанным многими игроками российского фармацевтического рынка, этот проект был полностью проигнорирован Минздравом. Кто в этой ситуации прав — решать правительству. Мы же со своей стороны продолжим прилагать усилия для того, чтобы сделать обсуждение поправок в закон как можно более публичным и всесторонним.
• ОТЧЕТ ПО ПРОЕКТУ ЕВРОКОМИССИИ «COOPERATION IN THE FIELD OF CLINICAL TRIALS/СОТРУДНИЧЕСТВО В ОБЛАСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ»
В течение 2012 г. экспертами Евроко-миссии совместно с Минздравом России велась работа над проектом «Cooperation in the field of clinical trials/ Сотрудничество в области клинических исследований». Отчет по проекту был подготовлен в сентябре 2012 г., однако публично он стал доступен лишь в начале 2013 г. после публикации документа на сайте Еврокомиссии3. Отчет содержит подробный сравнительный анализ законодательств ЕС и России в области клинических исследований. Сделан общий вывод о том, что «в целом соответствующие нормативно-правовые/законодательные базовые положения для проведения и контроля клинических исследований в ЕС и
3 Полный текст отчета см: http://ec.europa.eu/ health/files/international/report_clinical-trials_sept2012.pdf. Перевод отчета на русский размещен также: http://acto-russia.org/ files/EPRD_Analytical%20Report_RU.pdf.
РФ равносильны» (что позволяет Евросоюзу, в частности EMA, принимать результаты клинических исследований, проведенных в российских центрах в соответствии с законодательством РФ). В то же время выделены законодательные различия, классифицированные авторами отчета по 4 категориям. Всего выделено 17 различий. Одним из важнейших с точки зрения интересов России представляется требование о проведении локальных регистрационных клинических исследований. В отношении них в докладе отмечено: «В частности, требование повторять исследования на безопасность и эффективность (т. н. локальные регистрационные исследования), результаты которых уже были оценены в процессе «первоначальной» регистрации и которые подвергают участников исследования ненужному риску (рискам), создают дополнительные затраты для заявителя и отсрочивают доступ населения к современным лекарственным средствам, должно быть пересмотрено». Критике также подвергнута норма, согласно которой клинические исследования включены в процесс регистрации: «За исключением т. н. международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) и пострегистрационных исследований, заявления на проведение клинического исследования в РФ могут подаваться исключительно в ходе процесса регистрации». В качестве рекомендации к данному замечанию указано: «Связь между процессом регистрации и разрешением на проведение клинического исследования должна быть устранена». Данный подход представляется единственно правильным, поскольку Законом «Об обращении лекарственных средств» в России создан уникальный механизм, не имеющий примеров в международной практике. Во всем мире процесс вывода лекарств на рынок построен иначе: сначала производитель изучает свойства будущего препарата, получает доказательства его эффективности и безопасности,
на основании чего формирует регистрационное досье и подает заявку на регистрацию.
В отчете также прокомментирована норма Закона «Об обращении лекарственных средств» о возможности заключения международных договоров о взаимном признании результатов исследований. Отчет дает однозначный ответ: «Данное положение не действует в ЕС: клинические исследования, проведенные за пределами ЕС, признаются на основании принципов, равносильных положениям Директивы 2001/20/EC4. Соглашения о взаимном признании используются только в области GMP». Это в очередной раз подтверждает аргумент о том, что в основе признания клинических исследований вне зависимости от территории их проведения должно лежать исключительно соблюдение международного стандарта ICH GCP, а международный договор о взаимном признании результатов клинических исследований как соглашение между странами — правовой нонсенс. Среди иных названных различий, охарактеризованных как «более строгие» и «превышающие требования EC», но при этом не относящиеся к различиям, которые могут затронуть «права, безопасность и здоровье участника исследования, достоверность результатов исследования и, соответственно, принятие результатов клинического исследования в ЕС», названы проблемы, являющиеся явным тормозом для развития сферы клинических исследований в России и неоднократно подвергавшиеся критике со стороны экспертного сообщества. ♦ Клинические исследования могут проводиться исключительно в соответствии с заранее установленными целями. Данные ограничения (в отношении цели исследования) не отражаются в применимых нормативно-правовых актах ЕС: клинические исследования должны включать «исследовательскую»
4 В свою очередь, положения Директивы 2001/20/ЕС базируются на принципах международного стандарта ICH GCP и Хельсинкской декларации ВМА.
составляющую и должны быть «научно целесообразными»;
♦ Прямые контакты заявителя с Советом по этике или экспертной организацией не разрешены. Эта процедура отличается от установившейся практики в ЕС, где диалог между заявителем и органами по регулированию обращения ЛС и комитетами по этике считается предпочтительным.
♦ Клинические базы для проведения клинических исследований должны быть аккредитованы Минздравом. Данное требование в отношении аккредитации не отражено в применимых нормативно-правовых актах ЕС.
♦ (Главные) исследователи должны иметь 5-летний опыт проведения клинических исследований, чтобы получить право действовать в качестве исследователя в клиническом исследовании.
♦ Закон предусматривает очень строгие правила в отношении проведения клинических исследований на определенных группах уязвимых лиц, превышающие аналогичные правила в ЕС.
♦ Клинические исследования, проводимые на здоровых добровольцах, т. е. исследования I фазы, с «лекарственными препаратами, произведенными за пределами РФ», запрещены, но разрешены для местных спонсоров. Кроме того, возможны исследования I фазы с иностранными медикаментами с участием пациентов.
Представляется, что устранение этих и иных различий, обозначенных в отчете, позволило бы не только гармонизировать российское законодательство с европейским, но и устранить избыточные административные барьеры, что повысило бы инвестиционную привлекательность нашей страны для международных программ исследований. Пока же, как мы видим на практике, Минздрав продолжает игнорировать полученные результаты, предпочитая собственный путь развития и предлагая российскому фармрынку все новые административные барьеры.
СПЕЦИАЛЬНЫЕ СЕГМЕИТЬ
