CC BY
49
РШНШМ 2006 июнь
О.Г.МЕЛИХОВ, Лига содействия клиническим исследованиям
МЕЖДУНАРОДНЫЙ РЫНОК
КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Клинические исследования лекарственных средств (ЛС) — один из важнейших этапов создания новых лекарственных препаратов. В его реализации принимают участие разработчики препаратов, контрактные исследовательские организации, научные и лечебные учреждения, врачи-исследователи и пациенты во многих странах мира. Мировые вложения в создание новых лекарственных средств уже превысили 100 млрд. долл. в год, половину из них составляют расходы на клинические исследования. В настоящее время на этапе клинического изучения находится приблизительно 10 000 новых молекул, из них около 500 каждый год достигают 3-й фазы клинических исследований — своеобразной «финишной прямой», перед тем как стать лекарственным средством для широкого медицинского применения.
В последние годы в мире отмечается значительное увеличение числа клинических исследований и, как следствие этого, растет потребность в пациентах — добровольных участниках научных экспериментов. Только в США в процессе создания лекарств участвуют более 50 000 врачей, а число пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях во всем мире, подсчитать практически невозможно — таких пациентов миллионы. Этим определяется социальная значимость клинических исследований, т.к. современный уровень развития науки не позволяет, к сожалению, создавать, минуя их, новые ЛС для сохранения здоровья человека. Столь масштабные проекты связаны, в первую очередь, с позицией официаль-
ных органов, отвечающих за регистрацию ЛС и разрешающих использование нового препарата в обычной медицинской практике. FDA (Food and Drug Administration) и EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) постоянно повышают требования к объему и качеству научных данных, которые необходимо предоставить для принятия решения о регистрации нового лекарства. Если в начале 80-х годов досье на один препарат включало сведения в среднем о 1 500 пациентах, то в середине 90-х уже было необходимо исследовать в среднем 4 500 субъектов, а в настоящее время одна заявка на регистрацию содержит информацию приблизительно о 7 000 здоровых добровольцев и пациентах. Во всем мире в год проводится в среднем от 15
до 20 тыс. клинических исследований. Число пациентов в каждом проекте постоянно растет, и существует предположение (Stephen Andrade, 2003 г.), что потребность в пациентах в ближайшие годы может увеличиться в 6 (!) раз.
ПРОБЛЕМЫ НАБОРА ПАЦИЕНТОВ
Поэтому основной вопрос современных клинических испытаний — где взять необходимых пациентов. На фоне бурного роста потребности в новых участниках исследований количество потенциальных исследователей и соответствующих больных остается практически неизменным. Разработчики препаратов уже не могут интенсивно расширять географию исследований — потенциал стран с преимущественно белым населением и определенным уровнем развития здравоохранения, в т.ч. России, уже несколько лет используется в полном объеме. Проводить исследования только в странах с высокой численностью населения (Китай, Индия, Индонезия) не позволяют популяцион-ные особенности — результаты, полученные у азиатских пациентов, нельзя в полной мере перенести на жителей Европы и Америки. Организаторы иссле-
МЕЖДУНАРОДНЫЙ РЫНОК КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
июнь 2006 РШШ1ШМ
дований конкурируют между собой в поисках врачей-исследователей, которые курируют «нужных» пациентов. Стремление фармацевтических компаний и контрактных исследовательских организаций размещать проекты в одних и тех же научных и лечебных учреждениях, имеющих достаточный опыт исследований и, теоретически, обладающих способностью быстро набрать необходимое число пациентов, иногда приводит к нежелательному результату. Некоторые центры и работающие в них исследователи оказываются настолько перегружены различными проектами, что не могут обеспечить ни надлежащего качества работы, ни достаточного количества пациентов для всех проходящих одновременно исследований. Эта проблема присутствует и в России, т.к. исследовательская активность в большей степени сосредоточена в Москве и С.-Петербурге — и многие клиники с таким объемом работ справиться не в состоянии. Желание фармацевтических компаний иметь в качестве главного исследователя ученого с именем породило феномен, известный как «исследователи-призраки» (phantom investigators). Известно, что научный коллектив, проводящий клиническое исследование, чаще всего состоит из руководителя (официально — исследователь, investigator), который несет ответственность за проведение исследования в центре, и его помощников (соис-следователь, subinvestigator), которые выполняют основной объем работы. Главные исследователи, часто — руково-
Клинические исследования обычно проходят 4 фазы. Первая — нетерапевтические медицинские исследования, в которых чаще всего принимают участие здоровые добровольцы. Вторая фаза — первый опыт применения препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого он предназначен. Третья фаза — масштабные научные проекты с целью собрать данные, необходимые для регистрации нового лекарства, и предоставить эти данные в официальные инстанции. Исследования четвертой фазы продолжаются после регистрации препарата с целью получения дополнительных сведений о нем.
дители научных коллективов, иногда почти не принимают непосредственного участия в конкретном проекте, несмотря на персональную ответственность за все, что связано с исследованием, включая благополучие пациентов. В 2000 г. 19% всех серьезных предупреждений, сделанных FDA врачам-исследователям, было вызвано их неучастием в контроле над ходом проекта; в 2001 г. доля таких предупреждений выросла до 37%. Под «серьезным предупреждением FDA» мы подразумеваем «Warning Letter» и «Notice of Initiation of Disqualification Procedure and Opportunity to Explain».
ЦЕНА ВРЕМЕНИ
Быстрый набор пациентов в исследование и сокращение периода от получе-
ния патента на новую молекулу до начала продаж зарегистрированного ЛС являются одними из приоритетных задач для компаний-разработчиков препаратов. Разработка нового препарата может занимать до 20 лет и стоить до 1 млрд. долл. США (данные Ассоциации контрактных исследовательских организаций — Association of Clinical Research Organizations, ACRO, 2006 г.). После выхода препарата на рынок, он некоторое время защищен патентом, что позволяет фармацевтической компании продавать его по достаточно высокой цене и окупить затраты, вложенные в разработку нового лекарства (рис. 1). По истечении срока патентной защиты на рынке мгновенно появляются дешевые копии — генерические лекарственные средства. Они дешевы в первую очередь потому, что их производители не тратят столько денег на научные исследования. Предположим, что препарат продается «всего» на 3,5 млрд. долл. в год, т.е. на 10 млн. долл. в день. «Всего» — потому что препарат с таким объемом продаж не вошел бы даже в первую «десятку» наиболее продаваемых в мире, которую открывает ли-пидснижающий препарат Lipitor компании Pfizer с объемом продаж 12,9 млрд. долл. в 2005 г., а замыкает антидепрессант Effexor компании Wyeth — 3,8 млрд. долл. Сократив время вывода на рынок препарата всего на 1 месяц — например, в результате быстрого набора необходимого числа пациентов в клиническое исследование, — и получив дополнительное время патентной
РИСУНОК 1
| Процент продаж фармкомпаний, находящийся под угрозой к 2008 г. вследствие истечения патентов
P£M£QUUM 2006 июнь
защиты, компания сможет выручить еще 300 млн. долл. Это объясняет, почему организаторы исследований прилагают так много усилий к обеспечению быстрого набора пациентов. В то же время запланированные сроки набора пациентов все равно нарушаются приблизительно в 80% (!) исследований.
КОНТРАКТНЫЕ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ОРГАНИЗАЦИИ
Чтобы снять с себя часть проблем, связанных с организацией и проведением научных исследований, фармацевтические компании-разработчики лекарственных средств прибегают к помощи профессионалов и поручают проведение клинических проектов контрактным исследовательским организациям (КИО). Контрактная исследовательская организация — это физическое лицо или организация, которые в рамках договора со спонсором выполняют одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования. Появившись в начале 70-х годов как небольшие компании, бравшие на себя небольшую часть работы фармкомпаний, КИО к середине 90-х превратились в полноправных, если не сказать основных, участников международных клинических исследований (рис. 2). Обладая совокупным штатом приблизительно в 100 000 сотрудников (данные ACRO, 2006 г.), КИО выполняют, по разным оценкам, от 70 до 80% работы в клинических исследованиях лекарств. Взгляд
Биоэквивалентность подразумевает, что два препарата — например, оригинальный и дженерик, или новая и старая лекарственные формы, попадая в организм, ведут себя приблизительно одинаково. Другими словами, концентрация активного вещества в биологических средах в одно и то же время после введения сопоставима, т.е. препараты обладают сходной фар-макокинетикой. Биологическая эквивалентность предполагает, что препараты одинаково действуют на организм, т.е. терапевтически эквивалентны.
на КИО как на компании-посредники, которым фармацевтическая компания, непонятно по каким причинам, отдала часть своих функций, безнадежно устарел. Если предположить, что КИО исчезли, весь процесс создания новых лекарств остановится. Современный рынок клинических исследований уже давно не может полноценно функционировать без КИО, которые ежегодно «осваивают» на этом рынке от 15 до 16 млрд. долл. (15,1 млрд. — прогноз ACRO на 2006 г.; 16,1 млрд. — прогноз Thomson CenterWatch/ Technomark). Рынок демонстрирует уверенный рост на 14—16% в год. Всего 5 лет назад, в 2001 г., он был в 2 раза меньше (7,7 млрд. долл., данные ACRO) (рис. 3). Почему же компании-спонсоры тратят столь значительные средства, оплачи-
вая услуги контрактных организаций? По данным независимых аналитиков, участие КИО позволяет сократить клинический этап разработки препарата в среднем на 30%, что эквивалентно выигрышу в 4—5 мес. Давайте вспомним цену каждого сэкономленного дня.
СЕКТОР 1 ФАЗЫ КИ
У фармацевтических компаний есть определенные способы продлить срок патентной защиты, что, напомним, позволяет им еще какое-то время дорого продавать единственный на рынке оригинальный препарат. Один из этих способов — вывести на рынок новую лекарственную форму препарата. Для этого необязательно проводить «классические» масштабные клинические исследования. Достаточно провести относительно небольшое и непродолжительное фармакокинетическое исследование с участием здоровых добровольцев и убедиться, что новая лекарственная форма биоэквивалентна, а, следовательно, терапевтически эквивалентна уже зарегистрированной. Фармакокинетические исследования относят к клиническим исследованиям 1 фазы. В последние годы рост числа исследований 1 фазы опережает рост исследований 2 и 3 фаз (в 2002 г. рост на 9,1 и 8,3%; в 2003 г. — на 16,9 и 5,1%%; в 2004 г. — на 14,6 и 13,2% соответственно, данные Thomson CenterWatch, 2004; Goldman Sachs, 2003; Parexel Sourcebook, 2004—2005) (рис. 4). Интенсивный рост исследований 1 фазы
9
июнь 2006 PEMfOUUM
МЕЖДУНАРОДНЫЙ РЫНОК КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
РИСУНОК 4
| Темпы роста исследований 1-й фазы I опережают рост исследований 2-й и 3-й фаз
% 20
15
+8,3
+15,9
+5,1
2002
2004
■ — Фаза 1 □ — Фазы 2—3
+14,6
+13,2
2006
Источник: Thomson CenterWatch analysis, 2004, Goldman Sachs, 2003;
Parexel Sourcebook, 2004—2005
РИСУНОК 5
Рост числа препаратов-дженериков (количество заявок на регистрацию в США)
связан и с выходом на рынок препара-тов-дженериков, для регистрации которых также проводятся исследования биоэквивалентности. Истечение срока патентной защиты на 1 препарат-блок-бастер приводит к появлению 10—15 генерических лекарственных средств и требует 20—30 исследований биоэквивалентности только на североамериканском рынке, формируя мировой рынок подобных исследований приблизительно в 1 млрд. долл. США (CenterWatch Monthly, февраль 2006 г.) (рис. 5). Если в 2000 г. в США было подано 365 заявок на регистрацию дже-нериков, то в 2002 г. таких заявок было 392, а в 2004 — 635 (CDER Report to the Nation, 2004). Большинство исследований биоэквивалентности проводится в специализированных клиниках — отделениях 1 фазы (Phase 1 units). Описанные тенденции способствуют высокому спросу на услуги таких отделений и, соответственно, активному росту этого сектора рынка клинических исследований.
РОССИЙСКИЙ СЕГМЕНТ МИРОВОГО РЫНКА КИ
Российский рынок клинических исследований в последние годы активно развивается, следуя за мировым рынком. Этому способствует существующая инфраструктура для клинических исследований, более или менее сложившиеся правила взаимоотношений с офи-
циальными инстанциями, репутация, которую российские центры заслужили за последнее десятилетие, и наличие большого количества пациентов с впервые выявленными заболеваниями и не получающих современной терапии. К сожалению, приходится признать, что последний фактор является, наверное, наиболее важным. В то же время российскому рынку уже присущи некоторые проблемы, характерные для стран, давно принимающих участие в международных научных проектах. К ним можно отнести совокупную высокую стоимость исследований в расчете на одного пациента, которая определяется не только гонорарами исследователей и лечебных учреждений, но и ставками таможенных платежей и ценой доставки биологических образцов в центральные лаборатории. Как уже отмечалось, перегруженность некоторых научных центров клиническими проектами приводит к проблемам качества данных, что может скомпрометировать российские исследования в
глазах международных официальных инстанций. Особого внимания требует формирование в России общественного мнения, лояльного к клиническим исследованиям, — проблема, которой на протяжении десятилетий уделяют внимание в Западной Европе и США и которая полностью забыта у нас. Отдельного обсуждения заслуживает отсутствие четкой регуляции взаимоотношений «государство — лечебное учреждение — врач-исследователь», что ярко проявило себя в недавнем клиническом исследовании вакцин. Клинические исследования проводятся не только и не столько в интересах фармацевтических компаний, контрактных исследовательских организаций и врачей-исследователей, а, в первую очередь, в интересах миллионов и миллионов пациентов, ожидающих новые эффективные и безопасные ЛС, а значит, в интересах государства, гражданами которого являются эти пациенты.
<$>
