CC BY
205
опухоли женской репродуктивном системы
Том 13 / Vol. 13 tumors of female reproductive system Оригинал ьные статьи
Лечение тройного негативного подтипа рака молочной железы
А.Д. Зикиряходжаев1-3, М.А. Фролова4, Е.А. Рассказова1, Е.В. Глазкова4
1 Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский пр-д, 3; 2ФГБОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;
Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2 3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 4ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Елена Александровна Рассказова rasskaz2@yandex.ru
Тройной негативный рак молочной железы (РМЖ), частота которого составляет 10—24 %, в последние годы является одним из наиболее изучаемых подтипов в связи с агрессивностью клинического течения и незначительным числом молекулярных мишеней. Цель исследования — оценить эффективность различных режимов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ), в том числе в зависимости от наличия мутаций в генах ВЯСА 1, 2, СНЕК2.
Материалы и методы — в исследование включены 40 пациенток с тройным негативным подтипом РМЖ. Период наблюдения — с 2012 по 2016 г., хирургическое лечение пациенткам выполнено в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. Медиана возраста пациенток составила 45,9 (31—69) года. Все больные получали НАПХТ в различных режимах. Далее пациенткам было выполнено хирургическое лечение в различном объеме (от радикальных мастэктомий до резекций), а также в 25 % случаев проведены реконструктивные операции на молочной железе. У 5 пациенток с мутациями в генах ВЯСА1, -2 выполнена профилактическая подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией имплантом, 2 пациентки отказались от профилактической мастэктомии, у 1 с наличием мутации гена СНЕК2 был диагностирован первично-множественный ме-тахронный рак молочных желез, ранее ей не выполняли профилактическую мастэктомию и через 6лет реализовался рак во второй молочной железе.
Результаты. В исследовании пациенток в возрасте до 40 лет было 11 (27,5 %), в группе с мутациями в генах ВЯСА1, -2, СНЕК2 — 4 (50 %).
В проведенном исследовании показана высокая эффективность режимов НАПХТ по схеме АС + Т и еженедельного введения док-сорубицина 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2. Достижение лечебного патоморфоза IVстепени при НАПХТ по схеме АС + Т — 50,0 ± 7,9 %, при интенсифицированном режиме — 62,5 ± 12,5 %.
Проведенное исследование показало высокую эффективность режимов НАПХТ по схеме АС + Т и еженедельного введения доксо-рубицина 25 мг/м2, цисплатина 30 мг/м2 и паклитаксела 100 мг/м2.
Медиана времени наблюдения за данной группой пациенток составила 22,1 мес, за данный период прогрессирование болезни выявлено у 3 пациенток: у 1-й больной продолженный рост на грудной стенке и метастазы в головной мозг, у 2-й пациентки — метастазы в легкие и в надключичные лимфатические узлы, у 3-й пациентки — метастазы в мозжечок. При этом у всех трех пациенток лечебный патоморфоз IVстепени не был достигнут.
Выводы. Проведенное исследование показало высокую эффективность НАПХТ у больных тройным негативным подтипом РМЖ различных стадий, частота достижения объективного ответа составила 90,0 ± 4,7 %, лечебного патоморфоза IV степени — 50,0 ± 7,9 %. Достижение IV степени лечебного патоморфоза при НАПХТ по схеме АС + Т — 50,0 ± 7,9 %, при интенсифицированном режиме — 62,5 ± 12,5 %. Частота лечебного патоморфоза Остепени была выше у больных с наследственной формой заболевания (62,5 ± 18,3 %) ® по сравнению с группой со спорадическим РМЖ(46,9 ± 8,8 %), р >0,05. Во всей группе 2-летняя безрецидивная выживаемость £ составила 92,5 %, а общая 2-летняя выживаемость — 95 %.
^ Ключевые слова: рак молочной железы, подтипы рака; тройной негативный подтип, неоадъювантная полихимиотерапия, лечеб-т ный патоморфоз, комплексное лечение, мутации генов ВЯСА1, -2, наследственные формы РМЖ, профилактические мастэктомии, ® реабилитация
ос DOI: 10.17650/1994-4098-2017-13-2-20-26 s
Treatment of triple-negative breast cancer A.D. Zikiryakhodzhaev1-3, M.A. Frolova4, E.A. Rasskazova1, E. V. Glazkova4
1P. A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health
of Russia; 3 2nd Botkiskiy proezd, Moscow 125284, Russia;
2I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; 8—2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;
3People»s Friendship University of Russia; 6Miklikho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia;
4N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashira Highway, Moscow 115478, Russia
CT
о
о S
s
iz
Том 13 / Vol. 13
The rate of triple-negative breast cancer is 10—24 %, and in recent years it's one of the most studied subtypes of breast cancer due to its clinical aggressiveness and a small number of molecular targets.
The study objective is to evaluate effectiveness of different NAPCT regimens including their dependence on the presence of mutations in the BRCA 1, 2, CHEK2 genes.
Materials and methods. The study included 40 female patients with triple-negative breast cancer. The patients were monitored from 2012 to 2016; surgical treatment was performed at the P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia. Median patient age was 45.9 (31—69) years. All patients received neoadjuvant polyche-motherapy (NAPCT) per different regimens. Then the patients underwent surgery of different volume (from radical mastectomies to resections), and in 25 % of cases reconstructive breast surgery was performed. In 5 patients with BRCA1, — 2 mutations, prophylactic subcutaneous mastectomy with immediate reconstruction with an implant was performed; 2 patients refused prophylactic mastectomy; in 1 patient with CHEK2 mutation, metachronous multiple primary breast cancer was diagnosed, previously she didn»t undergo prophylactic mastectomy, and 6 years later cancer in the second breast was diagnosed.
Results. The study included 11 patients under 40 (27.5 %), 4 (50 %) of them in the group with mutations in BRCA1, -2, CHEK2. The study demonstrated high effectiveness of NAPCT regimens per the AC + T scheme and weekly injections of doxorubicin 25 mg/m2, cis-platin 30 mg/m2, and paclitaxel 100 mg/m2. Grade IV treatment pathomorphosis for NAPCT per AC + T scheme was achieved in 50.0 ± 7.9 % cases, for intensified regimen — in 62.5 ± 12.5 % cases.
Median follow-up duration for this patient group was 22.1 months, and during this time disease progression was observed in 3 patients: in the 1st patient continued growth on the thoracic wall and brain metastases were diagnosed, in the 2nd patient — lung and supraclavicular lymph nodes metastases, in the 3rd patient — metastases in the cerebellum. In all of these patients, grade IV treatment pathomorphosis wasn»t achieved. Conclusions. The study demonstrated high effectiveness of NAPCT in patients with triple-negative breast cancer of different stages: objective response rate was 90.0 ± 4.7 %, grade IV treatment pathomorphosis was 50.0 ± 7.9 %.
Grade IV treatment pathomorphosis for NAPCT per AC + T scheme was achieved in 50.0 ± 7.9 % cases, for intensified regimen — in 62.5 ± 12.5 % cases. Rate of grade IV treatment pathomorphosis was higher in patients with hereditary form of the disease (62.5 ± 18.3 %) compared to the group with sporadic breast cancer (46.9 ± 8.8 %), p >0.05. In all patients, 2-year disease-free survival was 92.5 %, 2-year overall survival was 95 %.
Key words: breast cancer, cancer subtypes, triple-negative breast cancer, neoadjuvant chemotherapy, treatment pathomorphosis, combination treatment, BRCA1, -2 mutations, hereditary breast cancer, prophylactic mastectomy, rehabilitation
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В настоящее время в России ежегодно регистрируют более 60 тыс. новых случаев РМЖ (в 2014 г. — 65 088) [1]. В то же время в большинстве стран научные и практические достижения в области ранней диагностики и лечения позволили сократить уровень смертности от РМЖ, что связано с увеличением диагностики начальных стадий. Сегодня можно определить прогноз заболевания, чувствительность к разным видам терапии.
Исторически РМЖ рассматривали как единое заболевание. Развитие науки позволило сначала выделить в отдельную группу гормонозависимые опухоли, затем разделить опухоли по Нег2-статусу, а далее выделить опухоли, не имеющие практически ни одного из трех маркеров — рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона и гиперэкспрессии Нег2-рецепторов. В зависимости от выделения той или иной отдельной подгруппы РМЖ меняются и подходы к лечению [2, 3].
Тройной негативный РМЖ, частота которого составляет 10—24 %, в последние годы является одним из наиболее изучаемых подтипов в связи с агрессивностью клинического течения и незначительным числом молекулярных мишеней. Молекулярно-гене-тический анализ РМЖ с тройным негативным фенотипом показал, что только 70 % таких опухолей
являются базальноподобными, остальные 30 % представляют собой другие биологические подтипы. Кроме базальноподобного рака, который по гистологическому строению обычно принадлежит к низкодифференци-рованному протоковому, тройным негативным фенотипом обладает ряд опухолей молочной железы с более благоприятным прогнозом. К ним относят медуллярный, метапластический, аденокистозный РМЖ [4, 5].
Следует отметить, что понятия «тройной негативный» и «базальноподобный» не являются тождественными. В основе агрессивного фенотипа базальнопо-добных опухолей лежит генотип, предполагающий происхождение опухолевых клеток из наименее дифференцированных (возможно, стволовых) клеток. В клетках базальноподобного РМЖ экспрессированы многие гены, продукты которых обеспечивают типичные характеристики злокачественно трансформированных клеток (подавление апоптоза, высокий уро- Ж вень неконтролируемой пролиферации и миграции, способность к инвазии), а экспрессия ЕВ и ЕВВВ2 минимальна. Большинство базальноклеточных РМЖ обладают тройным негативным фенотипом, однако 5 % этих опухолей экспрессируют ЕВ и РВ, а 6—12 % — о НЕВ2/пеи. И базальноподобный, и тройной негативный РМЖ часто относят к протоковой аденокарцино-ме низкой степени дифференцировки с высоким митотическим индексом и метастатическим потенциалом; с наличием центрального некроза или фиброза Ж
Том 13 / Vol. 13
и лимфоцитарной инфильтрации. Поиск надежных биомаркеров базальноподобного рака продолжается; в качестве таковых (кроме отсутствия экспрессии ЕВ и НЕВ2/пеи) были предложены ЕОЕВ, ЫОЕВ, c-K.IT, р63, цитокератины СК5/6 и 8/18, виментин, ламинин, нестин, остеонектин, кавеолин-1, однако единый диагностический стандарт пока не разработан [2].
Клиническая картина тройного негативного подтипа РМЖ: возраст менее 40 лет, высокий риск развития органных метастазов (легкие, печень), показатели выживаемости ниже, чем при других подтипах [6].
Часто выявляют высокий пролиферативный индекс (средние значения К 67 — более 40 %), больные часто выступают носителями мутации ВВСА1 [7].
По данным Д. А. Карселадзе (2010), изучившего 88 пациенток с тройным негативным РМЖ в период наблюдения 1996—2008 гг., выявлены следующие закономерности: встречается в возрастном интервале 41— 60 лет, клинически преимущественно 1—11 стадии (60,2 %), имеет склонность к раннему обширному гематогенному метастазированию, в том числе в головной мозг (4,6 %). Больные тройным негативным РМЖ часто имеют отягощенный семейно-наследст-венный онкологический анамнез как по материнской, так и по отцовской линии. При тройном негативном РМЖ у 12,5 % больных развивается двусторонний процесс, чаще метахронный. Тройной негативный фенотип выявляют во всех вторых опухолях, как синхронных, так и метахронных, развивающихся через 10—16 лет после удаления первого новообразования [6].
Базальноподобный РМЖ высокочувствителен к неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ). В исследовании С. ЫеЛке и соавт. ретроспективный анализ включал 1118 больных РМЖ 1—111 стадии, получавших НАПХТ. Лечебный патоморфоз IV степени чаще наблюдался при тройном негативном фенотипе, чем при других подтипах (22 и 11 % соответственно). Несмотря на это, безрецидивная и общая выживаемость больных с тройным негативным фенотипом бы-о ла статистически значительно хуже, чем при других ~ подтипах. При достижении лечебного патоморфоза 2 IV степени выживаемость больных с тройным негатив-2 ным фенотипом не отличалась от таковой в группе я больных с другими подтипами. Наличие остаточной Ж опухоли после НАПХТ ухудшает прогноз по сравнению с небазальноподобными вариантами [7].
Высокая частота лечебного патоморфоза IV степе-я ни зарегистрирована при комбинации антрациклинов ,_ и таксанов. Так, при проведении 4 курсов химиотера-о пии по схеме БАС и после 12 еженедельных введений 4 паклитаксела лечебный патоморфоз IV степени был Е достигнут с одинаковой частотой (45 %) при базаль-г ноподобных и ЫЕК-2-позитивных опухолях. При лю-<в минальном подтипе лечебный патоморфоз IV степени Ж был достигнут лишь у 6 % [8—11].
Перспективным является интенсифицирование (главным образом за счет сокращения интервалов между курсами, т. е. «уплотнения» дозы) режимов химиотерапии в связи с высоким пролиферативным потенциалом базальноподобных опухолей. Так, применение в адъювантной терапии еженедельного введения паклитаксела позволило на 40 % снизить риск рецидива на протяжении 5 лет у больных с тройным негативным подтипом, аналогичный показатель для больных с гормонозависимыми опухолями составил всего 20 % [12]. В другом исследовании оценили эффективность адъювантной химиотерапии доксоруби-цином, циклофосфаном и паклитакселом в стандартном режиме (каждые 3 нед) в сравнении с дозоинтенсив-ным (каждые 2 нед) режимом у больных с отрицательными ЕВ, включая тройной негативный фенотип. Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость больных, получавших дозоинтенсивный режим, составила 70 и 75 % соответственно, в то время как при использовании стандартного режима аналогичные показатели равнялись 63 и 68 % [4].
Биологическое сходство базальноподобного и ВВСА1 -ассоциированного РМЖ дают основание использовать аналогичные лечебные подходы, в частности направленные на поломки пути ВВСА1. Неоадъю-вантная химиотерапия цисплатином в монорежиме позволила достичь лечебного патоморфоза IV степени у 23 % больных с тройными негативными опухолями.
В исследовании Я. Топга с участием больных местно-распространенным РМЖ с тройным негативным фенотипом частота лечебного патоморфоза составила 86 %, а лечебный патоморфоз IV степени — 40 % при проведении четырех курсов предоперационной химиотерапии эпирубицином, цисплатином и 5-фто-рурацилом с последующим назначением 3 курсов лечения паклитакселом еженедельно [13].
Цель исследования — оценить эффективность различных режимов НАПХТ, в том числе в зависимости от наличия мутаций в генах ВВСА1, -2, СНЕК2.
Материалы и методы
В исследование включены больные РМЖ с тройным негативным подтипом. Все пациентки были обследованы до начала лечения: клинический осмотр, УЗИ молочных желез и регионарных зон, маммография, рентгенография или КТ органов грудой клетки, УЗИ или КТ брюшной полости, УЗИ малого таза, сцинтиграфия костей скелета. Выполнялась биопсия опухолевого узла молочной железы для гистологической верификации диагноза, а далее иммуногистохи-мическое исследование. У пациенток с отягощенным семейным анамнезом, а также всех пациенток молодого возраста определяли мутации гена ВВСА1, -2, СНЕК2.
Все больные получали неоадъювантную химиотерапию в различных режимах. После предоперационной
Том 13 / Vol. 13
терапии пациенткам выполнено хирургическое лечение в различном объеме: радикальная резекция молочной железы, радикальные мастэктомии, радикальные подкожные мастэктомии с реконструкцией, профи -лактические мастэктомии с одномоментной реконструкцией в случае наличия мутаций в генах ВЯСА1, -2.
Наиболее значимой для прогноза тройного негативного подтипа является степень достижения лечебного патоморфоза, а именно лечебный патоморфоз IV степени.
Степень лечебного патоморфоза РМЖ определяют по классификации Г. А. Лавниковой: I — опухоль сохранилась, имеются только дистрофические изменения в опухолевых клетках; II — очаги некроза и фиброза, но большая часть опухоли сохранена; III — некроз, фиброз, единичные дегенерированные опухолевые клетки; IV (полный лечебный патоморфоз) — опухолевых клеток не обнаружено. При отсутствии изменений в опухолевой ткани степень лечебного патомор-фоза расценивалась как 0.
После планового гистологического исследования обсуждался вопрос о лучевой терапии.
Характеристика больных
В исследование включены 40 пациенток с тройным негативным подтипом РМЖ. Период наблюдения — с 2012 по 2016 г., хирургическое лечение пациенткам выполнено в Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П.А. Герцена — филиале ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. Медиана возраста пациенток составила 45,9 (31—69) года. Характеристика пациенток подробно представлена в табл. 1.
Больные получили НАПХТ в следующих режимах:
— САБ — доксорубицин (50 мг/м2) + циклофосфа-мид (500 мг/м2) + 5-фторурацил (500 мг/м2), каждые
3 нед, 6 курсов (п = 3);
— АС — доксорубицин (60 мг/м2) + циклофосфа-мид (600 мг/м2), каждые 3 нед, 6 курсов (п = 2);
— АС + Т — доксорубицин (60 мг/м2) + циклофос-фамид (600 мг/м2), каждые 3 нед, 4 курса, с последующим назначением доцетаксела (100 мг/м2), каждые 3 нед,
4 курса (п = 12);
— АТ — доксорубицин (50 мг/м2) + доцетаксел (75 мг/м2), каждые 3 нед, 6 курсов (п = 5);
— АС + Р — доксорубицин (60 мг/м2) + циклофос-фамид (600 мг/м2), каждые 3 нед, 4 курса, с последующим назначением карбоплатина АИС-5 (либо циспла-тина 75 мг/м2), каждые 3 нед, 4 курса (п = 2);
— доксорубицин (25 мг/м2) + цисплатин (30 мг/м2) + паклитаксел (100 мг/м2) в еженедельном режиме с поддержкой О-СББ, 8 введений (п = 16).
Редукция доз препаратов потребовалась у 3 больных из 16, получавших НАПХТ по последней схеме, что было связано с развитием токсических реакций у пациен-
Таблица 1. Характеристика больных раком молочной железы с тройным негативным подтипом, n = 40
Table 1. Characteristics of patients with triple-negative breast cancer, n = 40
Характеристика Characteristic Число больных, % Number of patients, %
Медиана возраста, годы (мин.—макс.) Median age, years (min.—max.) 45,9 (31-69)
Стадии рака молочной железы: Breast cancer stages: ТШ0М0 Т2ШМ0 Т2ШМ0 Т3ШМ0 Т2ШМ0 Т3ШМ0 Т4ЪШ-2М0 Т2ШМ0 Т3ШМ0 Т4ЪШМ0 Т2ШМ1сж Т4ЪШМ1С№ 3 7 5 3 1 3 5 4 1 6 1 1
Поражение одной молочной железы One breast affected Метахронное поражение молочной железы Metachronous breast cancer 38 2
Гистологический тип — инвазивный рак неспецифического типа Histological type — invasive cancer not otherwise specified 40
Степень злокачественности: Malignancy grade: 2-я 2nd 3-я 3rd 30 10
Медиана индекса пролиферации Ю 67 (мин.—макс.) Median proliferation index Ki 67 (min.—max.) 61 (3-95)
Мутации ВЯСА1, -2 (определены у больных): ВЯСА1, -2mutations (registered in patients): ВЯСА1 СНЕК2 25/40 7 1
Е
ток. Проведение НАПХТ позволило добиться высокой частоты достижения непосредственного противоопухолевого эффекта по критериям ЯЕСКТ — объективный ответ был достигнут у 90 % больных (табл. 2).
У 2 пациенток с метастазами в кости дополнительно к НАПХТ проводилась терапия бисфосфонатами.
У 2 пациенток РМЖ ШС стадии после проведения о НАПХТ эффект был расценен как недостаточный для выполнения хирургического лечения, и им была проведена предоперационная лучевая терапия.
Всем пациенткам было выполнено хирургическое лечение в различном объеме.
Том 13 / Vol. 13
Таблица 2. Противоопухолевый эффект неоадъювантной полихимиотерапии согласно критериям RECIST, N = 40 Table 2. Antitumor effect of neoadjuvant polychemotherapy per RECIST criteria, N = 40
Эффективность терапии Число больных, n (%)
Therapy effectiveness Number of patients, n (%)
Полный эффект Complete response 8 (20)
Частичный эффект Partial response 28 (70)
Стабилизация Stabilization 3 (7,5)
Прогрессирование Progression 1 (2,5)
Таблица 3. Виды хирургического лечения у больных раком молочной железы, включенных в исследование, N = 40 Table 3. Types of surgical treatment in patients with breast cancer included in the study, N = 40
Виды хирургического лечения Число больных, n (%)
■звав Number of patients, n (%)
Радикальная резекция Radical resection 2 (5)
Радикальная мастэктомия Radical mastectomy 24 (60)
Кожесохранная или подкожная мастэктомия с реконструкцией экспандером Skin-sparing or subcutaneous mastectomy with expander reconstruction 10 (25)
Кожесохранная или подкожная мастэктомия с одномоментной реконструкцией имплантом и сетчатым имплантатом Skin-sparing or subcutaneous mastectomy with immediate reconstruction with implant or mesh implant 4 (10)
2 Виды хирургического лечения представлены
2 в табл. 3. При этом 10 пациенткам выполнена кожесо-<в хранная или подкожная мастэктомия с реконструкцией Ж экспандером, после лучевой терапии выполнен второй этап реконструкции молочной железы — замена экспандера на имплант, при необходимости выполняли симме-я тризирующие операции на второй молочной железе. ,_ У 5 пациенток с мутациями в генах ВВСА1, -2 вы-о полнена профилактическая подкожная мастэктомия
4 с одномоментной реконструкцией имплантом, 2 паЕ циентки отказались от профилактической мастэкто-г мии, у 1 пациентки с наличием мутации гена СНЕК2 я был диагностирован первично-множественный меЖ тахронный рак молочных желез, ранее ей не выполня-
ли профилактическую мастэктомию и через 6 лет реализовался рак во второй молочной железе.
Результаты
В нашем исследовании был проанализирован индекс массы тела у пациенток с тройным негативным подтипом, который составил 25,9, что выше нормы и относится к избыточной массе тела.
В исследовании пациенток в возрасте до 40 лет было 11 (27,5 %), в группе с мутациями в генах ВВСА1, -2, СНЕК2 — 4 (50 %).
Морфологическое исследование после НАПХТ включало в себя указание размеров остаточной опухоли, состояние тканей молочной железы, число исследованных лимфатических узлов, а также определение степени лечебного патоморфоза как в первичной опухоли, так и в случае метастатических лимфатических узлов, степень лечебного патоморфоза.
Полный лечебный патоморфоз (IV степень по Лав-никовой) в первичной опухоли был достигнут у 20 (50,0 ± 7,9 %) больных. Также лечебный патоморфоз был оценен и в лимфатических узлах при наличии в них метастазов РМЖ. Полный лечебный патоморфоз в лимфатических узлах был достигнут у 7 (31,8 ± 10,2 %) больных.
Таким образом, после проведенной предоперационной терапии у 20 из 40 больных (50 %) на момент выполнения хирургического лечения не имелось морфологических признаков остаточной опухоли, что соответствует критериям полного лечебного патоморфоза. Лечебный патоморфоз 0 степени выявлен у 2 пациенток, I степени — у 7, II степени — у 7, III степени — у 4 пациенток (табл. 4).
У одной пациентки с лечебным патоморфозом I степени через 5 мес после лечения диагностированы продолженный рост и метастазы в головной мозг, проводились курсы лучевой терапии на головной мозг и ПХТ, смерть наступила через 8 мес от момента прогресси-рования.
У второй пациентки с лечебным патоморфозом 0 степени через 3 мес диагностированы метастазы в легкие, а также поражение надключичных лимфатических узлов, через 3 мес после симптоматической терапии пациентка умерла.
У третьей пациентки с лечебным патоморфозом II степени диагностированы метастазы в мозжечок, через 2 мес после окончания лечения выполнено хирургическое лечение метастазов, в настоящее время пациентка получает курсы химиотерапии.
Таким образом, у 3 (7,5 %) пациенток диагностированы отдаленные метастазы, общая 2-летняя выживаемость составила 95 % (38/40).
Обсуждение
Проведенное исследование показало высокую эффективность режимов НАПХТ по схеме АС + Т
Том 13 / Vol. 13
Таблица 4. Степень лечебного патоморфоза (0 — IV) после курсов неоадъювантной полихимиотерапии Table 4. Grade of treatment pathomorphosis (0 — IV) after courses of neoadjuvant chemotherapy
Схема терапии Therapy scheme 0 I II III IY
САБ (n = 3) 1 1 1
АС (n = 2) 1 1
АС + Т (n = 12) 1 2 3 6
АТ (n = 5) 1 1 2 1
АС + Р (n = 2) 1 1
Доксорубицин + цисплатин + паклитаксел (n = 16) Doxorubicin + cisplatin + paclitaxel (n = 16) 3 1 2 10
Примечание. CÄF — доксорубицин (50 мг/м2) + циклофосфамид (500 мг/м2) + 5-фторурацил (500 мг/м2); АС — доксорубицин (60 мг/м2) + циклофосфамид (600 мг/м2); АС + Т — доксорубицин (60 мг/м2) + циклофосфамид (600 мг/м2), каждые 3 нед, 4 курса, с последующим назначением доцетаксела (100 мг/м2); АТ — доксорубицин (50 мг/м2) + доцетаксел (75 мг/м2); АС + Р — доксорубицин (60 мг/м2) + циклофосфамид (600мг/м2), каждые 3нед, 4курса, с последующим назначением карбоплатина AUC-5(либо цисплатина 75мг/м2); доксорубицин + цисплатин + паклитаксел — доксорубицин (25 мг/м2) + цисплатин (30 мг/м2) + паклитаксел (100 мг/м2) в еженедельном режиме с поддержкой G-CSF. Note. CÄF — doxorubicin (50 mg/m2) + cyclophosphamide (500 mg/m2) + 5-fluorouracil (500 mg/m2); АС — doxorubicin (60 mg/m2) + cyclophosphamide (600 mg/m2); АС + Т — doxorubicin (60 mg/m2) + cyclophosphamide (600 mg/m2), every 3 weeks, 4 courses, with subsequent prescription of docetaxel (100 mg/m2); АТ — doxorubicin (50 mg/m2) + docetaxel (75 mg/m2); АС + Р — doxorubicin (60 mg/m2) + cyclophosphamide (600 mg/m2), every 3 weeks, 4 courses, with subsequent prescription of carboplatin AUC-5 (or cisplatin 75 mg/m2); doxorubicin + cisplatin + paclitaxel — doxorubicin (25 mg/m2) + cisplatin (30 mg/m2) + paclitaxel (100 mg/m2) every week with G-CSF support.
и еженедельного введения доксорубицина (25 мг/м2), цисплатина (30 мг/м2) и паклитаксела (100 мг/м2).
Медиана времени наблюдения за данной группой пациенток составила 22,1 мес за данный период про-грессирование болезни выявлено у 3 пациенток: у 1-й больной продолженный рост на грудной стенке и метастазы в головной мозг, у 2-й пациентки — метастазы в легкие и в надключичные лимфатические узлы, у 3-й пациентки — метастазы в мозжечок. При этом у всех трех пациенток не был достигнут лечебный патоморфоз IV степени.
Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность НАПХТ у больных тройным негативным подтипом РМЖ различных стадий, частота
достижения объективного ответа составила 90,0 ± 4,7 %, лечебного патоморфоза IV степени — 50,0 ± 7,9 %.
Выводы
1. Достижение IV степени лечебного патоморфоза при НАПХТ по схеме АС + Т - 50,0 ± 7,9 %, при интенсифицированном режиме — 62,5 ± 12,5 %.
2. Частота лечебного патоморфоза IV степени 62,5 ± 18,3 % была выше у больных с наследственной формой заболевания по сравнению с группой со спорадическим РМЖ 46,9 ± 8,8 %,р >0,05.
3. Во всей группе 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 92,5 %, а общая 2-летняя выживаемость — 95 %.
о
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Каприн А. Д., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). М., 2016. С. 250. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. [Malignant neoplasms in Russia in 2014 (morbidity and mortality). Moscow, 2016. P. 250. (In Russ.)]
2. Рассказова Е.А. Тройной негативный рак молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2014;5:65-70. [Rasskazova E.A. Triple-negative breast cancer. Onkologiya. Zhurnal imeni
P. A. Gertsena. = Oncology. Journal Named after P.A. Herzen 2014;5:65-70. (In Russ.)].
3. Тюляндин С.А., Стенина М.Б., Фролова М.А. Тройной негативный рак молочной железы. Практическая онкология 2010;11 (4):247-52. [Tulyandin S.A., Stenina M.B., Frolova M.A. Triple-negative breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical Oncology 2010;11(4):247-52. (In Russ.)].
4. Prat A., Parker J.S., Karginova O. et al. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype
of breast cancer. Breast Cancer Res 2010;12:68. DOI: 10.1186/bcr2635 PMID: 20813035.
5. fcnnecke H., Yerushalmi R., Woods R. et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2010;4(4):271-7. DOI: 10.1200/СКО.2009.25.9820. PMID: 20498394.
6. Карселадзе Д. А. Тройной негативный рак молочной железы (клинико-биоло-гические особенности): Автореф.
дис. ... канд. мед. наук. М., 2010. 25 с. [Karseladze D.A. Triple-negative breast cancer (clinical and biological characteris-
o £ £ re
о S S
iz
Том 13 / Vol. 13
tics). Ph. D. dissertation summary. 2010. 25 p. (In Russ.)].
7. Liedtke C., Mazouni C., Hess K. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients
with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 2008;2:1275-81. DOI: 10.1200/СК0.2007.14.4147. PMID: 18250347.
8. Rouzier R., Perou C., Symmans W. et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11:5678-85. DOI: 10.1158/1078—0432.ЦКР-04—2421. PMID: 16115903.
9. Sparano J., Wang M., Martino S. et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008;358:1663-71.
DOI: 10.1056/NEJMoa0707056. PMID: 18420499. 10. Жукова Л. Г. Клинические
и фундаментальные аспекты прогноза и рационального лечения рака
молочной железы с тройным негативным фенотипом: Дис. д-ра мед. наук. М., 2015. С. 196. [Zhukova L.G. Clinical and fundamental aspects of triple-negative breast cancer prognosis and rational treatment. MD dissertation. Moscow, 2015. P. 196. (In Russ.)].
11. Манихас А.Г., Бабешкин Р.Н., Палтуев Р.М. и др. Место неоадъювант-ной химиотерапии трижды негативного рака молочной железы в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере. Опухоли женской репродуктивной системы 2016;12(2):26-34. [Manikhas A.G., Babeshkin R.N., Paltuev R.M. et al.
The role of neoadjuvant chemotherapy of triple-negative breast cancer in St. Petersburg City Clinical Oncological Dispensary. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Women Reproductive System Tumors. 2016;12(2):26-34. (In Russ.)].
12. Игнатова Е.О., Фролова М.А., Петровский А. В. и др. Оценка эффективности
и токсичности интенсифицированного платиносодержащего режима предоперационной химиотерапии при первично операбельном раке молочной железы с тройным негативным фенотипом. Злокачественные опухоли 2016;4:49-57. [Ignatova E.O., Frolova M.A., Petrovsky A.B. et al. Evaluation of efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy with dose-dense doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in patients with early triple-negative breast cancer. Zlokachestvennie opukholi = Malignant Tumors. 2016;(4):49-57. (In Russ.)].
13. Torrisi R., Balduzzi A., Ghisini R. et al. Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel. Cancer Chemother Pharmacol 2008;62:667-672. DOI: 10.1007/s00280-007-0652^. PMID: 18064460.
CT
о
о £ £ re
о S S re
