CC BY
79
опухоли женской репродуктивной системы^ 1*12017 tumors of female reproductive system Том 13 / Vol. 13
Сравнительная характеристика различных схем неоадъювантной полихимиотерапии трижды негативного
рака молочной железы
П.В. Криворотько, Е.К. Жильцова, Л.П. Гиголаева, Ш.М. Хаджиматова, Г.А. Дашян, К.Ю. Зернов, Е.С. Труфанова, А.С. Артемьева, А.Г. Кудайбергенова, В.Ф. Семиглазов
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России; Россия, 197758 Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68
Контакты: Лариса Павловна Гиголаева gigosha532@gmail.com
Введение. Рак молочной железы является гетерогенным заболеванием с разнообразием фенотипических форм. Один из его подтипов, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), характеризуется агрессивным течением, высокой чувствительностью к химиотерапии и ранним рецидивированием. Ввиду недостаточной эффективности стандартных подходов к его лечению представляется чрезвычайно актуальным поиск эффективных режимов неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ). Цель исследования — оценить эффективность различных схем НАПХТместно-распространенного ТНРМЖ в стадиях T1N1—3, T2—4N0—3, сравнить эффективность эрибулина и паклитаксела в НАПХТ ТНРМЖ.
Материалы и методы. С октября 2015г. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России проводится рандомизированное проспективное исследование эффективности терапии ТНРМЖ. В исследование включена 61 пациентка в возрасте от 31 до 76 лет, медиана возраста — 45 лет. Все пациентки получили НАПХТ в 2разных режимах: в 1-й группе пациенткам проводилась химиотерапия эрибулином в дозе 1,1 мг/м2 в 1-е и 8-е сутки 21-дневного цикла в комбинации с карбоплатином AUC6; во 2-й группе — химиотерапия паклитакселом в дозе 80мг/м2 в 1-е и 8-е сутки 21-дневного цикла в комбинации с карбоплатином AUC6. Далее пациенткам выполнено хирургическое лечение в различном объеме (радикальные мастэктомии, органосохраняющие операции, реконструктивно-пластические операции) с последующей адъювант-ной химиотерапией по схеме FAC.
Результаты. На отчетный момент рандомизирована 61 пациентка (дальнейший расчет ведется, исходя из числа прооперированных пациенток: 24 пациентки в 1-й группе и 27 пациенток во 2-й группе). На дооперационном этапе полный клинический регресс отмечен у 11 пациенток в 1-й группе и у 15 — во 2-й группе, частичный клинический регресс — у 13 и 12 пациенток соответственно. Большая частота полных патоморфологических ответов (ypCR — pathologic complete response) отмечена в группе терапии по схеме паклитаксел + карбоплатин. Хирургическое вмешательство после проведенной НАПХТ выполнено 51 (84 %) пациентке. После патоморфологического исследования частота полного патоморфологического регресса в 1-й группе составила 33 % (8 случаев) против 60 % (16 случаев) во 2-й группе. В послеоперационном периоде у 5 пациенток, получавших терапию по схеме эрибулин + карбоплатин, в среднем через 4 мес выявлены отдаленные метастазы в кости, легкие, головной мозг, после -операционный рубец и лимфатические узлы шеи.
Выводы. Большая частота ypCR отмечена в группе пациенток, получавших НАПХТ по схеме паклитаксел + карбоплатин.
Ключевые слова: рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, неоадъювантная полихимиотерапия, полный патоморфологический ответ
DOI: 10.17650/1994-4098-2017-13-4-19-23 ет
Comparative analysis of different neoadjuvant chemotherapy regimens for triple-negative breast cancer
P.V. Krivorotko, E.K. Zhiltsova, L.P. Gigolaeva, Sh.M. Khadzhimatova, G.A. Dashyan,
о
о £
re
K.Yu. Zernov, E.S. Trufanova, A.S. Artemyeva, A.G. Kudaibergenova, V.F. Semiglazov £
N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 68 Leningradskaya St., Pesochnyi Settlement, Saint Petersburg 197758, Russia
Background. Breast cancer is a heterogeneous disease with a variety of phenotypic forms. Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive subtypes characterized by high sensitivity to chemotherapy and early recurrence. Due to the lack of efficiency of standard therapeutic approaches, it appears extremely important to search for new regimens of neoadjuvant polychemotherapy (NAPCT). Objective: to assess the efficiency of different NAPCT regimens for treatment of stages T1N1—3 and T2—4N0—3 locally advanced TNBC and to compare the efficiency of eribulin andpaclitaxel in NAPCT of TNBC.
Materials and methods. A randomized prospective study to evaluate the efficacy of TNBC treatment is being conducted in the N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology since October, 2015. The study included 61 patients with a median age of 45 years (range 31—76 years). Study participants were treated with 2 different NAPCT regimens: patients in the 1st group received eribulin at a dose of 1.1 mg/m2 on the days 1 and 8 of a 21-day cycle in combination with carboplatin AUC6, patients in the 2nd group received paclitaxel at a dose of 80 mg/m2 on the days 1 and 8 of a 21-day cycle in combination with carboplatin AUC6. Then all patients underwent surgery
о S
s
iz
Том 13 / Vol. 13
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Оригинал ьные статьи
in different volume (radical mastectomy, organ-preserving surgery, reconstructive plastic surgery) with subsequent FAC adjuvant chemotherapy.
Results. So far, 61 patients have been randomized (further calculations are based on the number of operated patients: 24 in the 1st group and 27 in the 2nd group). During the preoperative stage, complete clinical regression was achieved in 11 patients from the 1st group and 15 patients from the 2nd group; partial clinical regression was observed in 13 and 12patients in groups 1 and 2 respectively. We found that the therapeutic regimen with paclitaxel + carboplatin induced a higher rate of pathologic complete responses (ypCR). After NAPCT, 51 out of 61 patients (84 %) underwent surgical treatment. Pathomorphological examination showed that the frequency of pathologic complete response was 33 % (8 cases) in the 1st group compared to 60 % (16 cases) in the 2nd group. Five patients treated with eribulin + carboplatin developed distant metastases in bones, lungs, brain, postoperative scar and lymph nodes in the neck on average 4 months after surgery. Conclusions. Higher rate of ypCR was observed in patients received paclitaxel + carboplatin.
Key words: breast cancer, triple-negative breast cancer, neoadjuvantpolychemotherapy, pathologic complete response
о
о £ £ re
о S
s
iz
Введение
Неоадъюватная полихимиотерапия (НАПХТ) является методом определения чувствительности опухоли к проводимому лечению для достижения опера-бельности или минимизации объема хирургического вмешательства. Несмотря на то что объективный ответ на фоне НАПХТ среди пациентов с трижды негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) выше по сравнению с ответом среди пациентов с другими биологическими типами рака молочной железы (РМЖ), долгосрочный прогноз и отдаленные результаты в целом хуже — это так называемый парадокс ТНРМЖ (T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski, 2010). Однако выживаемость пациентов с полным патоморфологичес-ким регрессом (pCR — pathologic complete regression) ТНРМЖ не отличается от выживаемости пациентов с другими типами РМЖ, тогда как выживаемость больных ТРНМЖ с «остаточной опухолью» на фоне НАПХТ остается низкой. Подобное явление при трижды негативном типе можно объяснить сохранением химиорезистентных клонов остаточных клеток опухоли в связи с отсутствием на их поверхности мишеней для агентов стандартных режимов системной гормоно-и иммуннотерапии (G. Minckwitz и соавт., 2012).
Эффективность стандартных антрациклин- и так-сансодержащих режимов химиотерапии при ТНРМЖ невысока: частота полных патоморфологических ответов (ypCR — pathologic complete response) составляет 20—40 %. Среди других химиопрепаратов, вызывающих наибольший интерес при лечении ТНРМЖ, безусловно, стоит отметить производные платины, позволяющие увеличить частоту pCR до 62 % (А.Д. Зикиряходжаев и соавт., 2017).
В 2015 г. в Сан-Антонио (США) были доложены результаты 2 рандомизированных исследований II фазы эрибулина в качестве препарата НАПХТ ТНРМЖ. В исследовании D.A. Yardley и соавт. сравнивались схемы НАПХТ эрибулин + циклосфосфамид (eribulin / cyclophosphamide, ErC) и доцетаксел + циклофосфамид (docetaxel/cyclophosphamide, TC). Были рандомизиро-ваны 66 пациенток, у 77 % из которых диагностировалась инвазивная протоковая аденокарцинома (средний
размер опухоли — 3,1 (0,4—10,0) см, 29,5 % опухолей в стадии Т3); у 52 % пациенток клинически определялись пораженные аксиллярные лимфатические узлы. У 34 % пациенток наблюдался ТНРМЖ. Хирургическое вмешательство после проведенной НАПХТ в рамках данного исследования выполнено 59 (89 %) пациенткам. После патоморфологического исследования частота рСЯ в группе ЕгС составила 18 % против 9 % в группе ТС. В итоге наблюдаемый уровень рСЯ (18 %) в популяции с ЫЕЯ2-отрицательным РМЖ сопоставим с уровнем рСЯ при других режимах НАПХТ [6].
Цель настоящего исследования — оценить эффективность различных схем НАПХТ ТНРМЖ в стадиях ТШ1—3, Т2—4К0—3, сравнить эффективность эрибу-лина и паклитаксела в НАПХТ ТНРМЖ.
Материалы и методы
С октября 2015 г. в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России проводится рандомизированное проспективное исследование эффективности эрибулина в НАПХТ местно-распространен-ного ТНРМЖ (стадии ТШ1-3, Т2—4Ш—3) в сравнении с паклитакселом. Все пациентки до начала терапии подвергаются комплексному обследованию, включающему маммографию (МГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез с соноэластографией, маммолимфосцинтиграфию и трепанобиопсию с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием (определение экспрессии К1-67 и рецепторов эстрогена, прогестерона, андрогенов, ЫЕЯ2), подтверждающим трижды негативный статус рака, анализ крови на БЯСА-мутации и лабораторные методы исследования; при статусе лимфатических узлов N1 — цитологическое исследование лимфатического узла путем пункционной биопсии. Пациенткам проводятся НАПХТ с последующим хирургическим лечением и химиотерапия в адъювантном режиме по схеме БАС.
Пациентки разделены на 2 группы: в 1-й группе пациенткам проводится химиотерапия эрибулином в дозе 1,1 мг/ м2 путем внутривенной инфузии
опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system
Том 13 / Vol. 13
в течение 2—5 мин в 1-е и 8-е сутки 21-дневного цикла в комбинации с карбоплатином AUC6; во 2-й группе — химиотерапия паклитакселом в дозе 80 мг/м2 путем внутривенной инфузии в течение 60 мин в 1-е и 8-е сутки 21-дневного цикла в комбинации с карбоплатином AUC6. На сегодняшний день в 1-ю группу включены 24 пациентки, во 2-ю группу — 27 пациенток.
Очередные введения химиопрепаратов проводились при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) >1,5 х 109/л. При возникновении эпизода фебрильной нейтропении пациентки продолжали терапию всеми химиопрепаратами в прежних дозах после восстановления АЧН >1,5 х 109/л, но в дальнейшем профилактически получали препараты колониестимулирующих факторов со 2-го дня (3 приема). При возникновении других видов токсичности III— IV степени (трансаминит, панцитопения) химиотерапия откладывалась до регресса симптомов до I степени или ниже. Максимальная допустимая отсрочка лечения — пропуск 2 введений химиотерапии. При необходимости
Характеристики исследуемьа групп пациенток Characteristics of investigated groups of patients
более длительного перерыва в лечении принималось решение о выполнении оперативного вмешательства из-за опасности прогрессирования болезни.
В исследовании также проводится инструментальная промежуточная оценка эффективности терапии.
На отчетный момент рандомизирована 61 пациентка (дальнейший расчет ведется, исходя из числа прооперированных пациенток: 24 пациентки в 1-й группе и 27 пациенток во 2-й группе), средний возраст которой составляет 45 лет. У 58 (95 %) из них диагностирована инвазивная протоковая карцинома, у 3 — муци-нозная карцинома; средний размер опухоли — 3 см. У 43 (71 %) из вошедших в исследование пациенток клинически определены пораженные аксиллярные лимфатические узлы.
Характеристики исследуемых групп приведены в таблице.
На дооперационном этапе полный клинический регресс отмечен у 11 пациенток в 1-й группе и у 15 —
Показатель Группа терапии по схеме эрибулин + карбоплатин (n = 24) Группа терапии по схеме паклитаксел + карбоплатин (n = 37)
Patients received eribulin + carboplatin (n = 24) Patients received paclitaxel + carboplatin
Возраст пациенток, лет Age of patients, years 31-68 31-76
Стадия TNM, n: TNM stage, n: T1—2N0—1 T3—4N2—3 14 10 23 13
Стадия G опухоли, n: Stage G of tumor, n: G; Gr, 2 2 20 0 3 34
Уровень экспрессии Ki-67, n: Ki-67 expression, n: <20 % 20-70 % >70 % 3 9 12 1 8 28
Число прооперированных пациенток, n Number of operated patients, n 24 27
Степень патоморфологического регресса по шкале Miller-Payne, n: Grade of pathologic response by the Miller—Payne scale, n: I—II (стабилизация) I-II (stabilization) III—IV (частичный регресс) III—IV (partial response) V (полный регресс) V (complete response) 7 8 9 3 7 15
Число случаев прогрессирования, n Number of patients with progression, n 0 0
о
о £ £
<о
о S S
iz
Том 13 I Vol. 13
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Оригинальные статьи
о S S
iz
во 2-й группе, частичный клинический регресс — у 13 и 12 пациенток соответственно.
Результаты
По результатам инструментальных методов исследования (МГ, УЗИ молочных желез с соноэластогра-фией, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ / КТ)) частота pCR в 1-й группе составила 7 случаев против 12 случаев во 2-й группе, частота частичного патоморфологиче-ского регресса — 17 и 15 случаев соответственно (рис. 1). Достоверных различий по данным инструментальных методов исследования и результатам исследования операционного материала не отмечено. Результаты ОФЭКТ/КТ наиболее достоверны относительно результатов исследования операционного материала.
Хирургическое вмешательство после проведенной НАПХТ выполнено 51 (84 %) пациентке. После пато-морфологического исследования частота pCR в 1-й группе составила 33 % (8 случаев) против 60 % (16 случаев) во 2-й группе (рис. 2).
Всем пациенткам после завершения предоперационной НАПХТ проведено хирургическое лечение в различном объеме. В 1-й группе 5 (21 %) больным была выполнена радикальная резекция молочной железы, 19 (79 %) — радикальная мастэктомия; во 2-й группе радикальная резекция молочной железы выполнена в 9 (33 %) случаях, радикальная мастэктомия - в 18 (67 %) (рис. 3).
После выполнения хирургического этапа лечения независимо от степени лекарственного патоморфоза всем пациенткам проведена адъювантная химиотерапия
в объеме 4 курсов по схеме FAC (доксорубицин в дозе
%
100
CT
о
о £ £
<о
б 18 3
1
4
б 17 o
7 17 i
2
i 17 3
o o
7 б
II цикла
Клинический ответ / Clinical response
По данным маммографии / According to the mammography results
IV цикла
По данным ультразвукового исследования молочных желез с соноэластографией / According to the results of ultrasound examination with sonoelastography По данным маммолимфосцинтиграфии / According to the results of breast and lymph node scintigraphy
Рис. 1. Результаты неоадъювантной полихимиотерапии в группе пациенток, получавших лечение по схеме эрибулин + карбоплатин Fig. 1. Outcomes of neoadjuvant polychemotherapy in patients received eribulin + carboplatin
%
TO 9G BG 7G 6G 5G 4G 3G 2G
Ю G
Регресс I-II степени / Регресс III-IV степени / Регресс V степени /
Grade I-II response Grade III-IV response Grade V response
Эрибулин + карбоплатин/
Eribulin + carboplatin
Паклитаксел + карбоплатин /
Paclitaxel+carboplatin
Рис. 2. Степень патоморфологическогорегресса по шкале Miller—Payne в исследуемых группах
Fig. 2. Degree of pathologic response by the Miller—Payne scale in the investigated groups
30
25
19
Эрибулин + карбоплатин/
Eribulin + carboplatin
Радикальная резекция молочной железы / Radical breast resection
Паклитаксел + карбоплатин/
Paclitaxel+carboplatin
■ Радикальная мастэктомия / Radical mastectomy
Рис. 3. Виды хирургического лечения в исследуемых группах Fig. 3. Types of surgical treatment in the investigated groups
50 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день, циклофосфа-мид в дозе 500 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день, 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день). Интервал между курсами составил 21 день.
Выводы
Большая частота ypCR отмечена в группе пациенток, получавших НАПХТ по схеме паклитаксел + карбоплатин. По результатам инструментальных методов исследования (МГ, УЗИ молочных желез с соноэластографией, ОФЭКТ/КТ) частота pCR в 1-й группе составила 7 случаев против 12 случаев во 2-й группе, частота частичного патоморфологического регресса — 17 случаев в 1-й группе против 15 случаев во 2-й группе. Достоверных различий по данным инструментальных методов исследования и результатам исследования операционного материала не отмечено.
2O
18
5
9
5
O
12
13
ll
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 13 / Vol. 13
В послеоперационном периоде у 5 пациенток, получавших терапию по схеме эрибулин + карбоплатин, в среднем через 4 мес выявлены отдаленные метастазы в кости, легкие, головной мозг, послеоперационный рубец и лимфатические узлы шеи. У 2 из этих пациенток отмечена I степень патоморфологического регресса по шкале Miller—Payne, у 2 — II степень и у 1 — V степень патоморфологического регресса по шкале Miller—Payne. Стадии заболевания варьировали от II до IIIb.
При подборе таргетной терапии для такой группы пациентов встает вопрос об определении андро-геновых рецепторов (АР), так как их экспрессируют 10—15 % всех трижды негативных опухолей молочной железы (L.A. Niemeier и соавт., 2010). Люминаль-ный АР-положительный подтип ТНРМЖ характеризуется экспрессией люминальных генов, экспрессией АР и их генов (B.D. Lehmann и соавт., 2011).
Набор пациенток в исследование продолжается.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Семиглазов В.Ф., Палтуев Р.М., Семи-глазова Т.Ю. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака молочной железы. М.: ИД «АБВ-пресс», 2013. 234 с. [Semiglazov V.F., Paltuev R.M., Semiglazova T.Yu. et al. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of breast cancer. Moscow: Publishing Center "ABV-press", 2013. 234 p. (In Russ.)].
2. Манихас А.Г., Бабешкин Р.Н., Палтуев Р.М., Манихас Г.М. Место неоадъю-вантной химиотерапии трижды негативного рака молочной железы в Санкт-Петербургском городском клиническом онкологическом диспансере. Опухоли женской репродуктивной системы 2017;12:26—34. [Manikhas A.G., Babesh-kin R.N., Paltuev R.M., Manikhas G.M. The role of neoadjuvant chemotherapy
of triple negative breast cancer in the Saint Petersburg City Clinical Oncology Dispensary. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2017;12:26—34. (In Russ.)].
3. Зикиряходжаев А.Д., Фролова М.А., Рассказова Е.А., Глазкова Е.В. Лечение тройного негативного подтипа рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2017;13(2):20—6. [Zakiryakhodzhaev A.D., Frolova MA., Rasskazova E.A., Glazkova E.V. Treatment of triple-negative breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy = Tumors of Female Reproductive System 2017;13(2):20—6. (In Russ.)].
4. Okouneva T., Azarenko O., Wilson L. et al. Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase. Mol Cancer Ther 2008 ;7(7) :2003—11. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0095.
5. Vahdat L.T., Pruitt B., Fabian C.J. et al. Phase II study of eribulin mesylate,
a halichondrin В analog, in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. Clin Oncol 2009;27(18):2954-61. DOI: 10.1200/jc0.2008.17.7618.
6. Yardley DA., Chandra P., Hart L. et al.
A phase II randomized study with eribulin/ cyclophosphamide (ErC) and docetaxel/ cyclophosphamide (TC) as neoadjuvant therapy in HER2-negative breast cancer — final analysis of primary endpoint and correlative analysis results. Cancer Res 2016;76(4 Suppl):P1-14-06. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS15-P1-14-06.
7. Burstein H.J., Weiner E.P. Primary care for survivors of breast cancer. N Engl J Med 2000;343(15):1086-94. DOI: 10.1056/ NEJM200010123431506.
8. Greenlee R., Murray T., Bolden Sh. et al. Cancer statistics, 2000. Percentage distribution of cancer cases by race and stage at diagnosis: U.S., 1989-1995.
CA Cancer J Clin 2000;50(1):7-33.
9. Tutt A., Ellis P., Kilburn L. et al. TNT:
a randomized phase III trial of carboplatin compared with docetaxel for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple-negative or BRCA1/2 breast cancer. Cancer Res 2015;75(9 Suppl):S3-01. DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS14-S3-01.
10. Carey L.A., Dees E.C., Sawyer L. et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes. Clin Cancer Res 2007;13(8):2329-34. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1109.
11. Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R. et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast
cancer. J Clin Oncol 2008;26(8): 1275-81. DOI: 10.1200/JCO.2007.14.4147.
12. Wetterskog D., Lopez-Garcia MA., Lambros M.B. et al. Adenoid cystic carcinomas constitute a genomically distinct subgroup of triple-negative and basal-like breast cancers. J Pathol 2012;226(1):84-96. DOI: 10.1002/path.2974.
13. Tognon C., Knezevich S.R., Huntsman D. et al. Expression of the ETV6-NTRK3 gene fusion as a primary event in human secretory breast carcinoma. Cancer Cell 2002;2(5):367-76. PMID: 12450792.
14. Mayer I.A., Abramson V.G., Lehmann B.D. et al. New strategies for triple-negative breast cancer-deciphering the heterogeneity.
Clin Cancer Res 2014;20(4):782-90. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0583.
15. Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y. et al. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes. Clin Cancer Res 2013;19(19):5533-40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0799.
16. Lehmann B.D., Bauer JA., Schafer J.M.
et al. PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors. Breast Cancer Res 2014;16(4):406. DOI: 10.1186/ s13058-014-0406-x.
17. Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer 2010;10(2):116-29.
DOI: 10.1038/nrc2780.
18. Turner N., Lambros M.B., Horlings H.M. et al. Integrative molecular profiling
of triple negative breast cancers identifies amplicon drivers and potential therapeutic targets. Oncogene 2010;29(14):2013-23. DOI: 10.1038/onc.2009.489.
CT
о
о £ £ re
Статья поступила: 29.09.2017. Принята к публикации: 03.10.2017 Article received: 29.09.2017. Accepted for publication: 03.10.2017
о S S re
