CC BY
19
616.61-06:616.12-008.331.1]-092:6-018.74
ЗНДОТЕЛИЙЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ВНУТРИПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ В ПРОЦЕССЕ ФОРМИРОВАНИЯ НЕФРОПАТИИ
Кулинич Р.Л.
Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье
Целью исследования было изучить патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции в нарушении почечного кровотока у больных гипертонической болезнью (ГБ). Обследовано 27 пациентов с ГБ без манифестной гипертензивной нефропатии и других клинически значимых выраженных хронических заболеваний почек. Всем обследованным проводили суточное монитори-рование АД с помощью аппарата «CardioTens-01» ("Meditech", Венгрия). При исследовании сосу-додвигательной функции плечевой артерии оценивали изменения её диаметра в условиях проведения пробы с реактивной гиперемией и после сублингвального приема нитроглицерина. Исследование почечной гемодинамики (на уровне основного ствола и сегментарных ветвей (СВПА)) проводили на аппарате SONOLINE-SI-450 (SIEMENS, Германия), с применением цветового доппле-ровского картирования и импульсной волновой допплерографии. Оценивали скоростные линейные показатели периферического сосудистого сопротивления. Полученные данные свидетельствуют о повышении показателей васкулярной резистентности по мере увеличения степени АГ. Показатель эндотелийзависимой вазодилятации, маркер дисфункции сосудистого эндотелия, согласно проведенных однофакторного дисперсионного и регрессионного анализов, оказался достоверно взаимосвязан с параметрами почечной гемодинамики, определяя, в частности, более 50% дисперсии значений периферического сосудистого сопротивления СВПА.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, индекс резистивности, эндотелий-зависимая вазодилятация, допплерогра-фия.
бот, на сегодняшний день ряд вопросов касательно изучения патогенетической роли эндотелиальной дисфункции в развитии нарушений функционального состояния почек в процессе формирования гипертензивной нефропатии остаются нерешенными, что и обуславливает актуальность поставленной цели настоящего исследования [7-9].
Цель исследования: изучить патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции в нарушении почечного кровотока у больных ГБ.
Материал и методы
Для реализации поставленной цели обследовано 27 больных ГБ обоего пола в возрасте от 28 лет до 71 года (средний возраст составил 52,37±2,11 лет), I-II стадии заболевания с уровнем АГ I-III степени, не получавшие систематической противогипертензивной терапии, у которых в результате комплексного кпинико-анамнестического и лабораторно-
инструментального исследования отсутствовали данные, свидетельствующие о наличии манифестной гипертензивной нефропатии и других клинически значимых выраженных хронических заболеваний почек. Все обследованные выразили согласие на участие в проведении исследования.
Всем обследованным проводили суточное мо-ниторирование АД (СМАД) с помощью аппарата «CardioTens-01» ("Meditech", Венгрия). В 24-часовом профиле АД рассчитывали следующие показатели: средние значения систолического (САД), диастолического ДАД), среднего и пуль-
* Статья является фрагментом комплексной темы «Структурно-функцюнальн! зм/ни кровоносних судин у хворих з р/з-ними формами симптоматичных артер/альних г1пертенз1й» № держ. реестрацп 0101и003304, шифр IH.14.01.11.01.
Нарушение функционального состояния сосудистого эндотелия с формированием эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни (ГБ) является одним из основных патофизиологических механизмов, обеспечивающих формирование и прогрессирование патологических нарушений, в том числе и в почках [1,3-5]. Дисбаланс между эндотелиальными прессор-ными и депрессорными вазоактивными субстанциями приводит к повышению резистентности сосудистого русла почек с нарушением ре-гуляторных процессов интраренального кровотока, что способствует активации внутрипочеч-ных нейрогуморальных механизмов с развитием интрагломерулярной гипертензии и гиперфильтрации [1,5]. Кроме того, нарушение механизма ауторегуляции почечного кровотока приводит не только к нарушению внутрипочечной гемодинамики, но и к трансмиссии избыточного артериального давления (АД) в систему кпубоч-ковых каппиляров, приводя к непосредственному повреждению эндотелиоцитов, усугубляя нарушение функций одного из основных компонентов почечного кпубочкового фильтра [1]. Помимо изменения реактивности почечного сосудистого русла, дисфункция эндотелия способствует диффузным изменениям в сосудах в виде гипертрофии мышечного слоя, сужения их просвета, развития микротромбозов, артериолоск-лероза, что приводит к формированию гипер-тензивного ангионефроскпероза [2]. Однако, несмотря на то, что изучению ГБ и факторов, которые обуславливают поражение органов-мишеней, посвящено большое количество ра-
BÍCHMK Украгнсъког медичног стоматологгчног академШ
сового АД за сутки, день, ночь, вариабельность САД и ДАД за дневной и ночной периоды; нагрузку давлением оценивали по индексу времени (ИВГ) и индексу площади гипертензии (ИПГ). Суточный индекс (СИ), характеризующий суточный ритм АД, рассчитывали по формуле: СИ=(АДд-АДн)*100%/АДд отдельно для САД и ДАД. Утренний подъем АД оценивали по его величине и скорости, которые определяли по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч утра, а также по отношению величины утреннего подъема АД к длительности подъема АД соответственно.
При исследовании сосудодвигательной функции плечевой артерии оценивали изменения её диаметра в условиях проведения пробы с реактивной гиперемией (временная окклюзия артерии манжетой тонометра) и после сублингваль-ного приема нитроглицерина (1 мг нитроминта). Эхолокацию плечевой артерии проводили с визуализацией ее внутреннего диаметра и осуществляли в средней трети плеча. Запись эхо-грамм в В-режиме и спектра потоков крови с помощью импульсно-волновой допплерографии на аппарате SONOLINE-SI-450 (SIEMENS, Германия) выполняли в течение первых 15 с после декомпрессии манжетой манометра (реактивная гиперемия) и через 5-7 мин после приема нитроглицерина. Регистрировали следующие показатели: исходный внутренний диаметр плечевой артерии в состоянии покоя (мм); внутренний диаметр плечевой артерии после приема нитроглицерина (мм); внутренний диаметр плечевой артерии после ее временной компрессии манжеткой тонометра (мм); Изменение внутреннего диаметра плечевой артерии (величину потокза-висимой (эндотелийзависимой) вазодилатации, ЭЗВД) вычисляли как процентное соотношение диаметра, полученного после временной компрессии, в сопоставлении с исходным значением. Также, аналогично оккпюзионной пробе, осуществляли и расчет показателя эндотелий-независимой вазодилятации (ЭНВД) - относительное изменение (увеличение/уменьшение) внутреннего диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина (%);
Исследование почечной гемодинамики проводили на аппарате S0N0LINE-SI-450 (SIEMENS, Германия) с применением цветового доппле-ровского картирования и импульсной волновой допплерографии конвексным датчиком 3,5 МГц при угле сканирования не более 60°. Кровоток в почечной артерии (ПА) оценивали на уровне основного ствола (ОСПА) и сегментарных ветвей (СВПА) в спектральном допплеровском режиме, оценивая следующие линейные показатели: пиковую систолическую скорость кровотока (Vs), максимальную конечную диастолическую скорость кровотока (Ved), усредненную по времени максимальную скорость кровотока (Vmean). Также для характеристики почечного кровотока использовались "почти угол независимые" пока-
затели периферического сосудистого сопротивления (резистивности): S/D — систоло-диастолическое отношение скоростей, PI — пульсационный индекс, RI — индекс резистентности (периферического сопротивления). Вычисления проводились автоматически при обработке допплеровских кривых по формулам: S/D=Vs/Ved, PI=(Vs-Ved)/Vmean; RI=(Vs-Ved)/Vs, где Vs - пиковая систолическая скорость кровотока, Ved - максимальная конечная диастолическая скорость кровотока, Vmean -усредненная по времени максимальная скорость кровотока.
Исследуемые величины представлены в виде: выборочное среднее значение ± стандартная ошибка репрезентативности среднего значения. Наличие и достоверность различий между количественными переменными независимых выборок оценивали при помощи дисперсионного анализа по однофакторной схеме. Для оценки наличия и степени взаимосвязи между парами независимых признаков использовали коэффициент ранговой корреляции P.Spearman). Для построения функциональной зависимости между независимыми числовыми переменными использовали процедуру регрессионного анализа. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05. Все статистические процедуры проводили с использованием пакетов прикладных программ «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc.), «Microsoft Excel 2000», «SPSS 15».
Результаты и их обсуждение
Количественный анализ допплеровских спектров почечных артерий (данные представлены в таблице 1) свидетельствует, что у больных ГБ по мере увеличения степени АГ имеет место статистически значимое повышение средних максимальных и минимальных линейных скоростей кровотока в сегментарных артериях. Так, при АГ 3 степени в сравнении пациентами с 1 степенью АГ показатель Vs достоверно превышал аналогичный на 25%, в тоже время Ved при АГ 3 степени оказался на 25,91% ниже соответствующего показателя больных с 1 степенью АГ. Следует отметить, что также наибольшие значения параметров периферического сосудистого сопротивления почечных артерий также зафиксированы у пациентов с 3 степенью. При АГ 2 и 3 степени соотношения S/D основного ствола и сегментарных почечных артерий выявились на 15,42%, 28,33% и 38,28%, 73,68%, соответственно, достоверно выше, в сравнении с АГ 1 степени. Также отмечалось прогрессивное увеличение показателей PI и RI, превышение которых для основного ствола и сегментарных почечных артерий при АГ 3 степени при сопоставлении с больными с АГ 1 степени, составили 15,42% и 36,54% для RI и 37,0% и 67,05% для PI.
Таблица1.
Допплерографические показатели почечного кровотока у больных ГБ
Показатели 1 степень АГ 2 степень АГ 3 степень АГ уровень значимости различий между группами
1 2 3 1 и 2 1 и 3 2 и 3
Основной ствол почечной артерии
V max. ОСПА, см/с 57±1,76 61,9±3,19 69,08±2,44 р>0,05 0,003 р>0,05
V min. ОСПА, см/с 23,8±0,58 22,5±0,96 22,5±0,54 р>0,05 р>0,05 р>0,05
V ср. ОСПА, см/с 33,2±0,73 32,6±0,82 34,25±0,71 р>0,05 р>0,05 р>0,05
V max./ V min. ОСПА, у.е. 2,4±0,09 2,77±0,12 3,08±0,09 0,071 0,01 р>0,05
RI ОСПА, у.е. 0,58±0,02 0,63±0,02 0,67±0,01 р>0,05 0,003 р>0,05
PI ОСПА, у.е. 1,01±0,06 1,21±0,08 1,37±0,07 р>0,05 0,004 р>0,05
Сегментарные внутрипочечные артерии
V max. СВПА, см/с 41,2±1,02 45,8±1,78 51,5±2,05 р>0,05 0,001 р>0,05
V min. СВПА, см/с 19,8±0,58 16,7±1,14 14,67±0,96 р>0,05 0,001 р>0,05
V ср. СВПА, см/с 24,4±0,68 24,1±0,6 25,25±0,54 р>0,05 р>0,05 р>0,05
V max./ V min. СВПА, у.е. 2,09±0,06 2,89±0,27 3,63±0,21 0,036 р<0,001 0,048
RI СВПА, у.е. 0,52±0,01 0,63±0,03 0,71±0,02 0,022 р<0,001 р>0,05
PI СВПА, у.е. 0,88±0,05 1,22±0,11 1,47±0,09 0,034 р<0,001 р>0,05
Среди обследованных основную группу составило 10,71 (р=0,003) и 5,84 (р=0,023) для (55,56%) составили пациенты с недостаточным ОСПА и 11,28 (р=0,003) и 8,84 (р=0,006) для
снижением ночного АД (СИ ниже 10 %) - тип "non-dipper", у 6 больных с сохраненным суточным ритмом АД (СИ более 10%, но менее 20%, тип "dipper"), у 14,81% пациентов зарегистрированы признаки ночной АГ («night peaker» СИ ниже 0 %), у 2 (7,41%) пациентов было зарегистрировано избыточное снижение ночного АД (СИ выше 22 %) - тип "over-dipper". Анализ динамики параметров почечного кровотока в зависимости от суточного профиля АД показал, что наибольшие показатели периферического сосудистого сопротивления (S/D, PI и RI) были зафиксированы у пациентов группы "non-dipper" и «night peaker».
При анализе состояния ЭЗВД у больных с ГБ было выделено 2 типа ответной реакции: нормальная и патологическая. Последняя включала как недостаточную степень вазодилатации (менее 10%), так и вазоконстрикцию в ответ на окклюзию. Патологическую вазодилатацию, вызванную потоком, наблюдали у 20 больных (76,92%). Дальнейшим этапом исследования явилось изучение взаимосвязи между параметрами реактивности плечевой артерии при функциональных пробах, с одной стороны, и показателями СМАД и параметрами почечного кровотока, с другой. У обследованных больных степень вазодилатации плечевой артерии при окк-люзионной и нитроглицериновой пробах не выражено зависела от среднесуточных величин САД и ДАД. в тоже время из показателей СМАД наибольшая достоверная взаимозависимость с параметрами почечного кровотока (с S/D, PI и RI СВПА) регистрировалась для ИПГ САД и ДАД (за день) и суточных значений ИВГ САД и ДАД.
При проведении однофакторного дисперсионного анализа было продемонстрировано статистически значимое влияние фактора степени изменения диаметра плечевой артерии после проведения пробы с реактивной гиперемией (степень ЭЗВД) на индексы васкулярной резистентности: значение F для S/D ОСПА 9,57, р=0,005 и S/D СВПА 10,68, р=0,003; для PI и RI F
СВПА, т.е. функциональное состояние сосудистого эндотелия достоверно определяет выраженность нарушения кровотока в почечных артериях.
С целью оценки характера взаимосвязи между показателями, отражающими функциональное состояние сосудистого эндотелия, и допплерсо-нографическими параметрами почечной гемодинамики построения функциональной зависимости между изучаемыми переменными, нами был проведен регрессионный анализ, в ходе которого в качестве независимого аргумента рассматривали величину потокзависимой вазодилатации, как показатель, адекватно отражающий функциональное состояние эндотелия [8, 9, 12], а в качестве зависимой переменной - величину PI СВПА, индекс пульсации Гослинга, косвенно отражающий состояние сопротивления кровотоку и который является более чувствительным показателем, чем RI, так как в расчетах используется Vmean, которая раньше реагирует на изменение просвета и тонуса сосуда, чем Vs. Оказалось, что полученное соотношение между переменными с достаточной степенью точности и адекватности аппроксимировалось моделью простой линейной регрессии (рисунок): Y=1,6-0,055*X, где Y - величина PI СВПА, X - показатель эндотелийзависимой вазодилятации, R=0,763; R2=0,58; нормированный R2=0,57; F=34,79; p<0,001.
Указанные данные позволяют отметить важную роль сосудистого эндотелия в нарушении функционального состояния почек в процессе формирования гипертензивной нефропатии. Взаимосвязь между проявлениями эндотели-альной дисфункции (снижение эндотелий-опосредованной вазодилатации сосудов предплечья в ответ на введение ацетилхолина) и нарушением функционального состояния почек (показатели сывороточного креатинина, клиренса креатинина, СКФ (Modification of Diet in Renal Disease formula)) у пациентов с ГБ отмечает в свой работе Francesco Perticone (2004), харак-
BiCHHK Украгнсъког медичног стоматологгчног акадежш
теризуя выявленные проявления почечной дисфункции как результат микроваскулопатии гло-мерулярных артериол вследствие нарушения функционального состояния сосудистого эндотелия [16]. Исследования по изучению роли эн-дотелиальной дисфункции в развитии нефропа-тии проводились в основном у пациентов с диабетическим поражением почек, однако существуют результаты ряда авторов относительно роли сосудистого эндотелия в нарушении функционального состояния почек и при ГБ, которые экспериментальным путем показали способность эндотелина-1, одного из маркеров повреждения эндотелия, вызывать гиперфильтрацию и повышение внутрикпубочкового давления за счет изменения резистентности сосудистого русла почек, что приводит к изменению почечного кровотока и СКФ [13,14,20,21]. Кроме того,
было показано, что эндотелин-1 может способствовать развитию склеротических изменений интерстиция почек за счет индукции пролиферации мезангиальных клеток и фибробластов, синтеза мезангиального матрикса [6,15]. В свою очередь, нарушенная продукция эндотелиаль-ного оксида азота, мощного регулятора интра-ренальной гемодинамики, способствует угнетению эндотелий-зависимой дилятации артериол, что ведет к повышению гидростатического давления в капиллярах клубочков и транскапиллярной фильтрацией альбумина, способствуя формированию гиперперфузионного поражения почек при ГБ [5,10,11,18]. Более того, в литературе имеются данные о наличии взаимосвязи между индексом сопротивления почечных сосудов при ГБ и выраженностью нарушений со стороны органов-мишеней [19].
PI СВППА = 1,6009 - ,054В * ЭЗВД Correlation: г = 0-.762В
2,0
1,6
<
К 1,4 К ffi
и
еч
1,2
1,0
0,0
0,6
О \ О
> ч э О о о О
- . о
- р
э " " ч О \ о О
о ^ч 0
б1 ч О ^
-6
-4
-2
10
12
14
confidence
Рис. Результаты регрессионного анализа взаимосвязи гипертонической болезнью.
Данные проведенного исследования свидетельствуют о прогрессировании гипертензивно-го поражения почек у больных ГБ по мере развития эндотелиальной дисфункции. Причем следует отметить, что нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, выполняющего ряд важных функций, оказывающих, в целом, вазопротективный эффект, приводит к нарушению регуляторных механизмов почечного кровотока, резервной фильтрационной способности почек, повышению внутрикпубочкового давления и т.д., детерминируя, таким образом, процесс поражения почек как органа-мишени при ГБ.
ЭЗВД
между уровнем ЭЗВД и величиной Р1 СВПА у больных
Выводы
Больные гипертонической болезнью характеризуются нарушением ренальной гемодинамики, на что указывает достоверные изменения допплерографических показателей почечного кровотока.
Показатель эндотелийзависимой вазодилята-ции, маркер дисфункции сосудистого эндотелия, согласно проведенным однофакторному дисперсионному и регрессионному анализам, достоверно определяет степень нарушения интра-ренальной гемодинамики, объясняя, в частности, более 50% дисперсии значений периферического сосудистого сопротивления СВПА.
Перспективной целью последующих исследо-
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
вании является изучение эндотелиипротектив-ного влияния различных групп противогипертен-зивных препаратов на показатели, характеризующие функциональное состояние почек у больных ГБ.
Литература
1. Гогин Е.Е. Артериальная гипертензия и почки // Терапевтический архив. - 1997. - №6. - С. 65-68
2. Мухин Н.А., Дедов И.И., Шестакова M.B. и др. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом // Терапевтический архив. - 1990. - №2. - С. 107-110
3. Нанчикеева М.Л., Конечная Е.Я., Буланов М.Н. и соавт. Возможности ранней диагностики поражения почек у больных гипертонической болезнью // Терапевтический архив. - 2004. - №9. -С. 29-34
4. Шестакова M.B., Кутырина И.М., Рагозин А. К. Роль сосудистого эндотелия в регуляции почечной гемодинамики // Терапевтический архив. - 1994. - №2. - С. 83-86
5. Baylis C., Qiu C. Importance of nitric oxide in the control of renal hemodynamics // Kidney Int. - 1996. - Vol. 49. - P. 1727-1731
6. Benigni A., Remuzzi G. Endothelin antagonists // Lancet. - 1999. -Vol. 353. -P. 133-138
7. Cines D.B., Pollak E.S., Buck C.A. et al. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders // Blood. -1998. - Vol. 91. - №. 10. - P. 3527-3561
8. Cottone S., Vadala A., Mangano M. T. et al. Endothelium-de-rived factors in microalbuminuric and non-microalbuminuria essential hypertensives // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13, №2. P. 172176
9. Fleming I., Busse R. EDHE: Update on an alternative vasodilator with potential renal significance // Nephrol. Dial. Transplant. - 1998. - Vol. 13. - P. 2721-2723
Реферат
ЕНДОТЕЛ1ЙЗАЛЕЖН1 МЕХАН13МИ ПОРУШЕННЯ ВНУТРИНИРК0В01 ГЕМОДИНАМ1КИ У ХВОРИХ НА Г1ПЕРТОН1ЧНУ ХВОРОБУУ ПРОЦЕС1 ФОРМУВАННЯ НЕФРОПАТ11
Куглшч Р.Л.
Ключов1 слова: ендотел1альнадисфункц1я, ¡ндекс резютивносп, ендотелшопосередкована вазодилятац1я, доплерограф1я.
Метою дослщження було вивчити патогенетичне значения ендотел1альноТ дисфункци у порушены ниркового кровотоку у хворих на ппертонннухворобу (ГХ). Обстежено 27 пац1ент1в з ГХ без маыфест-Hoi ппертензивноТ нефропатп та ¡нших кпУчно виражених хроннних захворювань нирок. BciM обсте-женим проводили добове моыторування артер1ального тиску за допомогою апарату «CardioTens-01» ("Meditech", Угорщина). При дослщжены судиноруховоТ функцИ плечовоТ артерИ оцнювали змши и fli-аметру в умовах проведения проби з реактивною пперем1ею та п1сля сублнгвального прийому ытро-глщерину. Дослщження нирковоТ гемодинамки (на piBHi основного стовбура i сегментарних плок нир-кових артерм (СГНА)) проводили на anapaTi S0N0LINE-SI-450 (SIEMENS, Нмеччина), ¡з застосуван-ням кольорового доплеровського картування i ¡мпульсноТ хвильовоТ доплерографи. Оцнювали швид-KicHi лимы i показники периферичного судинного опору: Одержан! даы евщчать про пщвищення пока-зниюв васкулярноТ резистентное^ у Mipy збтьшення ступеня АГ. Показник ендотелмопосередкованоТ вазодтятаци, маркер дисфункци судинного ендотел1ю, згщно з проведеним однофакторним диспер-с1йним та регрес1йним анал^ами, виявився достов1рно взаемозв'язаний з параметрами нирковоТ гемо-динам1ки, визначаючи, зокрема, б1льше 50% дисперс11'значень периферичного судинного опору СГНА.
Hayakawa H., Raij L. Nitric oxide synthase activity and renal Injury In genetic hypertension // Hypertension. - 1998. - Vol. 31. - P. 266270
Lind L., Granstam S., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension: a review // Blood Pressure. - 2000. - Vol. 9. - P. 4-15.
Meyer T., Anderson S., Rennke H., Brenner B. Reversing glomerular hypertension stabilizes established, glomerular injury // Kidney Int. - 1987 - Vol. 31. - P. 752-759
Opie L.H. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. - New York: Authors' Publishing House, 1999. - 275 p.
Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 20 (Suppl. II). - P. 26-33 Pedrinelli R., O. Giampietro, F. Carmassi et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension // Lancet. -1994. - Vol. 344. - P. 14-18
Perticone F., Maio R., Tripepi G., Tech S., Zoccali C. Endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in essential hypertension // Circulation. -2004. - Vol. 110. - P. 821-825
Pontremoli R., Nicolella C., Viazzi F. et al. Microalbuminuria is an
early marker of target organ damage in essential hypertension //
Am. J. Hypertens. - 1998. - Vol. 11, №4. - P. 430-438
Raij L. Nitric oxide in hypertension: relationship with renal injury and
left ventricular hypertrophy // Hypertension. - 1998. - Vol. 31. - P.
189-193
Raij L., Hayakawa H. Blood pressure, endothelium dysfunction and target organ injury // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 1 (Suppl. L). -P.44-49
Simonson M.S., Dunn M.J. Renal actions of endothelin peptides // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 1993. - Vol. 2. - P. 51-60 Tolins J., Rai L. Effects of amino acid infusion on renal hemodynamics. Role of endothelium-derived relaxing factor // Hypertension. -1991. - Vol. 17. - P. 1045-1051
