CC BY
8значення маркера к1 -67 при плануванн1 системно! рад1онукл1дно1 терапп у хворих з множинною к1стковою патолог1ею раку
молочно! залози
к. м. н., доцент Фiрсова М. М.
Укрална, Кшв, кафедрарадюлоги НМАПО iMern П. Л. Шупика
Abstract. The article is dedicated to the efficiency analysis of the systemic radionuclide treatment of multiple bone metastases in patents with breast cancer considering initial level of Ki-67 marker. It has been registered that patents who had high level of Ki-67 indicated at the time of breast cancer diagnosis had more severe course of disease further on during the course of systemic radionuclide therapy of multiple bone pathology vs. the group ofpatients with lower level of Ki-67. It has been reflected via faster development of bone dissemination process, and lower efficiency of treatment: reduction of remission period and fast appearance of foci of metastasis outside of bone system. Taking into account potentially shorter period available for systemic radionuclide therapy, and in order to ensure high-quality remission period it has been proposed to use radiopharmaceuticals with longer half-life period and reduction of intervals between therapy under the condition of preservation of bone marrow hematopoiesis, or by increasing of treatment doses of radionuclides with low energy.
Keywords: multiple bone metastases, breast cancer, radionuclide therapy, Ki -67
Вступ. Метастатичне ураження исток е поширеним явищем в онколопчнш практищ i залежить вщ типу пухлини: 65-75 % раку молочно! залози, 65 -75 % раку простати, 60 % раку щитовидно! залози, 30-40 % раку легеш, 40 % - раку сечового мiхура, 20 -25 % - ниркова карцинома та 14 -45 % меланома[1]. Очевидно, що множинне метастатичне ураження исток е найбшьш актуальним у жшок хворих на рак молочно! залози та у чоловЫв з раком простати. При цьому медiана виживаносп також е рiзною для рiзних пухлин, зокрема: 48 мюящв для раку щитовидно! залози, 12-53 мюящ для раку простати, 19 -25 мюящв для раку молочно! залози, 6-7 мюящв для раку легень та близько 6 мюящв для меланоми [1,2]. Тривалють життя та його яисть при наявнш метастатичнш кютковш патологи набувають особливого значення саме у жшок з дiагнозом рак молочно! залози та у чоловшв з раком простати при появi множинно! истково! дисемшащ! з огляду на розповсюдженють даного виду патологш та передбачувану тривалють життя. Для прогнозування характеру переб^у раку молочно! залози е встановлеш кшшчш параметри таи як: вш хворо!, розмiр пухлини, градащя пухлини, стутнь злояисносп, емболiя судин, емболiя б^пухлииних судин, ураження пiдпахвових лiмфовузлiв (Семиглазов В. Ф.,2004) та наступнi iмуногiстохiмiчнi маркери: ER, PR, HER2, Ki-67, p53. Вони найчастiше використовуються для прогнозування переб^у раку молочно! залози та планування терапевтичних заходiв, останнiм часом !х доповнюють маркери ангiогенезу та апоптозу.[3]. Ki-67 експресiя вiдображае загальт патогiстологiчнi параметри та слугуе незалежним прогностичим чинником безрецидивно! та загально! виживаностi у хворих цiе! категорп.[4,5].
Пiдходи, щодо тактики рiзних видiв лiкування раку молочно! залози у жшок залежать вщ iмуногiстохiмiчних параметрiв - бiомаркерiв прогнозу та чутливосп ракових клiтин до хiмiо- i гормонально! терапi! [6,7]. Безперечно, що в процес лiкування можуть змшюватись рiвнi маркеру Ki -67, як вщповщь на терапевтичнi заходи. Також вщомо, що може варiювати i змiнюватися фенотип пухлини в процес прогресування, проте первиннi прогностичнi ознаки е фактором розвитку хвороби на загал [8], тобто iмуногiстохiмiчнi маркери свщчать на користь певного переб^у захворювання.
Одним iз методiв, як нарiвнi з iншими - хiмiотерапiя, дистанцiйне опромiнення, анальгетики - використовують для лiкування множинно! кiстково! патологи у жшок з раком молочно! залози е системна радюнуклщна терашя. Як i будь-який лiкувальний метод, системна радюнуклщна терапiя орiентуеться на певш критерi! дiагностики, прогнозу та мошторингу. Арсенал цих методiв е загальновизнаним: це шструментальш - ОФЕКТ/КТ, ПЕТ/КТ, КТ,МРТ; сироватковi маркери СА 15-3, СЕА та iмуногiстохiмiчнi - ER, PR, HER/2neu, p53 та Ki-67.
nepeBaroro CHCTeMHoi' pagioHyKnigHoi Tepanii' e ii 3gaTHicTb, HaBiTb npn HaaBHocT Bupa^eHoi' KicTKOBOi gHceMiHa^i', gocaraTH xopomoro o6e36onroronoro e^eKTy, 36epiraTH pyxoBy aKTHBHicTb Ta b ^noMy nigBH^yBaTH aKicTb ^Hira xBopux[9]. He3Ba^aronu Ha Te, ^o HyTnHBicTb ii e BH^oro gna ocTeo6nacTHHHHx прoцeciв, nonynapHicTb цboгo MeTogy e aKTyanbHoro i gna niKyBaHHa mhok, y aKHx nepeBa^ae niTHHHa Ta 3MimaHa KicTKOBa naTonoria. Ea3HCOM gna ycnimHoro pagioHyKnigHoro niKyBaHHa e BHcoKa кoнцeнтрaцia Ta ageKBaTHa peTeH^a niKyBanbHoro pagio^apMa^BTHHHoro npenapaTy b nyxnHHHoMy ocepegKy[10]. EionoriHHa e^eKTHBHicTb ^opMyeTbca aK 3a paxyHoK go3oBoro HaBama^eHHa, TaK i agepHo-$i3HHHHx xapaKTepucTHK niKyBanbHHx pagio^apMnpenapariB (Тa6nнцa 1) [10].
Тa6nнцa 1. Cynacm pagio^apMnpenapaTH gna niKyBaHHa KicTKoBHx MeTacTa3iB, aKi BHKopucToByroTbca Ha npaKTH^ Ta npoxogaTb KniHiHHi BHnpo6yBaHHa
PagioHyKnig Oi3HHHHH nepiog HaniBpo3nagy/gHi Bmax MeV Bmean MeV CepegHin npo6ir b TKaHHHax, mm TaMa-eHepria,keV(%)
89Sr 50,5 1,46 0,583 6,7 -
153Sm 1,95 0,8 0,224 3,4 103(28)
32p 14,28 1,71 0,695 7,9 -
188Re 0,71 2,12 0,76 11,0 155(1)
117mSn 13,6 0,3 CE 159
33P 25,34 0,249 0,85 0,05
223Ra 11,4 anb^a-BHnpoMiHroBaH (26,4 MeV) < 100mm
IcHye rinoTe3a, ^o npu pe^paKTepHHx ^opMax paKy Ta peцнgнвaх nyxnHH, aKi BuaBHnu pe3HCTeHTHicTb go xiMioTepaneBTHHHoro Ta npoMeHeBoro niKyBaHHa, HegoniKoBaHicTb e HacnigKoM ge^eKTy anonTo3y [11]. 3 MeToro 3ano6iraHHa TaKoMy e^eKTy, mo^hhbo Bigpa3y npu3HanaTH BH^i niKyByanbHi go3H pagio^apMa^BTHHHoro npenapaTy a6o 3acTocoByBaTH niKyBanbHHH POn 3 bh^hmh eHepriaMH Ta 6inbmHM nepiogoM HaniBpo3nagy gna xBopux, y aKHx BH3HanaBca bh^hh piBeHb noKa3HHKa Ki- 67 b Ha Hac nocTaHoBKH giarHo3y.
MeTa poöoTH. O^hhth BnnHB nonaTKoBoro piBHa noKa3HHKa Ki-67 Ha KopuryBaHHa niKyBanbHoi go3H pagio^apMa^BTHHHoro npenapaTy npu niKyBaHHi mho^hhhhx KicTKoBHx MeTacTa3iB y mhok xBopux Ha paK MonoHHoi 3ano3H MeTogoM CHCTeMHoi pagioHyKnigHoi Tepanii 3 MeToro gocarHeHHa MaKCHManbHo Mo^nuBoro TepaneBTHHHoro e^eKTy.
MaTepia^H i MeTogu. ^hkh 3 mho^hhhhmh KicTKoBHMH MeTacTa3aMH paKy MonoHHoi 3ano3H. BiK: 24-83 poKH. KinbKicTb xBopux - 86. Bei xBopi Manu 6ionoriHHHH Tun nroMiHanbHoro paKy: nigTun A - 44, nigTHn B - 42 (3 hhx HER2 - no3HTHBHHH - 7 xBopux). Bei MapKepu 6ynu BH3Hanem npu пocтaнoвцi giarHo3y. npoBegeHHH aHani3 BpaxoByBaB: Hac noaBH KicTKoBHx MeTacTa3iB Big MoMemy BcTaHoBneHHa nepBHHHoro giarHo3y, 3aranbHHH cTaTyc xBopoi Ha nonaTKy niKyBaHHa MeTogoM cucTeMHoi pagioHyKnigHoi Tepanii, garn iHcTpyMeHTanbHHx gocnig^eHb (nET/KT, KT, MPT).
Pe3ynbTaTH niKyBaHHa oцiнroвanн no $aKTy nporpecyBaHHa 3axBoproBaHHa, Bupa^eHocT Ta TpuBanocTi 6e36onboBoro nepiogy 3a mKanoro o^hkh 6onro (VAS-Bi3yanbHa aHanoroBa mKana), a TaKo^ 3a 3MiHoro piBHiB CA 15-3 Ta nig KomponeM iHcTpyMeHTanbHHx gocnig^eHb. Pagio^apMa^BTHHHi npenapaTH (POn) Ta niKyBanbHi aKTHBHocTi gna npoBegeHHa pagioHyKnigHoi Tepanii : 153Sm- 37 -111 MEk/k-, 32P -270 - 440 MEk, 89 Sr - 149 MEk. rpyna xBopux 3 nroMrnanbHHM nigTunoM B 6yna nogineHa Ha gBi nigrpynu - 17 Ta 25 na^emiB, nepma - 3 ypaxyBaHHaM nume KicTKoBHx ypa^eHb i BignoBigHo, Tpagu^ÖHHM nig6opoM niKyBanbHHx go3 pagio^apMa^BTHHHoro npenapaTy, gpyra - 3 ypaxyBaHHaM KicTKoBHx ypa^eHb Ta nepBHHHoro piBHa noKa3HHKa Ki-67. Y цнx xBopux Ha nepmux Kypcax, gna 3a6e3neneHHa e^eKTHBHoro TepaneBTHHHoro e^eKTy, 6^no 3anponoHoBaHo 3acTocoByBaTH BH^i go3H niKyBanbHHx pagioftapMnpenapaTiB(POn) - P a6o Sm
89
hh noHHHaTH niKyBaHHa 3 Sr
npuHane^HicTb go pi3HHx nigTHniB paKy BH3Hananacb 3a 3aranbHonpuHHaTHMH KpuTepiaMH (Ta6n.2)
Pe3y^bTaTH Ta ix o6roBopeHHH. npoBegeHHÖ aHani3 3acBigHHB, ^o 3acTocyBaHHa cHcTeMHoi pagioHyKnigHoi Tepanii y xBopux 3 nigTHnoM nroMrnanbHoro paKy A BHaBHnocb 6inbm e^eKTHBHHM y nopiBHaHHi 3 xbophmh 3 nigTHnoM nroMrnanbHoro paKy B. ^ nonarano b xopomoMy e^eKTi o6e36onroBaHHa: BH^i noKa3HHKH aKocTi ^Hira 3a mKanoro KapHoBcbKoro npu pi3HHx nonaTKoBHx cTyneHax, BigHocHo TpuBanuH 6eзpeцнgнвннн nepiog, ^o Bigo6pa^anocb KnimHHo Ta
шструментальнми методами, а також тривалшим часом до розповсюдження хвороби поза кютковою системою. Даш шструментальних дослiджень вiдмiчали позитивну динамiку або стабiлiзацiю процесу у 50 % хворих протягом першого року вiд початку лiкування.
Таблиця 2 [12]. Сурогатнi критерп визначення бiологiчних пiдтипiв раку молочно! залози
Бюлопчний тдтип РМЗ Клiнiко-морфологiчнi сурогатт критерii
Люмшальний А ЕР i/або ПР-позитивнi HER2 -негативний Ki-67 -низький(< 14 %)
Люмiнальний В HER2 -негативний
ЕР i/або ПР-позитивш HER2 -негативний Ki-67 -високий(> 14 %)
HER2 - позитивний
ЕР i/або ПР-позитивш HER2 - гшерекспре^ або амплiфiкацiя Ki -67 -будь -який
Пацieнтки люмiнального пiдтипу В вцшому мали гiршу вiдповiдь на радюнуклщне лiкування, менший час терапевтично! вщповда, швидше розповсюдження метастатичного процесу поза юстковою системою.
Ефективнють застосування самарда 153Sm при рiзних введених активностях у хворих люмшального пiдтипу В: перша група 37 -74 МБк/кг, друга група 75-111 МБк/кг
3Sm
2P
2 с; о
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
—I-1-1-1—
1 2 3 4 5
-Крупа 1 (25) -•-Група 2 (17)
Тижж
2 ч о (О
nj ^
га *
3
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
-Група 1 (25) -Група 2 (17)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213
Тижж
Рис. 1.
Рис. 2.
Ефективнють застосування фосфору 32Р при рiзних введених активностях у хворих люмшального тдтипу В: перша група - 270 -369 МБк, друга група 370 - 440 МБк.
Стронцш мав порiвняно однакову терапевтичну ефективнють. Гематолопчш ускладнення мали бшьш суб'ективний характер та залежали вщ загального стану хворо! та вираженост кiсткових уражень.
При застосуваннi менших активностей у хворих з високим початковим рiвнем К1-67. мае мюце загальна тенденцiя до зменшення перюду знеболювання. Незважаючи на задовiльнi результати лшування у хворих люмiнальним шдтипом В вiдмiчаеться швидкий розвиток метастатичних уражень в iншi ограни i системи (у проаналiзовано! групи хворих - вщ 6 до 24 мюящв), що унеможливлюе подальше застосування системно! радюнуклщно! терапi!.
Висновки. Первинний рiвень показника Кi - 67, який визначае загальш тенденцп переб^у захворювання раку молочно! залози, вщображаеться i на розвитку кютково! метастатично! патологi! - менший перiод до виникнення кiсткових подiй та бшьш агресивний перебщ що цiлком узгоджуеться з даними лггератури[8]. Хворим, як мають первинний пiдвищений рiвень показника Ю- 67, за умови збереження гематолопчних показниюв, бажано призначати вищi терапевтичнi дози вже на початку застосування системно! радюнуклщно! терапi!, або застосовувати РФП з бшьш жорсткими енерпями та перюдом нашврозпаду.
враховуючи загальну тенденщю до зменшення безрецидивного перюду та схильнiстю до швидко1 дисемшаци в iншi органи i системи.
Л1ТЕРАТУРА
1. E.C. Inwald, M. Klinkhammer - Schalke, F. Hofstadter, F. Zeman et al.Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer patients: resultsof a large population-based cohort of cancer registry. Breast Cancer Res. Treat.(2013) 139: 539 - 552
2. Filipa Macedo, Katia Laderia, Filipa Pinho,Nadine Saraiva,et al.(2017) Bone Metastases: An overview.Cancer Therapy and Oncology international J.4(3):001-007
3. Dana Carmen Zaha Significance of immunohistochemistry in breast cancer. World J. of Clinical Oncology 2014;vol.5(3):382-392
4. Nahed A. Soliman, Shaimaa M. Yussif Ki-67 as a prognostic marker according to breast cancer molecular subtype. Cancer Biol. Med.(2016) Vol.13(4): 496-504
5. Bruna Karina Banin Hirata, Julie Massayo Maeda Oda, Roberta Losi Guembarovski, Carolina Batista Ariza et al. Molecular Markers for Breast Cancer: Prediction of Tumor Behavior.Disease Markers(2014): 1-12
6. Juhasz-Boss Ingolf, Mavrova Russalina, Moga Simona, Radosa Julia et al. Can Ki -67 Play a Role in Prediction of Breast cancer Patients Response to Neoadjuvant Chemotherapy?J. BioMed Research Intern.(2014): 1 - 7
7. В. Ф. Семиглазов Многоликая биология рака молочной железы 6 поиски адекватного лечения. Ж. «Злокачественные опухоли»(2016) №3(19): 5-10
8. Д. А. Рябчиков, И. К. Воротников, К. С. Титов, Н. В. Чхиквадзе, А. В. Красноруцкий Иммунологическая и молекулярно - генетическая характеристика люминального В фекнотипа рака молочной железы. Обзор литературы. Маммология (2016), Том 12(4):32-36
9. Roger von Moos, Jean -Jacques Body,Blair Egerdie, alison Stopeck et al. Pain and analgesic use associated with skeletal - related events in patients with advanced cancer and bone matastases. Support Care Cancer(2016)24:1327 - 1337
10. Manfred Fisher, Willm U.Kampen Radionuclide Therapy of bone Metastases. Breast Care(2012)7:100-107
11. А. В. Лазуркин Фактор пролиферации Ki- 67 как показатель прогноза при раке молочной железы. Российский Биотерапевтический журнал(2014) №2,том 13: 29 -32
12. Н. С. Бесова Выбор адъювантной лекарственной терапии на основе молекулярной классификации рака молочной железы. Маммология(2012)Б№ 3-4:61-71
