CC BY
124
Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162-75
ОН!
ГЕМАТОЛОГИЯ
Clinical oncohematology. 2016;9(2):162-75
HEMATOLOGY
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ
LYMPHOID MALIGNANCIES
Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза
В.В. Стругов1, ЕА. Стадник12, Ю.В. Вирц1, Т.О. Силина1, АЮ. Зарицкий12
1 ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккура-това, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
2 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, ул. Льва Толстого, д. 6/8, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197022
Role of Patient's Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia
VV Strugov1, EA Stadnik12, YuV Virts1, TO Silina1, AYu Zaritskii12
1 V.A. Almazov Federal North-West Medical Research Centre, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341
2 Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, 6/8 L'va Tolstogo str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197022
РЕФЕРАТ
ABSTRACT
Актуальность и цели. Новые схемы противоопухолевой терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) привели к улучшению показателей выживаемости относительно молодых пациентов, результаты лечения больных старческого возраста по-прежнему остаются неудовлетворительными. Нельзя исключить, что определенную роль играет ошибочно завышенная оценка ожидаемой токсичности стандартных режимов терапии у некоторых пациентов пожилого возраста, приводящая к назначению менее эффективных схем терапии. В этой связи поиск объективных критериев стратификации рисков при ХЛЛ является актуальной задачей. Цель исследования — оценить прогностическое значение возраста и индекса С1ЯБ-0 у пожилых пациентов, получавших лечение по содержащим флударабин схемам в первой линии вне клинических исследований. Методы. Проведен ретроспективный анализ историй болезни 90 больных ХЛЛ, которым в период с 2001 по 2011 г. проводилась стандартная химиотерапия первой линии в режимах РС и РСЯ на базе клиники факультетской терапии ПСПбГМУ. Медиана возраста составила 59 лет (диапазон 43-78 лет). У каждого пациента был определен индекс коморбидности по шкале С1ЯБ-0. Результаты. Частота общего ответа на терапию в группах РС и РСЯ статистически значимо не различалась и составила 81,6 и 93,4 % соответственно ^ = 0,109). Полные ремиссии были достигнуты у 72,3 % пациентов в группе РСЯ, а в группе РС — только у 46,5 % ^ = 0,018). На основании ретроспективной оценки переносимости терапии у первичных пожилых пациентов с различным числом баллов по шкале С1ЯБ-0 в рутинной клинической практике показано, что индекс не имеет самостоятельного прогностического значения. Из всех компонентов
Background & Aims. New schemes of the antitumor therapy of CLL resulted in improvement of survival of relatively young patients. However, the therapy outcomes of elderly patients are still unsatisfactory. Erroneous overestimation of expected toxicity of standard therapeutic regimens in some elderly patients may play a certain role, thus leading to prescription of less effective regimens. Therefore, the urgent problem is to find objective criteria for risk stratification in CLL. The aim of the study is to evaluate the prognostic significance of patient's age and the CIRS-G index in elderly patients treated with fludarabine-containing regimens in first line treatment outside clinical trials.
Methods. A retrospective analysis of 90 elderly CLL patients, treated with standard FC and FCR regimens in the clinic of internal medicine of the First St. Petersburg State Medical University from 2001 till 2011. The age median was 59 years (range from 43 to 78 years). The comorbidity index was determined for each patient using the CIRS-G score. Results. The overall response rate did not significantly differ between FC and FCR groups and was equal to 81.6 % and 93.4 %, respectively (p = 0.109). Complete remissions were achieved in 72.3 % of FCR group patients and only in 46.5 % of FC group patients (p = 0.018). The retrospective analysis of treatment tolerability in primary elderly patients with different CIRS-G scores in the routine clinical practice demonstrated that the index has no independent prognostic significance. Among all CIRS-G components (14 organs and systems), only renal and hepatic diseases demonstrated significant correlation with the overall survival rate (p < 0.001 and p = 0.028, respectively).
Conclusion. The creatinine clearance value in the beginning of treatment is the most important predictor of FC and
162
© 2016 практическая медицина
CIRS-G (14 органов и систем) только заболевания почек и печени статистически значимо коррелировали с общей выживаемостью (р < 0,001 и р = 0,028). Заключение. Важнейшим предиктором эффективности режимов FC и FCR у пожилых больных является клиренс креатинина на момент начала лечения. Использование индекса коморбидности с порогом 6 баллов в качестве противопоказания для назначения терапии с флудараби-ном не оправдано.
I
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ХЛЛ, индекс коморбидности, CIRS-G, FCR.
FCR regimen efficacy in elderly patients. The use of the comorbidity index with a 6-score threshold as a contraindication for fludarabine-containing regimens proved to be unjustified.
I
Keywords: chronic lymphocytic leukemia, CLL, morbidity index, CIRS-G, FCR.
co-
Получено: 15 января 2016 г. Принято в печать: 3 февраля 2016 г.
Received: January 15, 2016 Accepted: February 3, 2016
Для переписки: Владимир Владимирович Стругов, научный сотрудник, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341; тел.: +7(906)277-86-64; e-mail: strugov@almazovcentre.ru Для цитирования: Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162-75. DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175
For correspondence: Vladimir Vladimirovich Strugov, scientific worker, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341; Tel.: +7(906)277-86-64; e-mail: strugov@almazovcentre.ru For citation: Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, et al. Role of Patient's Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):162-75 (In Russ). DOI: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175
ВВЕДЕНИЕ
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — наиболее распространенный вариант лейкоза среди взрослого европеоидного населения. Медиана возраста первичных больных ХЛЛ достигает 72 лет, т. е. пик заболеваемости приходится на период хронологической старости (рис. 1). Рост продолжительности жизни («старение») населения приводит к увеличению распространенности ХЛЛ [1]. К сожалению, сведения о демографии ХЛЛ в РФ отсутствуют, однако по данным крупнейших зарубежных онкологических регистров, 70 % пациентов заболевают в возрасте старше 65 лет, а 43 % — старше 75 [2]. Если учесть, что от момента постановки диагноза до начала специфической терапии, как правило, проходит 2—3 года, а ожидаемая продолжительность предстоящей жизни в возрасте 65 лет превышает 10 лет [3], становится понятно, что лечение ХЛЛ требует знания основ гериатрической онкологии и гематологии.
<20 30-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+ Возраст, лет
Рис. 1. Распределение больных хроническим лимфолейкозом по возрасту ко времени постановки диагноза (SEER, 2013 г.)
Fig. 1. Age distribution of chronic lymphocytic leukemia patients at the moment of diagnosing (SEER, 2013)
Используемые в настоящее время схемы лечения ХЛЛ позволяют добиться эрадикации минимальной остаточной болезни, однако они обладают сравнительно высокой токсичностью, особенно у пожилых пациентов. Клинический опыт свидетельствует, что отсутствие отбора больных приводит к увеличению побочных явлений и ухудшению результатов лечения в старших возрастных группах [4]. С другой стороны, в последнее время показано, что пациенты старшего возраста с удовлетворительным соматическим статусом могут хорошо переносить даже относительно интенсивную терапию, получая преимущество в общей выживаемости [5].
В действительности пожилые пациенты представляют собой разнородную популяцию. Хотя и преклонный возраст в целом связан со снижением функции многих органов и систем, психоэмоциональными и когнитивными нарушениями, а также ухудшением адаптационных возможностей организма, значительная часть пожилых людей ведет активную жизнь и не испытывает существенных проблем со здоровьем (в англоязычной литературе их называют «go-go»). С другой стороны, некоторые люди даже в относительно молодом возрасте имеют низкий функциональный статус и сниженную устойчивость к минимальным стрессовым воздействиям, что соответствует определению («no go»). Кроме того, можно выделить промежуточную группу пациентов с относительно сохранным соматическим статусом и умеренно сниженным функциональным статусом («slow go»).
Такое разделение, предложенное германской группой по изучению ХЛЛ (DCLLSG), активно используется в современных рекомендациях. Целесообразность его применения на практике заключается в необходимости адаптировать цели и, соответственно, интенсивность лечения к ожидаемой продолжительности жизни и прогнозируемому количеству побочных эффектов у конкретного пациента. Например, только больным в категории «no go» оправдано проведение паллиативной терапии. Поиск объективных критериев, позволяющих отнести больного
к одной из групп, а также создание оптимальных, с позиций доказательной медицины, алгоритмов лечения еще не закончены. Отчасти из-за этого, несмотря на улучшение показателей выживаемости у более молодых пациентов, продолжительность жизни пожилых больных за последние годы существенно не изменилась [6].
В настоящее время экспертный консенсус заключается в том, что одним из ключевых критериев оценки состояния пожилого пациента является количество и тяжесть сопутствующих заболеваний [7, 8]. Известно, что пациенты старше 65 лет имеют не менее одного дополнительного диагноза, а в возрасте старше 75 лет медиана числа сопутствующих заболеваний достигает 4,2 [9]. Следует отметить, что примерно у 45 % больных ХЛЛ на момент установления лейкоза имеется как минимум одно серьезное сопутствующее заболевание (рис. 2) [10, 11]. Связь их количества с показателями выживаемости была показана в ряде наблюдений [12]. B. Eichhorst и соавт. приводят несколько объяснений этого феномена [13]. Во-первых, сопутствующие заболевания могут служить противопоказанием к назначению оптимального варианта терапии; так, например, почечная недостаточность не позволяет использовать содержащие флударабин режимы. Во-вторых, возможно увеличение токсичности стандартных вариантов терапии за счет лекарственных взаимодействий или ухудшения течения хронических заболеваний (например, анемия на фоне ишемической болезни сердца может провоцировать развитие инфаркта миокарда). В-третьих, часть летальных исходов является следствием исключительно сопутствующей патологии и не имеет отношения к течению основного заболевания. Тем не менее она ухудшает определенные результаты лечения.
Стремление получить объективный инструмент оценки коморбидного фона привело к появлению целого ряда специализированных шкал. В настоящее время можно констатировать, что ни одна из них не является одновременно универсальной, простой, воспроизводимой и апробированной в рутинной клинической практике. В клинических исследованиях DCLLSG широко применяется гериатрическая версия кумулятивного индекса коморбидности CIRS-G (см. приложение) [14]. В ней тяжесть сопутствующих заболеваний оценивается по 14 органам и системам. При этом в каждом из подразделов
46 %--43 %
П серьезные
□ незначительные
□ нет
11 %
Рис. 2. Структура сопутствующих заболеваний у пациентов с хроническим лимфолейкозом на момент установления диагноза (цит. по [10])
Fig. 2. The structure of comorbidities in patients with chronic lymphocytic leukemia at the moment of diagnosing (cited according to [10])
имеется 5 уровней нарушения функции с краткой аннотацией, позволяющей присвоить имеющимся у пациента заболеваниям и состояниям от 1 до 4 баллов. Считается, что если сумма баллов по всем подразделам превышает 6, больной имеет существенный уровень коморбидности и не подходит для интенсивной терапии. Относительная сложность СЩБ^, ее известная избыточность, а также недостаточная валидация порога 6 баллов приводят к тому, что она редко используется вне клинических исследований [15]. Согласно российским рекомендациям, «в реальной клинической практике оценка кумулятивного индекса коморбидности не требуется» [16].
Интегральным показателем состояния пациента, дополняющим индекс коморбидности, является соматический статус, который оценивается по шкалам ECOG и Карновского. Обычно с соматически сохранным статусом считаются пациенты с показателем ECOG 0—2 балла. Однако нужно учитывать, что снижение функционального статуса может быть обратимым следствием основного заболевания. Кроме того, наиболее часто используемая в гематологии шкала ECOG недостаточно точно характеризует состояние пожилых пациентов [17]. Более объективную картину дают различные гериатрические индексы, такие как шкалы комплексной (CGA) и гематологической ^АН) гериатрической оценки [18]. К сожалению, анализ состояния по этим шкалам является долгой и трудоемкой процедурой, в связи с чем использование их в рутинной практике ограничено.
В настоящей работе мы попытались оценить прогностическое значение возраста и индекса СЩБ^ у пожилых пациентов, получавших лечение по содержащим флударабин схемам в первой линии вне клинических исследований.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ историй болезни 90 больных ХЛЛ, которым в период с 2001 по 2011 г. проводилась стандартная химиотерапия первой линии в режимах FC и FCR на базе клиники факультетской терапии ПСПбГМУ. Часть пациентов наблюдалась в отделении онкогематологии СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова. Специального отбора больных не проводилось.
Характеристика пациентов представлена в табл. 1 [19]. Медиана возраста составила 59 лет (диапазон 43—78 лет). Мужчин было в 2 раза больше, чем женщин, что соответствует эпидемиологическим данным. В процессе анализа у каждого пациента был определен спектр сопутствующих заболеваний ко времени начала лечения и рассчитан индивидуальный индекс коморбидности по шкале CIRS-G [20]. Дополнительно проведен расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта—Голта.
Статистический анализ выполнялся в программном пакете SPSS, версия 17. Бессобытийная выживаемость рассчитывалась от момента начала лечения до даты подтверждения прогрессии заболевания, назначения нового варианта терапии или смерти больного. Общая выживаемость оценивалась от момента начала терапии до даты летального исхода или даты последнего обращения к врачу. Показатели выживаемости сравнивались с помощью лог-рангового критерия. Для оценки влияния различных прогностических факторов на выживаемость в зависимости от типа переменной использовались
Таблица 1. Характеристика пациентов [19]
Показатель Все FC FCR Р
Число пациентов 90 43 47
Медиана (диапазон) возраста, 59 58 59 0,698
лет (43-78) (44-78) (43-73)
> 65 30 16 14
> 70 9 5 4
Мужской пол 59 (66 %) 31 (72 %) 28 (60 %) 0,212
Медиана(диапазон) индекса 4 (0-10) 4 (0-10) 4 (0-8) 0,613
CIRS-G, баллы
< 6 69 34 35 0,606
> 6 21 9 12
Клиренс креатинина < 90 мл/мин 62 30 32 0,192
Медиана(диапазон) времени 18,5 29 (1-82) 15 0,440
до начала терапии, мес. (0-137) (0-137)
Лейкоциты (медиана, 61,2 88,4 40 < 0,001
диапазон), х 109/л (6,4-300) (13-300) (6,4-300)
Стадии по Rai
I 7 1 6 0,005
II 54 21 33
III 6 5 1
IV 23 16 7
Стадии по Binet
A 7 2 5 0,003
B 54 20 34
C 29 21 8
Внутрибрюшная и забрюшинная лимфаденопатия
Имеется 45 28 17 0,006
Отсутствует 45 15 30
Уровень экспрессии CD38
> 30 % 32 17 15 0,050
< 30 % 34 10 24
Неизвестен 24 16 8
Мутационный статус IgHV-генов
Немутированный 28 16 12 0,400
Мутированный 18 8 10
Неизвестен 44 19 25
Таблица 2. Результаты лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом моложе и старше 65 лет
тесты Манна—Уитни, Фишера и /2. Медиана времени наблюдения составила 85 мес. Уровень статистической значимости принят какр < 0,05.
Показатель < 65 лет > 65 лет Р
Число пациентов 60 30
Медиана числа курсов терапии 6 6
Медиана ШБ-б, баллы 4 7 < 0,001
Клиренс креатинина < 70 мл/мин 11 9 0,209
< 90 мл/мин 37 25 0,097
Режим терапии FC 27 16 0,507
FCR 33 14
Медиана БСВ, мес. Все 31 28 0,362
FC 16 24 0,378
FCR 64 28 0,115
Медиана ОВ, мес. Все 61 56 0,116
FC 41 45 0,923
FCR НД 56 0,025
БСВ — бессобытийная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; НД — нет данных.
100
80
60
40
20
80
Т
100
"I
120
Время, мес.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень общего ответа на терапию в группах FC и FCR статистически значимо не различался и составил 81,6 и 93,4 % соответственно (р = 0,109). Полные ремиссии были достигнуты у 72,3 % пациентов в группе FCR, а в группе FC — только у 46,5 % (р = 0,018). Минимальная остаточная болезнь не оценивалась. Показатели выживаемости были существенно лучше в группе больных, которым проводилось лечение в режиме FCR. Примечательно, что 66 % пациентов в группе FCR оставались под наблюдением на момент последнего контроля, в то время как в группе FC летальность к этому времени составила 80 %.
Пациентам моложе и старше 65 лет было проведено приблизительно одинаковое число курсов терапии (табл. 2). Сравнительный анализ у пациентов моложе и старше 65 лет не показал различий в бессобытийной и общей выживаемости как во всей выборке, так и в подгруппе, получавшей лечение в режиме FC. В то же время
Рис. 3. Кривые выживаемости пациентов различных возрастных групп, получавших лечение по схеме FCR
Fig. 3. Survival curves for different age groups treated with the FCR regimen
в подгруппе FCR медиана общей выживаемости была статистически значимо ниже у более пожилых больных (рис. 3). Таким образом, пожилой возраст ухудшал показатели выживаемости только в группе пациентов, получавших более интенсивную терапию.
Для того чтобы оценить вклад сопутствующей патологии в показатели выживаемости, мы сравнили распределение пациентов с высоким индексом коморбидности по шкале СЩБ^. Медиана индекса для всей выборки составила 4 балла (диапазон 0—10 баллов). При этом у 70 (78 %) пациентов индекс был выше 3 баллов, у 21 (23 %) — выше 6 баллов. Таким образом, значительная часть больных не соответствовала критериям включения исследования СЬЬ8 [5].
Пациенты старше 65 лет имели более высокий индекс коморбидности — 7 аз 4 балла у более молодых больных (р < 0,001). Однако мы не получили статистически значимой связи между индексом СЩБ^, бессобытийной
0
0
и общей выживаемостью, в т. ч. при использовании пороговых значений 3 и 6 баллов (табл. 3). Отсутствие прогностической значимости отмечалось в обеих терапевтических группах (р = 0,203). Помимо этого отсутствовала корреляция между числом баллов по шкале CIRS-G и количеством проведенных курсов терапии. Наконец, пациенты с высоким индексом коморбидности (> 6 баллов), получавшие лечение по схеме FCR, имели даже более высокую медиану выживаемости без прогрессирования (47 ив 25 мес.; р = 0,003) и общую выживаемость (89 ив 53 мес.; р = 0,011) по сравнению с пожилыми больными, получавшими лечение в режиме FC.
Поскольку индекс QRS-G оказался недостаточным предиктором выживаемости, мы попытались оценить прогностическую значимость отдельных его компонентов. Из 14 органов и систем только заболевания почек и печени статистически значимо коррелировали с общей выживаемостью (р < 0,001 и р = 0,028). Мы предположили, что клиренс креатинина может иметь самостоятельное прогностическое значение, сравнимое с индексом почечной комор-бидности по шкале QRS-G. Действительно, у пациентов со снижением клиренса креатинина менее 70 мл/мин и даже менее 90 мл/мин имели место более низкие показатели общей выживаемости (медиана 43 и 61 мес.; р < 0,001) (рис. 4). Примечательно, что среди пациентов старше 65 лет в группе FCR у всех имелось снижение клиренса креатинина менее 90 мл/мин, в то время как в группе FC преобладали пациенты с нормальной почечной функцией. В связи с этим мы полагаем, что снижение общей выживаемости среди пожилых пациентов в группе FCR нашей выборки объясняется нарушением фильтрационной функции почек.
Негативный прогностический вклад сопутствующих заболеваний печени можно объяснить случаями (п = 5) реактивации оккультного гепатита В с фульминантным течением, которые имелись у пациентов, получавших лечение по схеме FCR. Как правило, у таких пациентов отмечалось незначительное повышение печеночных ферментов перед началом лечения. Современные рекомендации предусматривают более детальный скрининг HBV-инфекции при назначении ритуксимаба [21].
Анализ токсических осложнений химиотерапии для части пациентов был опубликован ранее при описании более крупной когорты больных [22]. К сожалению, нам не удалось проанализировать осложнения терапии у всех пациентов в настоящей выборке. Частота нейтропении была выше у пожилых пациентов, особенно в подгруппе FCR (данные не представлены).
Исход был летальным у 51 больного. Основными причинами летальных исходов были инфекции во время проведения последующих линий химиотерапии (п = 24), прогрессирование заболевания (п = 9), вторые опухоли
Таблица 3. Результаты лечения хронического лимфолейкоза с учетом индекса коморбидности
Медиана (диапазон) возраста, лет 57 (43-78) 66 (50-72) < 0,001
БСВ — бессобытийная выживаемость; ОВ — общая выживаемость.
(п = 6, преимущественно в подгруппе FC) и синдром Рихтера (п = 2). Особенно высокой была летальность, связанная с активацией гепатита В (п = 5).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гериатрическая проблематика в полной мере представлена в практике гематологов, занимающихся лечением больных ХЛЛ. Хотя появление новых схем терапии и привело к улучшению показателей выживаемости относительно молодых пациентов, результаты лечения больных старческого возраста по-прежнему остаются неудовлетворительными. Возраст сохраняет отрицательное значение в структуре современных прогностических шкал, предложенных MDACC [23] и DCLLSG [24].
Поскольку различия в биологии заболевания в разных возрастных группах не описаны [25], основной причиной ухудшения выживаемости может быть недостаток вариантов терапии для лечения пациентов со сниженным соматическим статусом и клинически значимыми сопутствующими заболеваниями. Кроме того, нельзя исключить, что определенную роль играет ошибочно завышенная оценка ожидаемой токсичности стандартных режимов терапии у некоторых пациентов пожилого возраста, приводящая к назначению менее эффективных схем терапии. В этой связи поиск объективных критериев стратификации рисков является актуальной задачей.
Многие авторы предлагают использовать гериатрическую версию кумулятивного индекса коморбидности (QRS-G) в качестве одного из критериев для назначения пожилым пациентам схем на основе флударабина. В нашей работе мы провели ретроспективную оценку переносимости данной терапии у первичных пожилых пациентов с различным числом баллов по шкале CIRS-G в рутинной клинической практике и показали, что индекс не имеет самостоятельного прогностического значения. Таким образом, он не может быть использован для выбора терапевтической тактики.
Время, мес.
Рис. 4. Общая выживаемость в группах пациентов с различным значением клиренса креатинина
Fig. 4. Overall survival rate in patient groups with different creatinine clearance values
CIRS-G < 6 CIRS-G > 6
Показатель баллов баллов Р
Число пациентов 69 21
Число неблагоприятных событий 51 (74 %) 15 (71 %) 0,822
Число летальных исходов 39 (57 %) 12 (57 %) 0,960
Медиана БСВ, мес. 25 39 0,679
Медиана ОВ, мес. 57 77 0,991
По всей вероятности, причиной этого служит тот факт, что шкала CIRS-G учитывает многие нозологии, которые в действительности мало влияют на функциональный статус и переносимость терапии. К таким состояниям относятся, например, гиперлипидемия, катаракта, снижение слуха, запор, геморроидальные кровотечения, перенесенная холецистэктомия, микролиты мочевыводящей системы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, остеоартроз крупных суставов, избыточная масса тела, хронические заболевания щитовидной железы и многие другие. Комбинация из нескольких таких сопутствующих состояний поднимает индекс выше порогового уровня, и при формальном подходе больной может быть ошибочно исключен из числа кандидатов на интенсивную терапию.
С другой стороны, индекс CIRS-G недооценивает роль некоторых состояний, существенно влияющих на токсичность химиопрепаратов. Нарушение функции почек, которое приводит к замедлению элиминации метаболитов флударабина и циклофосфамида, широко распространено среди пожилых. Снижение расчетного клиренса креатинина менее 60 мл/мин отмечается у 38 % пациентов старше 70 лет [26], а частота хронических заболеваний почек среди госпитализированных пациентов терапевтического профиля, по российским данным, достигает 48 % [27]. В настоящей работе показана корреляция между клиренсом креатинина менее 90 мл/мин и снижением показателей общей и бессобытийной выживаемости при использовании режимов FC и FCR. На наш взгляд, это связано с увеличением миелотоксичности, инфекционных осложнений и, соответственно, незапланированных перерывов противоопухолевого лечения. Независимая от возраста прогностическая роль клиренса креатинина показана в исследовании CALGB 9011 [28]. Сходные данные получены в работе A.S. Michallet и соавт. [29].
В последние годы возможности лечения пожилых пациентов (в т. ч. со сниженной фильтрационной функцией почек) существенно расширились за счет появления новых высокоэффективных и малотоксичных препаратов. Хорошей альтернативой режиму FCR является комбинация бендамустина с ритуксимабом [30]. В исследовании CLL10 показано, что у пациентов с соматически сохранным статусом старше 65 лет режимы FCR и BR одинаково эффективны при меньшей токсичности последнего [31]. Недавно V Goede и соавт. сообщили результаты применения комбинации хлорамбуцила с обинутузумабом у пациентов с индексом CIRS-G > 6 баллов и/или снижением клиренса креатинина [32]. Медиана возраста в данном исследовании составила 73 года. Схема позволила добиться полной ремиссии у 22,3 % пациентов и улучшить выживаемость без прогрессирования в сравнении с режимом хлорамбуцил + ритуксимаб. Наконец, совсем инновационные результаты были получены в исследовании PCYC-1102, в котором 29 пациентам старше 65 лет (медиана 71 год) проводилась терапия ибрутинибом [33]. Общая и 2-летняя выживаемость без прогрессирования в данной группе приближались к 100 % при минимальном количестве побочных эффектов, причем у 2 пациентов с del(17p) получен противоопухолевый эффект. Появление обинутузумаба и ибрутиниба послужило основанием для пересмотра рекомендаций NCCN у пожилых пациентов [34].
Таким образом, важнейшим предиктором эффективности режимов FC и FCR у пожилых больных является
клиренс креатинина на момент начала лечения. Использование индекса коморбидности с порогом 6 баллов в качестве противопоказания для назначения содержащей флударабин терапии не оправдано. Результаты данной работы требуют подтверждения в более крупном проспективном клиническом исследовании.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: В.В. Стругов, Е.А. Стадник, А.Ю. За-рицкий.
Сбор и обработка данных: В.В. Стругов, Е.А. Стадник, Ю.В. Вирц, Т.О. Силина.
Предоставление материалов исследования: Е.А. Стадник, Ю.В. Вирц.
Анализ и интерпретация данных: В.В. Стругов, Е.А. Стадник, А.Ю. Зарицкий. Подготовка рукописи: В.В. Стругов. Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Del Giudice I, Mauro FR, Foa R. Chronic lymphocytic leukemia in less fit patients: "slow-go". Leuk Lymphoma. 2011;52(12):2207-16. doi: 10.3109/10428194.2011.606386.
2. Gribben JG. Chronic lymphocytic leukemia: planning for an aging population. Expert Rev Anticancer Ther. 2010;10(9):1389-94. doi: 10.1586/era.10.127.
3. Ожидаемая продолжительность предстоящей жизни по Российской Федерации [электронный документ]. Доступно по: http://www.gks.ru/ free_doc/new_site/population/generation/dem2.xlsx. Ссылка активна на 15.08.2015.
[Ozhidaemaya prodolzhitel'nost' predstoyashchei zhizni po Rossiiskoi Federatsii. (Life expectancy in the Russian Federation.) [Internet] Available from: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/population/generation/dem2.xlsx. (accessed 15.08.2015) (In Russ)]
4. Tam CS, O'Brien S, Wierda W, et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lym-phocytic leukemia. Blood. 2008;112(4):975-80. doi: 10.1182/blood-2008-02-140582.
5. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fluda-rabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2010;376(9747):1164-74. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5.
6. Abrisqueta P, Pereira A, Rozman C, et al. Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood. 2009;114(10):2044-50. doi: 10.1182/blood-2009-04-214346.
7. Merli F, Mammi C, Ilariucci F. Integrating oncogeriatric tools into the management of chronic lymphocytic leukemia: current state of the art and challenges for the future. Curr Oncol Rep. 2015;17(7):31. doi: 10.1007/s11912-015-0454-0.
8. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906.
9. Yancik R. Cancer burden in the aged: an epidemiologic and demographic overview. Cancer. 1997;80(7): 1273-83. doi: 10.1002/(sici) 1097-0142(19971001)80:7<1273::aid-cncr13>3.0.co;2-4.
10. Thurmes P, Call T, Slager S, et al. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49(1):49-56. doi: 10.1080/10428190701724785.
11. Molica S, Brugiatelli M, Morabito F, et al. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia: an unmet clinical need. Expert Rev Hematol. 2013;6(4):441-9. doi: 10.1586/17474086.2013.814845.
12. Goede V, Cramer P, Busch R, et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lympho-
cytic Leukemia Study Group trials. Haematologica. 2014;99(6):1095-100. doi: 10.3324/haematol.2013.096792.
13. Eichhorst B, Goede V, Hallek M. Treatment of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009;50(2):171-8. doi: 10.1080/10428190802688517.
14. Miller M, Towers A. A manual of guidelines for scoring the cumulative illness rating scale for geriatrics (CIRS-G). May 1991. [Internet] Available from: http://www.anq.ch/fileadmin/redaktion/deutsch/20121211_CIRSG_Manual_E. pdf. (accessed 12.04.2016).
15. Stilgenbauer S, Montillo M, Tadeusz R, et al. Prognostic Assessment In Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) In Clinical Practice: A European Research Initiative On CLL (ERIC) Survey. Blood. 2013;122(21): Abstract 4156.
16. Никитин Е.А., Халлек М., Байков В.В. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического лимфолейкоза (версия 2012 г.). Клиническая онкогематология. 2013;6(1):99-109.
[Nikitin EA, Khallek M, Baykov VV, et al. Russian clinical guidelines for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (version 2012). Klin-icheskaya onkogematologiya. 2013;6(1):99-109. (In Russ)]
17. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, et al. Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin Oncol. 2002;20(2):494-502. doi: 10.1200/jco.20.2.494.
18. Bonanad S, De la Rubia J, Gironella M, et al. Development and psychometric validation of a brief comprehensive health status assessment scale in older patients with hematological malignancies: The GAH Scale. J Geriatr Oncol. 2015;6(5):353-61. doi 10.1016/j.jgo.2015.03.003.
19. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В., Зарицкий А.Ю. Ретроспективное исследование результатов применения режимов FC/FCR в первой линии терапии хронического лимфолейкоза. Трансляционная медицина. 2012;6(17):104-15.
[Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, Zaritskii AYu. Retrospective studies of outcomes of FC/FCR regimens in first-line therapy if chronic lymphocytic leukemia. Translyatsionnaya meditsina. 2012;6(17):104-15. (In Russ)]
20. Salvi F, Miller MD, Grilli A, et al. A manual of guidelines to score the modified cumulative illness rating scale and its validation in acute hospitalized elderly patients. J Am Geriatr Soc. 2008;56(10):1926-31. doi: 10.1111/j.1532-5415.2008.01935.x.
21. Hwang JP, Somerfield MR, Alston-Johnson DE, et al. Hepatitis B Virus Screening for Patients With Cancer Before Therapy: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion Update. J Clin Oncol. 2015;33(19):2212-20. doi: 10.1200/JTO.2015.61.3745.
22. Стадник Е.А., Никитин Е.А., Бидерман Б.В. и др. Ретроспективное сравнение эффективности и токсичности режимов лечения FC и FCR у первичных больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Онкогематология. 2008;1-2:39-46.
[Stadnik EA, Nikitin EA, Biderman BV, et al. Comparison of efficacy and toxicity of FC and FCR regimens in the treatment of primary B-cell chronic lymphocytic leukemia: a retrospective study. Onkogematologiya. 2008;1-2:39-46. (In Russ)]
23. Wierda WG, O'Brien S, Wang X, et al. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007;109(11):4679-85. doi: 10.1182/blood-2005-12-051458.
24. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt TD, et al. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2014;124(1):49-62. doi: 10.1182/blood-2014-02-556399.
25. Baumann T, Delgado J, Santacruz R, et al. Chronic lymphocytic leukemia in the elderly: clinico-biological features, outcomes, and proposal of a prognostic model. Haematologica. 2014;99(10):1599-604. doi: 10.3324/ haematol.2014.107326.
26. Coresh J, Astor BC, Greene T, et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis. 2003;41 (1 ): 1-12. doi: 10.1053/ajkd.2003.50007.
27. Пигарева Ю.А., Авдошина С.В., Дмитрова Т.Б. и др. Распространенность хронической болезни почек среди пациентов терапевтического стационара. Клиническая нефрология. 2012;3:4-9. [Pigareva YuA, Avdoshina SV, Dmitrova TB, et al. Prevalence of chronic kidney disease in patients of clinic of internal diseases. Klinicheskaya nefrologiya. 2012;3:4-9. (In Russ)]
28. Martell RE, Peterson BL, Cohen HJ, et al. Analysis of age, estimated creatinine clearance and pretreatment hematologic parameters as predictors of fludarabine toxicity in patients treated for chronic lymphocytic leukemia: a CALGB (9011) coordinated intergroup study. Cancer Chemother Pharmacol. 2002;50(1):37-45. doi: 10.1007/s00280-002-0443-5.
29. Michallet AS, Cazin B, Bouvet E, et al. First immunochemotherapy outcomes in elderly patients with CLL: a retrospective analysis. J Geriatr Oncol. 2013;4(2):141-7. doi: 10.1016/j.jgo.2013.01.002.
30. Kolibaba KS, Sterchele JA, Joshi AD, et al. Demographics, treatment patterns, safety, and real-world effectiveness in patients aged 70 years and over with chronic lymphocytic leukemia receiving bendamustine with or without rituximab: a retrospective study. Ther Adv Hematol. 2013;4(3):157-71. doi: 10.1177/2040620713478629.
31. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine (B) and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): final analysis of an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) (CLL10 study). Blood. 2014;124(21): Abstract 19.
32. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014;370(12):1101-10. doi: 10.1056/NEJMoa1313984.
33. O'Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):48-58. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70513-8.
34. Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. Chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13(3):326-62.
