CC BY
158
Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9
Clinical oncohematology. 2018;11(1):42-9
НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза
Е.А. Стадник, Н.С. Тимофеева, В.В. Стругов, А.Ю. Зарицкий
ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197341
РЕФЕРАТ
Цель. Оценить эффективность ибрутиниба при ранних рецидивах хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и у больных, получивших 2 линии и более предшествующей терапии. Анализ результатов лечения у пациентов с del(17p), мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) и профиля безопасности ибрутиниба. Материалы и методы. Анализу подвергнуты результаты терапии ибрутинибом у 31 пациента c ХЛЛ. Бендамустин-и флударабин-содержащие режимы получили 28 человек. Медиана линий предшествующей терапии была 2 (диапазон 1-10). Показанием к началу лечения служил первый ранний рецидив (51 %, n = 16) и рецидив после 2 линий и более (49 %, n = 15). Ибрутиниб использовался в монорежиме (n = 15), в комбинации с ритуксимабом (n = 14) и в сочетании с режимом R-BAC (n = 2). Методом FISH del(17p) выявлена у 9 (34 %) пациентов. Результаты. При медиане наблюдения 18 мес. (диапазон 7-42+ мес.) общая выживаемость (ОВ) составила 87 %, выживаемость без прогрессирования (ВБП) — 77 %. Наиболее глубокая МОБ через 1 год от начала терапии ибрути-нибом отмечалась при комбинированном использовании препарата с режимами иммунохимиотерапии (например, R-BAC). На срок 18 мес. ОВ в группе ранних рецидивов составила 100 %, а в группе после 2 линий терапии и более — 66 % (p = 0,02). ВБП на этот же срок наблюдения была значимо выше в группе ранних рецидивов (94 %) по сравнению с пациентами с предшествующим лечением (60 %) (p = 0,034). Наиболее частые нежелательные явления: геморрагический диатез I-II степени (30 %), диарея I-II степени (10 %), пароксизмы фибрилляции предсердий (10 %) и артериальная гипертензия (10 %). У 3 (6 %) пациентов зарегистрированы тяжелые инфекционные осложнения, успешно разрешившиеся на фоне комбинированной антибактериальной и антимикотической терапии. Заключение. Ибрутиниб эффективен при рецидивах ХЛЛ. Показатели ОВ и ВБП статистически значимо лучше у больных с ранними рецидивами по сравнению с пациентами после 2 и более линий предшествующей ибрутинибу терапии. Наиболее глубокая элиминация опухолевого клона наблюдается при использовании комбинированных режимов иммунохимиотерапии с ибрутинибом. Отмечалась удовлетворительная переносимость препарата при приемлемом профиле токсичности. Летальных исходов от инфекционных осложнений не наблюдалось.
NOVEL DRUGS
Ibrutinib in the Treatment of Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia
EA Stadnik, NS Timofeeva, VV Strugov, AYu Zaritskii
VA Almazov National Medical Research Center, 2 Akkuratova str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341
ABSTRACT
Aim. To estimate ibrutinib efficacy in the treatment of early CLL relapses and in patients with > 2 lines of preceding therapy. Analysis of treatment results in patients with del(17p) and monitoring of minimal residual disease (MRD) and ibrutinib safety profile.
Materials & Methods. The analysis included the results of ibrutinib treatment in 31 patients with CLL. Twenty eight patients were treated by bendamustine and fludarabine containing regimens. The median prior treatment lines were 2 (range 1-10). The indications for the treatment initiation were the first early relapse in 51 % of cases (n = 16) and a relapse after 2 and more lines of therapy in 49 % of cases (n = 15). Ibrutinib was administered in mono- (n = 15) and combined therapy (n = 14) as well as in the R-BAC scheme (n = 2). Using FISH analysis del(17p) was found in 9 patients (34 %). Results. Within the median follow up of 18 months (range 7-42+) the overall survival (OS) rate was reported to be 87 %, and the progression-free survival (PFS) rate was 77 %. The maximum MRD after a year of ibrutinib treatment was observed in case of combination with immunochemother-apy (e.g., R-BAC). Within the period of 18 months OS rate was 100 %, in the patient group with early relapses and 66 % in the group with a relapse after 2 and more therapy lines (p = 0.02). Within the same examination period PFS was significantly higher (94 %) in the patient group with early relapses compared to the previously treated patients (60 %) (p = 0.034). The most common adverse events were grade 1-2 purpura (30 %), grade 1-2 diarrhea (10 %), atrial fibrillation paroxysms (10 %) and arterial hypertension (10 %). Severe infectious complications registered in 6 % (n = 3) patients were successfully solved in the course of combined antibacterial and antimycotic treatment. Conclusion. Ibrutinib was shown to be effective drug for treatment of relapsed CLL. The OS and PFS values were more favourable in patients with early relapses compared to the patients with relapses after > 2 lines of therapy prior to ibrutinib treatment. The maximum elimination of the tumor clone was observed after combined ibrutinib/immunochem-otherapy treatment. The tolerance of ibrutinib was reported to be satisfactory with acceptable toxicity profile. No mortality due to infection complications was observed.
42
© 2018 практическая медицина
Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, ранний рецидив, делеция ибрутиниб, минимальная остаточная болезнь.
Keywords: chronic lymphocytic leukemia, early relapse, del(17p), ibrutinib, minimal residual disease.
Получено: 20 августа 2017 г. Принято в печать: 16 ноября 2017 г.
Received: August 20, 2017 Accepted: November 16, 2017
Для переписки: Елена Александровна Стадник, канд. мед. наук, ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург, Российская Федерация, 197431; тел.: +7(921)575-54-55; e-mail: elena_stadnik@mail.ru Для цитирования: Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9. DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49
For correspondence: Elena Aleksandrovna Stadnik, PhD, 2 Akkuratova
str., Saint Petersburg, Russian Federation, 197341;
Tel.: +7(921)575-54-55; e-mail: elena_stadnik@mail.ru
For citation: Stadnik EA, Timofeeva NS, Strugov VV, Zaritskii AYu.
Ibrutinib in the Treatment of Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia.
Clinical oncohematology. 2018;11(1):42-9.
DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49
ВВЕДЕНИЕ
Рецидивы хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) представляют большую проблему в современной онкоге-матологии. Наиболее неблагоприятный прогноз при ранних рецидивах [1]. Несмотря на успехи в лечении ХЛЛ с помощью флударабин- и бендамустин-содер-жащих режимов [2-6], примерно у 25 % больных развиваются ранние рецидивы в течение первых 24 мес. после окончания первой линии терапии [7].
До недавнего времени в качестве второй линии терапии при рецидивах ХЛЛ наиболее часто применялись схемы на основе флударабина и бендамустина при условии, что эти препараты не использовались в первой линии, такие как Я-СИОР, монотерапия и комбинации с алемтузумабом, схемы с высокодозным метилпреднизолоном [8, 9]. К сожалению, данная терапевтическая тактика не обеспечивала удовлетворительных результатов и прогноз у пациентов с ранними рецидивами оставался неблагоприятным. Медиана выживаемости без прогрессирования после терапии «спасения» составляла 6-18 мес. [1], а общей выживаемости — 13-21,2 и 27-47,3 мес. при рецидивах, развившихся в течение 1 и 2 лет после достижения ремиссии соответственно. При поздних рецидивах медиана общей выживаемости не достигнута [10, 11].
Известно, что ранние рецидивы нередко связаны с неблагоприятной цитогенетической поломкой del(17р) и/или мутацией в гене ТР53 (в т. ч. не ассоциированной с del(17p)) [12], а также с немутантным вариантом ИУ-генов [13]. Ко времени первичной диагностики заболевания del(17p)/TP53 обнаруживаются у 3-6 % больных. Однако частота их увеличивается при прогрессировании заболевания (10-15 %) и у пациентов с рефрактерным течением опухоли (20-40 %) [9]. Это свидетельствует о селекции злокачественного клона с аномалией del(17p)/TP53 [14]. Сочетание немутантного варианта ИУ-генов с поломкой хромосомы 17 и мутацией гена ТР53 существенно уменьшает показатели выживаемости больных ХЛЛ [15] и позволяет отнести этих пациентов к группе высокого риска по шкале СЬЬ-1Р1 [16].
Отсутствие эффективных лечебных подходов второй линии при ранних рецидивах ХЛЛ послужило поводом для внедрения в клиническую практику
новых средств. Одним из перспективных направлений в этой области является ингибитор тирозинкиназы Брутона — ибрутиниб, который показал свою эффективность в терапии рецидивов ХЛЛ [17, 18].
Цель настоящего исследования — оценить эффективность ибрутиниба в условиях рутинной клинической практики у пациентов с ранними рецидивами ХЛЛ и у больных, получивших 2 линии терапии и более. Второстепенные задачи — анализ ответа на терапию у пациентов с наличием del(17p) и с достигнутой эрадикацией минимальной остаточной болезни (МОБ), а также профиля безопасности ибрутиниба.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Анализу подвергнуты результаты терапии ибрути-нибом у 31 пациента с иммунологически верифицированным диагнозом ХЛЛ. В исследование включено 8 женщин и 23 мужчины, медиана возраста составила 59 лет (диапазон 42-75 лет). Бендамустин- и флуда-рабин-содержащие режимы ранее получало 28 пациентов, при этом медиана линий терапии составила 2 (диапазон 1-10). Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Показания к началу терапии ибрутинибом:
• первый ранний рецидив (< 2 лет) — 51 % (п = 16);
• рецидив после 2 и более линий предшествующей иммунохимиотерапии — 49 % (п = 15) (рис. 1).
В режиме монотерапии ибрутиниб принимало 15 (48 %) пациентов, у 14 (45 %) пациентов в начале терапии ибрутинибом были введения ритуксимаба. У 2 (7 %) больных с учетом молодого возраста и агрессивного течения ХЛЛ проведена терапия в режиме 1-Я-ВАС [19, 20] с дальнейшим приемом ибрутиниба в монорежиме.
Среднесуточная доза ибрутиниба у всей группы пациентов составляла 417 мг, с временным снижением дозы у 2 из 31 пациента в связи с нежелательными явлениями и декомпенсацией по сопутствующим заболеваниям. В дальнейшем прием ибрутиниба этими пациентами был возобновлен в стандартной дозировке (420 мг/сут). У 1 пациента прием ибрутиниба был
Таблица 1. Характеристика пациентов (n = 31)
Показатель Число пациентов
Пол
Мужчины 23 (74 %)
Женщины 8 (26 %)
Возраст
Медиана (диапазон), лет 59 (42-75)
Стадия ХЛЛ
A 5 (16 %)
B 15 (49 %)
C 11 (35 %)
Результаты FISH
del(17p) 9 (29 %)
del(11q) 8 (25 %)
+12 3 (9 %)
del(13q) 2 (7 %)
Нормальный кариотип 1G (32 %)
Массивный объем опухоли 11 (35 %)
Предшествующая терапия
Флударабин-содержащие режимы 11 (35 %)
Бендамустин-содержащие режимы 22 (7G %)
Хлорамбуцил (± обинутузумаб) 3 (9 %)
мутантныи вариант
немутантныи вариант
Рис. 3. Мутационным статус IGHV-генов
Fig. 3. Mutational status of IGHV genes
Рис. 1. Показания к началу терапии ибрутинибом
Fig. 1. Indications for initiation of the ibrutinib-inducing treatment
del(11q), +12 4 %
del(11q), del(13q)
7 %
del(11q) 15 %
+12
3 %
del(17p) 26 % i А
9 (34%) пациентов c del(17p)
del(17p), del(11q) 4 %
Нормальный кариотип
37 %
Рис. 2. Цитогенетическим статус пациентов Fig. 2. Cytogenetical status of patients
прекращен в связи с прогрессирующем печеночной недостаточностью на фоне активного гепатита С без адекватной предшествующей противовирусной терапии.
Медиана продолжительности лечения составляет 18 мес. (диапазон 7-42+ мес.). Цитогенетический статус оценен у 27 пациентов, из них у 7 (26 %) имела место изолированная делеция 17р, у 4 (15 %) — де-леция 1^, у 1 (4 %) — трисомия хромосомы 12, у 1
(4 %) — делеция 13q. Сочетанные цитогенетические поломки обнаружены у 5 больных. У 4 (15 %) пациентов хромосомных аберраций по данным цитогене-тического исследования не выявлено (рис. 2).
В работе использовался метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) с клинически валиди-рованной панелью ДНК-зондов Vysis CLL FISH Probe Kit, содержащей метки к локусам 11q22.3, 17p13.1, 12p11.1-q11, 13q34, 13q13.4, в соответствии с протоколом производителя (Abbott).
Кроме того, проводилась оценка мутационного статуса IGHV-генов у 12 пациентов. В результате у
I пациента выявлен мутантный вариант IGHV-генов, у 11 — немутантный (рис. 3).
Материалом для анализа служила геномная ДНК, выделенная из мононуклеаров периферической крови. Анализ концентрации и качества полученных образцов ДНК/РНК проводился с помощью спектрофотометра NanoDrop 1000 (Thermo Scientific).
Через год от начала терапии ибрутинибом у
II пациентов был определен уровень МОБ методом 4-цветной проточной цитометрии.
Пациенты были разделены на две группы в зависимости от показаний к началу терапии на основе ибрутиниба. Группу пациентов с ранними рецидивами составили 10 мужчин и 6 женщин, медиана возраста — 64 года (диапазон 51-75 лет). В качестве первой линии 11 пациентов получали химиотерапию с бендамустином, 4 — с флударабином и 1 — по схеме хлорамбуцил + обинутузумаб. У 7 (43 %) пациентов с ранними рецидивами ХЛЛ обнаружена del(17p). Группу больных, получивших 2 линии и более предшествующей ибрутинибу терапии, составили 14 мужчин и 1 женщина. Медиана возраста была 59,5 года (диапазон 40-72 года). Медиана линий предшествующей терапии — 3. У 2 (13 %) пациентов данной группы методом FISH выявлена del(17p). У больных данной группы после первой линии терапии отмечались поздние рецидивы ХЛЛ.
Рестадирование у пациентов проводилось каждые 3 мес., ответ оценивался в соответствии с крите-
риями ¡ШСЬЬ (2008 г.) для общей практики. Глубина ремиссии подтверждалась с помощью рентгенологических визуализирующих методик (МСКТ 4 зон с контрастированием). При отсутствии возможности проведения МСКТ выполняли УЗИ зон периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости и рентгенографию грудной клетки.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При медиане времени наблюдения 18 мес. (диапазон 7-42+ мес.) общий ответ на терапию составил 96 %.
При динамическом наблюдении в течение 6 мес. от начала приема ибрутиниба преобладал частичный ответ — 68 % (п = 23).
У 21 пациента период наблюдения составил 12 мес., что позволило анализировать результаты терапии спустя год от начала лечения. У 86 % больных сохранялся противоопухолевый ответ. Полный ответ составил 47 % (п = 10), частичные ремиссии — 28 % (п = 6), частичные ремиссии с лимфоцитозом — 10 % (п = 2). У 14 % (п = 3) пациентов зарегистрировано прогрессирование заболевания (рис. 4).
Медиана времени достижения наилучшего ответа составила 4 мес. (диапазон 3-16 мес.), медиана времени достижения полной ремиссии — 9 мес. (диапазон 4-15 мес.) (рис. 5).
Общая выживаемость (ОВ) при медиане наблюдения 18 мес. составила 87 %, выживаемость без про-грессирования (ВБП) — 77 % (рис. 6).
У больных с del(17p) при медиане наблюдения 20,5 мес. (диапазон 9-28+ мес.) прогрессирование зарегистрировано только в 1 наблюдении через 11 мес. от начала приема ибрутиниба.
■З прогрессирование □ частичная ремиссия
HI частичная ремиссия + лимфоцитоз П стабилизация I полная ремиссия
100 -90 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
100
ТП
47
Ответ
Рис. 4. Ответ на терапию через 3, 6 и 12 мес. Fig. 4. Therapy response at 3, 6 and 12 months
15
10
74
28
6
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Время терапии, мес.
В стабилизация □ частичная ремиссия В полная ремиссия в частичная ремиссия + лимфоцитоз В прогрессирование Ж летальный исход Рис. 5. Динамика ответа на терапию ибрутинибом
Fig. 5. Response dynamics to ibrutinib-inducing treatment
100
50
3
о о
-г-
10
~1-1-Г~
20 30 40
Время, мес.
50
100
50
£ 0
20 30
Время, мес.
п
50
0,027%
1 0,422% ■ IGH Vmut
del( 17p)
0,015% del( 17p) de l(17p)
del(17
рогресси
рование
iel(17p)
20 25 30 Динамика МОБ, %
40
50
Рис. 6. Общая и выживаемость без прогрессирования (п = 31) Fig. 6. Overall and progression-free survival (п = 31)
Среднее значение МОБ через 1 год от начала терапии ибрутинибом составило 9,7 % (диапазон 0,015-43,9 %). У 10 пациентов получена МОБ-положительная ремиссия. В 1 наблюдении с уровнем МОБ 43,9 % зарегистрировано прогрессирование заболевания. Наименьший уровень МОБ наблюдался у 2 пациентов, получавших ибрутиниб в сочетании с иммунохимиотерапией в режиме Я-ВАС (0,025 и 0,422 % соответственно) (рис. 7).
В работе анализу подвергнуты две группы больных с учетом числа линий предшествующей терапии.
Ранние рецидивы (группа 1, п = 16)
При медиане наблюдения 21 мес. (диапазон 7-28 мес.+) в группе пациентов с ранними рецидивами ОВ составила 100 %, ВБП — 94 %.
К 12 мес. терапии частота полных ответов была 55 %, частичных — 36 %. У 1 (7 %) пациента из данной группы зарегистрировано прогрессирование заболевания (см. рис. 6).
У 7 (44 %) пациентов была обнаружена del(17p), в основном в сочетании с немутантным вариантом ИУ-генов. Несмотря на наличие двух неблагоприятных факторов риска, общий ответ на терапию составил 100 %. При медиане наблюдения 21 мес. у пациентов с del(17p) прогрессирование заболевания не зарегистрировано.
Рецидивы после > 2 линий предшествующей
терапии (группа 2, п = 15)
ОВ при медиане наблюдения 21 мес. была статистически значимо ниже, чем в группе ранних рецидивов, — 66 уб 100 % соответственно (р = 0,02). Показатели ВБП также были статистически значимо
Рис. 7. Динамика минимальном остаточной болезни (МОБ) через 12 мес. от начала терапии ибрутинибом
Fig. 7. Dynamics of minimal residual disease (МОБ) in 12 months after initiation of the ibrutinib-inducing treatment
хуже у больных с предшествующим лечением — 60 уб 94 % соответственно (р = 0,034) (рис. 8).
Всего прогрессирование зарегистрировано у 5 (33 %) больных. В течение первых 6 мес. приема ибрутиниба наблюдали 1 прогрессирование ХЛЛ и 1 синдром Рихтера, когда в качестве крупноклеточного компонента комбинированной опухоли диагностирована лимфома Ходжкина. В первый год и через 17 мес. от начала терапии ибрутинибом также отмечено прогрессирование ХЛЛ у 2 других больных.
У 2 пациентов с прогрессированием заболевания наблюдалась ассоциация с цитогенетическими поломками (изолированная del(17p) и del(11q) + del(13q)) в сочетании с немутантным вариантом ИУ-генов.
К 12 мес. терапии полный ответ составил 20 %, что на 35 % меньше, чем в группе с ранними рецидивами. Частичных ремиссий было 40 %, а частичных ремиссий с лимфоцитозом — 20 %.
В данной группе отмечался более длительный срок полных ремиссий в сравнении с первой группой. К 6 мес. от начала терапии ибрутинибом у больных с предшествующим лечением количество полных ремиссий составило 7 уб 19 % у пациентов с ранними рецидивами (рис. 9).
Спектр нежелательных явлений при терапии
ибрутинибом
Гематологическая токсичность не выходила за рамки 1-11 степени у большинства больных. Только у 2 (6 %) из 31 пациента отмечались эпизоды нейтро-пении III-IV степени, осложнившиеся фебрильной лихорадкой.
Геморрагический диатез I—II степени (петехи-альная сыпь и носовые кровотечения) наблюдался у 30 % (п = 10) пациентов. У 10 % (п = 3) больных были эпизоды диареи I—II степени с разрешением в динамике. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы включали артериальную гипертензию (10 %, п = 3) и пароксизмальную форму фибрилляции предсердий (10 %, п = 3) (рис. 10).
В отличие от практики клинических исследований пациенты не подвергались отбору в соответствии
8
7
6
5
4
3
0
2
0
0
5
10
15
35
45
0
! 100
50
X 0
10 20 30 40
Время, мес.
— ранний рецидив
— рецидив после > 2 линий терапии
50
100'
X 50.
Z
ей
к
ге
3
о о
тг
10
т
20
"Т"
30
40
50
Время, мес.
1009080-^ 70£ 60-t 50-= 40302010 0
■U прогрессирование
D частичная ремиссия + лимфоцитоз
ЕВ полная ремиссия 3 мес. 6 мес.
□ частичная ремиссия El стабилизация
12 мес.
100 19 68 & Iii 20
55 36
80 20
20
40
13
ранние рецидив рецидивы после >2 линий
ранние рецидив рецидивы после >2 линий
Ответ
ранние рецидив рецидивы после >2 линий
Рис. 8. Общая и выживаемость без прогрессирования у пациентов с ранними рецидивами (п = 16) и после > 2 линий предшествующей терапии (п = 15)
Fig. 8. Overall and progression-free survival in patients with early relapses (n = 16) and after > 2 lines of preceding therapy (n = 15)
с критериями включения и исключения по сопутствующим заболеваниям. В наших наблюдениях все больные с эпизодами фибрилляции предсердий и артериальной гипертензией имели в анамнезе пароксизмы нарушений ритма и гипертоническую болезнь еще до приема ибрутиниба.
Ко времени оформления статьи в качестве антико-агулянтной терапии 2 больных принимали апиксабан. Тяжелых геморрагических осложнений за период наблюдения не зарегистрировано.
У 1 пациентки с длительным анамнезом парок-сизмальной формы фибрилляции предсердий через 11 мес. от начала приема ибрутиниба развился гемо-динамически значимый пароксизм, потребовавший временного снижения дозы препарата до 280 мг/сут в течение 1 мес.
Отмечались единичные случаи токсико-аллер-гического дерматита I степени, артралгии и дебют аутоиммунной гемолитической анемии с кратковременной отменой ибрутиниба (в течение 2 дней) до разрешения проявлений активного гемолиза.
Кроме того, с целью предотвратить нежелательные явления, связанные с нарушением метаболизма препарата, ибрутиниб был отменен у пациента с прогрессирующей печеночной недостаточностью на фоне активного гепатита С без адекватной предшествующей противовирусной терапии.
Рис. 9. Динамика ответа на терапию ибрутинибом у пациентов с ранними рецидивами и после > 2 линий предшествующей терапии
Fig. 9. Response dynamics to ibrutinib-inducing treatment in patients with early relapses and after > 2 lines of preceding therapy
Артралгия
Токсико-аллергический дерматит EBV-ассоциированная язва кожи и слизистых Артериальная гипертензия
Фибрилляция предсердий
Диарея I-II степени
Пневмония
Сепсис
Фебрильная нейтропения АИГА
Геморрагический диатез I-II степени
15 20
%
25 30
Рис. 10. Нежелательные явления при терапии ибрутинибом EBV — вирус Эпштейна—Барр; АИГА — аутоиммунная гемолитическая анемия.
Fig. 10. Adverse events during treatment with ibrutinib EBV — Epstein-Barr virus; АИГА — autoimmune hemolytic anemia.
У 1 пациента на фоне терапии ибрутинибом выявлена язва слизистой пищевода, ассоциированная с вирусом Эпштейна—Барр. Однако связь с принимаемым препаратом сомнительна.
Серьезные нежелательные явления связаны с тяжелыми инфекционными осложнениями, зарегистрированными у 6 из 31 пациента в виде пневмонии (6 %, п = 2), сепсиса (6 %, п = 2) и фебрильной нейтропении (6 %, п = 2), успешно разрешившихся на фоне комбинированной антибактериальной и антимикотической терапии.
На фоне терапии вориконазолом у 1 пациентки с пневмонией прием ибрутиниба был приостановлен на 1 мес.
Группу пациентов с тяжелыми инфекционными осложнениями и нарушениями ритма составляют пожилые люди, средний возраст которых 68 лет (диапазон 62-75 лет).
За период наблюдения зарегистрировано 5 летальных исходов на фоне прогрессирования ХЛЛ через
0
0
0
30
0
5
10
35
7, 7 и 16 мес. от начала приема ибрутиниба (п = 3; в их числе 1 случай синдрома Рихтера), рака поджелудочной железы спустя 7 мес. и прогрессирования печеночной недостаточности, связанной с гепатитом С через 12 мес.
ОБСУЖДЕНИЕ
Ибрутиниб является эффективной терапевтической опцией у пациентов с рецидивами ХЛЛ [21]. По результатам настоящего исследования показатели ОВ и ВБП оказались статистически значимо лучше при ранних рецидивах по сравнению с назначением ибрутиниба после 2 и более линий предшествующей иммунохимиотерапии (ОВ — 100 vs 66 %, ВБП — 94 vs 60 % соответственно при сроке наблюдения 21 мес.). Согласно полученным данным, назначение ибрути-ниба пациентам с длительностью первой ремиссии менее 24 мес. позволяет улучшить прогноз и избежать неоправданного применения менее эффективных, но более токсичных режимов, включающих цитостати-ческие агенты [1, 9].
Кроме того, выявлена зависимость показателей выживаемости от количества линий предшествующей терапии. У пациентов с одной линией предшествующей терапии по сравнению с больными, получившими 2 линии лечения и более, показатели выживаемости и скорость наступления ответа выше. Данные результаты совпадают с исследованием RESONATE, в котором было показано различие ВБП у пациентов с 1 линией и более 1 линии предшествующей терапии (p = 0,046) [21].
Тем не менее даже у пациентов с существенным предшествующим лечением (2-10 линий терапии) применение ибрутиниба позволило добиться ремиссии в 67 % случаев, причем полный ответ составил 20 %. Примечательно, что группу с 2 линиями терапии и более составляли больные с поздними рецидивами после флударабин- и бендамустин-содержащих режимов. Это свидетельствует о том, что больным с поздними рецидивами тоже целесообразно назначать ибрутиниб как можно раньше, желательно во второй линии.
Несмотря на принадлежность пациентов с del(17p) к группе неблагоприятного прогноза, при медиане наблюдения 20,5 мес. (диапазон 9-28+ мес.) прогрессирование зарегистрировано всего лишь в 1 наблюдении через 11 мес. от начала терапии ибрутинибом. Такие результаты можно объяснить коротким сроком наблюдения [18] за этой когортой больных, поскольку известно, что del(17p) все же сохраняет неблагоприятное влияние на показатели выживаемости при терапии ибрутинибом. Так, согласно объединенному анализу результатов 3 исследований (PCYC-1102-1103, RESONATE, RESONATE-17), включавшему 243 пациента с del(17p), при медиане времени наблюдения 28 мес. медиана ВБП составила 32 мес. Это, с одной стороны, в 3 раза выше по сравнению с результатами применения стандартных режимов иммунохимиотерапии у пациентов с данной хромосомной аномалией, но, с другой стороны, у пациентов с нормальным кариотипом медиана ВБП в этих исследованиях не достигнута [22].
На фоне приема ибрутиниба наблюдалось уменьшение количества опухолевых клеток в костном мозге, хотя и к 1 году терапии не было достигнуто ни одной МОБ-отрицательной ремиссии. Более глубокая элиминация опухолевого клона произошла у пациентов, получавших ибрутиниб в комбинации с иммунохимиотерапией в режиме R-BAC (0,027 и 0,442 % соответственно), что соответствует данным международных исследований [23].
Так, по данным исследования HELIOS, при анализе МОБ на фоне комбинированной терапии ибрутинибом + бендамустин и ритуксимаб у 12,8 % пациентов достигнут МОБ-отрицательный статус к 12 мес. от начала терапии ибрутинибом. Эффект углублялся со временем. К 36 мес. лечения число МОБ-отрицательных ремиссий составило 26,6 % [24]. Мы планируем изучить дальнейшую динамику опухолевого клона на фоне продолжающейся терапии ибрутинибом.
Отмечалась удовлетворительная переносимость и низкая токсичность ибрутиниба. Несмотря на терапию антикоагулянтами у 2 пациентов, тяжелых геморрагических осложнений не зарегистрировано, что соответствует данным международных исследований, в которых кровотечения III-IV степени наблюдались лишь у 2-3 % пациентов [21, 25]. Серьезные нежелательные явления были связаны с инфекциями в виде пневмонии, сепсиса и фебрильной нейтропении. В связи с декомпенсацией сопутствующей патологии (гепатит С) у 1 пациента прием ибрутиниба был прекращен.
Основным событием в структуре смертности пациентов было прогрессирование ХЛЛ, в т. ч. синдром Рихтера. Другие летальные исходы были следствием тяжелой сопутствующей патологии, не связанной с ХЛЛ. Хотя, по данным исследования RESONATE [21], основной причиной смерти были инфекционные осложнения (70 %), в нашей группе пациентов за весь период наблюдения летальных исходов от инфекционных осложнений не зарегистрировано.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ибрутиниб эффективен при рецидивах ХЛЛ, в т. ч. ранних. Целесообразно по возможности более раннее назначение ибрутиниба (при первом рецидиве), что статистически значимо улучшает показатели ОВ и ВБП.
Ибрутиниб увеличивает продолжительность жизни у пациентов с предшествующей терапией (> 2 линий) по сравнению с терапией «спасения», включающей цитостатические препараты.
Наиболее глубокая элиминация опухолевого клона отмечается при проведении комбинированных режимов иммунохимиотерапии с ибрутинибом.
Препарат характеризуется удовлетворительной переносимостью. Тяжелые нежелательные явления обусловлены инфекционными осложнениями. Летальных исходов от инфекций не зарегистрировано.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: все авторы. Сбор и обработка данных: все авторы. Предоставление материалов исследования: все
авторы.
Анализ и интерпретация данных: все авторы. Подготовка рукописи: все авторы. Окончательное одобрение рукописи: все авторы.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы выражают благодарность всем пациентам, а также их родственникам и близким. Коллектив исследователей включает врачей-гематологов Н.Б. Бу-лиеву, А.А. Амдиева, К.Д. Капланову, М.Е. Голубеву, О.С. Трубякову, О.Е. Очирова, Г.Б. Мейке, Н.Н. Машнину и Л.К. Ооржак.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Fornecker LM, Aurran-Schleinitz T, Michallet AS, et al. Salvage outcomes in patients with first relapse after fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for chronic lymphocytic leukemia: the French intergroup experience. Am J He-matol. 2015;90(6):511-4. doi: 10.1002/ajh.23999.
2. Стадник Е.А., Стругов В.В., Андреева Т.О. и др. Эффективность комбинации бендамустина ритуксимаба в первой линии терапии ХЛЛ: результаты исследования BEN-001. Терапевтический архив. 2017;89(7):57-64. doi: 10.17116/terarkh201789757-64.
[Stadnik EA, Strugov VV, Andreeva TO, et al. Efficacy of a bendamustine and rituximab combination in first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: Results of the BEN-001 study. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):57-64. doi: 10.17116/ terarkh201789757-64. (In Russ)]
3. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В. и др. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2016;9(2):162-75. doi: 10.21320/2500-21392016-9-2-162-175.
[Strugov VV, Stadnik EA, Virts YuV, et al. Role of Patient's Age and Comorbidities in Therapy of Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical oncohematology. 2016;9(2):162-75. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-2-162-175. (In Russ)]
4. Никитин Е.А., Стадник Е.А., Лорие Ю.Ю. и др. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном. Терапевтический архив. 2007;79(7):66-70.
[Nikitin EA., Stadnik EA, Lorie YuYu, et al. Prognostic significance of im-munoglobulin variable region mutations in B-CLL patients treated with combination therapy fludarabine plus cyclophosphamide. Terapevticheskii arkhiv. 2007;79(7):66-70. (In Russ)]
5. Thompson PA, Tam CS, O'Brien SM, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-
mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2016;127(3):303-9. doi: 10.1182/ blood-2015-09-667675.
6. Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoim-munotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-15. doi: 10.1182/blood-2015-06-651125.
7. Robbe P, Ridout K, Becq J, et al. Identifying High-Risk CLL to Predict Early Relapse after FCR Based Treatment Using Whole Genome Sequencing: First Results from the Genomics England CLL Pilot. Blood. 2016;128:2022.
8. Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, et al. Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779-89. doi: 10.1038/leu.2009.133.
9. Cramer P, Fink A-M, Busch R, et al. Second-line therapies of patients initially treated with fludarabine and cyclophosphamide or fludarabine, cyclophospha-mide and rituximab for chronic lymphocytic leukemia within the CLL8 protocol of the German CLL Study Group. Leuk Lymphoma. 2013;54(8):1821-2. doi: 10.3109/10428194.2013.796050.
10. Brown JR. The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Hematology. 2011;2011(1):110-8. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.110.
11. Tam CS, O'Brien S, Plunkett W. Long-term results of first salvage treatment in CLL patients treated initially with FCR (fludarabine, cyclophosphamide, ritux-imab). Blood. 2014;124(20):3059-64. doi: 10.1182/blood-2014-06-583765.
Zenz T, Busch R, Fink A, et al. Genetics of patients with F-refractory CLL or early relapse after FC or FCR: Results from the CLL8 trial of the GCLLSG [Abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116(21):2427.
12. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Genomic Aberrations, VH Mutation Status and Outcome after Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) or FC Plus Rituximab (FCR) in the CLL8 Trial. Blood. 2008;112(11): Abstract 781.
13. Montserrat E, Dreger P. Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia With del(17p)/TP53 Mutation: Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or BCR-Signaling Inhibitors? Clin Lymph Myel Leuk. 2016;16:S74-S81. doi: 10.1016/j. clml.2016.02.013.
14. Gladstone DE, Blackford A, Cho E, et al. The Importance of IGHV Muta-tional Status in del(11q) and del(17p) Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Lymph Myel Leuk. 2012;12(2):132-7. doi: 10.1016/j.clml.2011.12.005.
15. The International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-90. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30029-8.
16. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-23. doi: 10.1056/nejmoa1400376.
17. O'Brien S, Jones JA, Coutre SE, et al. Ibrutinib for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion (RESONATE-17): a phase 2, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(10):1409-18. doi: 10.1016/s1470-2045(16)30212-1.
18. Visco C, Finotto S, Pomponi F, et al. The combination of rituximab, bendamustine, and cytarabine for heavily pretreated relapsed/refractory cytogenetically high-risk patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J He-matol. 2013;88(4):289-93. doi: 10.1002/ajh.23391.
19. Castegnaro S, Visco C, Chieregato K. et al. Cytosine arabinoside potentiates the apoptotic effect of bendamustine on several B- and T-cell leukemia/ lymphoma cells and cell lines. Leuk Lymphoma. 2012;53(11):2262-8. doi: 10.3109/10428194.2012.688200.
20. Brown JR, Hillmen P, O'Brien S, et al. Updated Efficacy Including Genetic and Clinical Subgroup Analysis and Overall Safety in the Phase 3 RESONATE TM Trial of Ibrutinib Versus Ofatumumab. Blood. 2014;124(21): Abstract 3331.
21. Jones J, Coutr S, Byrd JC, et al. Evaluation of 243 patients with deletion 17p chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib: a cross-study analysis of treatment outcomes. EHA Learning Center. 2016;135185: Abstract S429.
22. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG. Safety and activity of ibrutinib plus ritux-imab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15(10):1090-9. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70335-3.
23. Fraser G, Cramer P, Hallek M, et al. Three-Year Follow-up of Patients With Previously Treated Chronic Lymphocytic Lymphoma (CLL) Receiving Ibrutinib Plus Bendamustine and Rituximab (BR) Versus Placebo Plus BR. An Update of the HELIOS Study. XVII iwCLL. 2017: Abstract 400.
24. Burger JA, Tedeschi A, Bar PM. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388.
