CC BY
35
Значение тромбинемии у пациентов с аортальным стенозом
Н.С. Гончарова1, О.М. Моисеева1, Г.М. Алешина2, Е.В. Шляхто1
'ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий», Санкт-Петербург, Россия
2ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия
Гончарова Н.С. к.м.н., старший научный сотрудник научно-нсслеловательской лаборатории «Нскоронарогснныс заболевания миокарда» отдела «Кардиомиопатии»; Моисеева О.М. д.м.н., руководитель научно-исследовательской лаборатории «Некоронарогенные заболевания миокарда»; Алешина Г.М. к.б.и., старший научный сотрудник лаборатории «Общая патология»; Шляхто F.B. д.м.н., профессор, член-коррсспондент РАМН, главный кардиолог Росздрава в Северо-Западном федеральном округе, тд.н. РФ.
Контактная информация: ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени H.A. Алмазова Росмедтехнологий», ул. Аккуратова, д. 2, Санкт-Петербург; Россия. 197341. Тел.: +7(812) 702 68 16. Тел./факс: +7(812) 702 55-68. E-mail: ns.goncharova(o!gmail. com (Гончарова Наталья Сергеевна)
Резюме
В работе обследовано 34 пациента с неревматическим аортальным стенозом до и через 6 месяцев после протезирования аортального клапана механическим протезом типа МЕДИНЖ. Установлено, что процессы воспаления, активация тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза тесно взаимосвязаны между собой и с процессами ремоделирования миокарда левого желудочка у пациентов с аортальным стенозом. Выявлена отрицательная корреляционная связь между регрессом гипертрофии левого желудочка после протезирования аортального клапана итромбинемией.
Ключевые слова: аортальный стеноз, тромбин, гипертрофия миокарда, воспаление, тромбоциты.
Significance of thrombinemia in patients with aortic valve stenosis
N.S. Goncharova1, O.M. Moiseeva1, G.M. Aleshina2, E.V. Shlyakhto1
'Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre, St Petersburg, Russia 2Research Institute of Experimental Medicine RAMS, St Petersburg, Russia
Corresponding author: Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre. 2 Akkuratov st.. St Petersburg, Russia. 197341. Phone: +7 (812) 702-68-16. Phone/Fax: +7 (812) 702-55-68. E-mail: [email protected] (Natalia S. Goncharova, MI). PhD. Senior Researcher at Scientific Laboratory of Non-coronary Heart Diseases at Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology Centre).
Abstract
34 patients with non-rheumatic aortic valve stenosis were assessed before the aortic valve replacement and 6 month after the operation. It was found out that inflammation, thrombocytes and coagulation activation tightly interacted with each other and with left ventricular remodeling. There is a negative correlation between left ventricular hypertrophy regression and thrombin level in plasma.
Key words: aortic stenosis, thrombin, myocardial hypertrophy, inflammation, thrombocytes.
Статья поступила в редакцию: 12.10.09. и принята к печати: /6.10.09.
Введение
В настоящее время доказанным фактом является активация свертывающей системы у пациентов с клапанными пороками сердца, ключевым звеном которой служит тромбин [1-3]. Тромбин относится к сериновым протеиназам, с участием которою активируются факторы V, VIII, XI, XIII коагуляционного каскада, клетки крови и сосудистой стенки, а фибриноген превращается в фибрин. Наряду с этим, тромбин активирует естественные антикоагулян-ты — протеин С, S и фибринолитическую систему. Кроме того, на экспериментальном материале продемонс трированы так называемые плейотропные свойства тромбина: его участие в воспалительных реакциях, модуляции сосудистого тонуса, peíшративных процессах и неоанг иогенезе [4-7]. Наиболее изученным из плейотропных эффектов
тромбина до последнего времени считалось его участие в процессах воспаления и регенерации ткани в качестве провоспалительного фактора [8-9]. Однако существуют данные о влиянии тромбина на процессы гипертрофии миокарда, которые реализуются как путем прямого его воздействия на кардиомиоциты и фибробласты, так н опосредованно через сист ему ауто/паракринной регуляции клеток, входящих в состав сердца [7, 10]. По-прежнему остается неясным, существует ли связь между уровнем тромбинемии и тяжестью гипертрофии миокарда в условиях гемодинамической перегрузки миокарда.
Цель исследовании
Цель настоящего исследования — оценить динамику тромбинемии у пациентов с неревматическим
аортальным стенозом (АС) до и после протезирования аортального клапана (ПАК) и установить связь между уровнем тромбинемии и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ).
Материалы и методы
Клиническая характеристика пациентов
Обследовано 34 пациента с изолированным неревматическим АС, клинико-демографическая характеристика которых представлена в таблице I.
Таблица I
КЛИНИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЮМ
Группы АС
Показатели п = 34
Возраст, (годы) 60,6 ± 1,6
женщины : мужчины 12 : 22
Дегенеративный кальциноз А К, % 64,7
Двустворчатый А К, % 35,3
Индекс массы тела, кг/м: 25,3 ± 0,7
Курение, % 23,5
Фибрилляция предсердий, % 25,9
ХСН II ФК, % 29,4
ХСН III ФК, % 64,7
ХСН IV ФК, % 5,9
Сопутствующие заболевания:
Артериальная i инертензия, % 73,5
ИБС, % 35,2
Примечание: АС аортальный стеноз; АК аортальный кланам; ХСН хроническая сердечная недостаточность; ФК функциональный класс; ИБС ишемическая болезнь сердца.
При включении в исследование использовались следующие критерии:
наличие изолированного гемодинамически значимого АС;
возраст старше 18 лет и моложе 70 лет;
- отсутствие ревматической болезни, инфекционного эндокардита или другого специфического воспалительною поражения клапанного аппарата;
отсутствие острых или обострения хронических воспалительных заболеваний на момент обследования;
- отсутствие печеночной, почечной недостаточности, патологии эндокринной системы;
- отсутствие терапии дезагрегантами и антикоагулянтами на момент обследования до операции.
Этиология порока была верифицирована на основании результатов гистологического исследования интраоперационно полученного материала. Среди пациентов с АС преобладали больные (64.7 %) со склеро-дегенеративным кальцинозом аортального клапана (АК), имеющего три створки, остальные 35,3 % составляли пациенты с кальцинозом двустворчатого АК (табл. 1). У 35,2% пациентов выявлено гемодинамически значимое поражение коронарных артерий, по поводу которого выполнена сочетанная операция шунтирование коронарных артерий.
Через 6 месяцев после протезирования клапанов повторно было обследовано 24 пациента. Всем пациентам в аортальную позицию в зависимости от диаметра фиброзного кольца АК были имплантированы механи-
ческие протезы типа МЕДИНЖ размером от 21 до 27in (в среднем 22,8 ± 0,3 мм). Градиент давления на проте АК в среднем составил 23,7 ± 1,5 мм рт. ст. Пациени которым было выполнено протезирование биопротек АК, не обследовались повторно, гак как гемодипамиче кие характеристики биопротеза существенно отличают от механического протеза клапана сердца.
Инструментально-лабораторные методы
Эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ) пр водилось на аппарате VINGMED, System Five («Genei Electric», США) в М-модальном, двухмерном и доппл рографическом режиме по стандартному протокол Фракцию выброса оценивали с помощью метода Sim son. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) опр деляли по формуле R. Devereux (1977) и индексировш к площади поверхности тела [11].
Для определения уровня фрагментов протромбм 1+2 использовали плазму пациентов, хранившую! при t = -70'С до проведения исследования. Содержат фрагментов протромбина 1+2 оценивали иммунофе ментным методом с помощью стандартного набора Dai Behring (Германия). Для фрагментов протромбина 1-вариабельность оценки в параллельных пробах соста ляла 6,5 %. Чувствительность метода — 20-1200 нг/м Содержание фрагментов протромбина 1+2 в сыворон крови выражали в нг/мл.
Функциональную активность тромбоцитов оцет вали путем определения концентрации Р-селектина плазме крови, стабилизированной 3,8 % цитратом натр в соотношении 1:9. Забор венозной крови осуществлю ся свободным током без пережатия кубитальной вещ в утреннее время с 8:30 до 9:00, натощак. Содержат Р-селсктина оценивали иммуноферментным методе с помощью стандартного набора (Bender Med System Германия). Для Р-селектина вариабельность оценки параллельных пробах составляла 5,7 %. Чувствител ность метода менее 1,3 нг/мл. Содержание Р-селектш в плазме крови выражали в нг/мл.
Уровень С-реактивного белка (СРБ) определя.1 ультрачувствительным иммунотурбидиметрически методом.
Статистическая обработка данных, полученных ходе исследования, проведена с использованием iipi кладных статистических программ Statistica for Wii dows ver 6.0. Результаты представлены в виде средне! арифметического (М), средней арифметической ouniói (in) и количества признаков в группе (п). Критери значимости статистических методов устанавливал! на уровне р = 0,05 (5 %). Корреляционные связи меж; парами количественных переменных оценивали, испол зуя непараметрический ранговый критерий Спирмен Определение достоверности различий в парных выбо| ках осуществлялось с помощью t-теста. Для выявлен« независимого влияния на количественные показател качественных факторов была использована процедур однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Д| выявления взаимосвязей между качественными показ! телями был использован у}.
гипеотензия
Таблица 2
ДАННЫЕ ЭХО К А РД И О Г РАФ И Ч ЕС КО ГО ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ ДО ОПЕРАЦИИ
И ПОСЛЕ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ АОРТАЛЬНОГО КЛАПАНА
Период обследования До операции После операции
Показатели п = 34 п = 24
Левое предсердие, мм 43,9 ± 0,9 42,5 ± 0,9
Конечно-диастолический размер ЛЖ, мм 50,7 ± 0,8 51,3 ± 1,0
Конечно-систолический диаметр ЛЖ, мм 34,2 ± 0,3 34,7 ± 1.04
Толщина межжелудочковой перегородки, мм 14,4 ± 0,4 12,4 ±0,3**
Толщина задней стенки ЛЖ, мм 12,9 ±0,3 11,6 ±0,3**
Фракция выброса, Simpson, % 63,1 ± 1,8 64,5 ± 1,3
Градиент на аортальном клапане, мм рт. ст. 110 ±4,5 23,7 ± 1,5**
Аортальная per уртитация, степень - -
Митральная регургитация, степень - -
Давление в легочной артерии, мм рт. ст. 31,2 ± 2,3 22,9 ± 1,9**
Индекс массы миокарда ЛЖ , г/м2 199,9 ± 8,1 158,2 ±5,6**
Относительная толщина стенки ЛЖ 0,54 ± 0,02 0,46 ± 0,08**
Примечание: ЛЖ левый желудочек; достоверность рачличий показателей до и после операции: ** р < 0,01.
Результаты и обсуждение
У пациентов с АС отмечено увеличение ИММЛЖ 199,9 ±8,1 г/м2 и относительной толщины сгенки левого келудочка (ОТС ЛЖ) 0,55 ± 0,02, что характерно для энцентрической ГЛЖ (табл. 2). Такой тип ремоделиро-вания ЛЖ выявлен у 92 % пациентов. Концентрический тип ГЛЖ чаще регистрировался у пациентов с сопутс твующей АГ (у; 4,3; р = 0,03). Высокий градиент давления на АК(г = 0,37; р = 0,03) и сопутствующая артериальная гипертензия (АГ) вели к формированию более выраженной ГЛЖ (ММЛЖ 372,8 ± 15,3 г у больных с AI' и 300,7 ± 28,8 г без АГ; р = 0,03).
Формирование АС сопряжено с активацией клеток крови и развитием воспалительных реакций, о чем сви-гельствует повышение уровня СРВ [12]. До операции энцентрация СРВ в сыворотке крови больных АС была умеренно повышена (3,6 ± 0,42 г/л). Степень повышения определялась тяжестью хронической сердечной недостаточности (ХСН) (2,2 ±0,3 г/л при И функциональном кпассе(ФК); 3,9 ± 0,5 г/л при III ФК; 7.7 ± 4,5 г/л при IV ФК; р = 0,02) и степенью легочной гипертензии (г = 0,47 при СРБ > 3,0 г/л; р < 0,01 ). На активацию тромбоцитар-ното звена гемостаза у больных АС указывало незначительное повышение уровня растворимого Р-селектина: 97,7 ±9,7 нг/мл при норме 70-93 нг/мл. Концентрация Р-селектина была наибольшей у пациентов со склеро-| дегенеративным кальциночом АК (118± 12,2 нг/мл у пациентов с АК с тремя полулуниями против 64,4 ± 10,3 нг/мл у больных с двустворчатым АК; р < 0,01). Установлена связь между повышенным уровнем СРВ и увеличением концентрации Р-селектина ( 119,7 ± 16,4 нг/мл при СРБ > 3,0 мг/л и 77,1 ± 8,2 нг/мл при СРВ < 3,0 мг/л; р = 0,02) (рис. 1 ). Кроме того, отмечена тенденция к более высокой концентрации Р-селектина у больных с легочной гипертензией, которая, как известно, усугубляет тяжесть гемодинамических расстройств и ХСН (при давлении в легочной артерии более 30 мм рт. ст. 121,3 ± 16,6 и 82,3 ±11,5 нг/мл; р = 0,05).
Повышение функциональной активности клеток крови, воспаление и эндотелиальная дисфункция создают предпосылки для активации коагуляционного звена
Рисунок 1. Зависимость концентрации Р-селектина в плазме крови от уровня С-реактивного белка у пациентов с аортальным стенозом до операции
160 140
120 100 80 бО -in 20 о
120
р=0,02
С РБ 3.0
СРБ 3.0 МГ МЛ
Рисунок 2. Зависимость уровня фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови от концентрации С-реактивного белка у пациентов с аортальным стенозом после операции протезирования аортального клапана
294
III мл
400
350
300
250
200
150
100
50
0
р=0.01
СРВ 3.0 СРБ »3.0
□ Фрагменты протромбина 1+2. ш мл
гемостаза. У пациентов с АС отмечено увеличение содержания фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови: 572,1 ± 77,1 нг/мл при норме 69-220 нг/мл, причем максимальных значений оно достигало в группе больных с уровнем СРВ более 3,0 мг/л (765,9 ± 130,4 нг/мл при СРБ
гипертеизия
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
> 3,0 мг/л против 440,8 ± 84,6 нг/мл; р = 0,04) (рис. 2). Декомпенсация АС сопровождалась повышением содержания фрагментов протромбина 1+2, у пациентов с дилатацией левого желудочка (КДРЛЖ г = 0,53; р < 0,01) и легочной гипертензией (732,6 ± 143,7 против 461,1 ± 81,6 нг/мл при нормальном давлении в легочной артерии; р = 0,08).
Через 6 месяцев после операции отмечено значительное снижение ИММЛЖ (158,2 ± 5,6 против 199,9 ± 8,1 г/мл до операции; р < 0,01) в основном за счет уменьшения ОТС ЛЖ (0,46 ± 0,08 против 0,54 ± 0,02 до операции; р < 0,01) (табл. 2). Основное влияние на регресс ГЛЖ оказывала степень исходной гипертрофии (г = 0,77; р < 0,01) и наличие сопутствующей АГ (ИММЛЖ 169,2 ± 19,2 г/м2 при наличии АГ и 141,7± 36,8 г/м2 без АГ; р = 0,03), а не размер имплантированного протеза, что совпадает с данными Р.1С 8еп8ку е1 а1. (2003).
Следует отметить, что содержание СРВ в послеоперационном периоде существенно не изменилось. Более того, выявлено, что снижение регресса ИММЛЖ после ПАК было ассоциировано с повышенной концентрацией СРБ в сыворотке крови (г = -0,47; р = 0,02).
В связи с наличием механического протеза отмечена тенденция к повышению уровня Р-селектина после операции. На фоне терапии варфарином концентрация фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови значительно снизилась (табл. 3). Однако у части пациентов сохранялась выраженная тромбинемия, которая была ассоциирована с повышением уровня СРБ (294,3 ± 49,8 нг/мл при СРБ > 3,0 г/л и 46,5 ± 8,8 нг/мл при СРБ < 3,0 г/л; р < 0,01) и рас творимого Р-селектина в сыворотке крови (г = 0,55; р < 0,01) (рис. 2). Таким образом, на примере больных с неревматическим АС подтверждена тесная связь процессов воспаления, активации тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза [2, 21].
Таблица
ДАННЫЕ.ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У
ПАЦИЕНТОВ С ИЗОЛИРОВАННЫМ АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ
Высокое содержание фрагментов протромбина 1+2 (г = -0,56; р < 0,01) и Р-селектина (г = -0,46; р = 0,03), продемонстрированное в настоящей работе, было ассоциировано со снижением темпов регресса ИММЛЖ после операции. Известно, что тромбин является мощ-
ным агонистом гипертрофического роста и принимает активное участие в процессах ремоделирования сосудов и миокарда [7, 10, 15-16].
Действие тромбина реализуется через специфические рецепторы, активируемые протеазами (PAR) [5, 7, 15, 23]. PAR входят в семью G-бслок-связанных рецепторов, через которую также реализуются тканевые эффекты ренин-ангиотензиновой и симпато-адренало-вой систем. Тромбин действует преимущественно через PAR-1 и PAR -4. PAR-1 экспрессируется большинством клеток организма, включая тромбоциты, лейкоциты, эндотелиальные и эпителиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки и кардиомиоцигы. Тромбин стимулирует пролиферацию 'эндотелиальных и гладкомы-шечных клеток, синтез ростовых факторов, образование и высвобождение матриксных белков и матриксных металлопротеиназ [7]. Длительная активация PAR-1 ассоциирована с серией морфологических и молекулярных изменений, характерных для гипертрофии кардиомио-цитов. PAR-1 агонисты увеличивают содержание белка и размер клетки, усиливают организацию саркомеров и индуцируют раннюю немедленную генную экспрессию. Активация PAR-1 сердечных фибробластов стимулирует их пролиферативную активность [24—25], а также ведет к развитию морфологически и функционально различных форм гипертрофии миокарда [26]. Кроме того, тромбин обладает мощным проагрегантным и провоспалительным действием. Он индуцирует высвобождение Р-селектина из эндотелиальных клеток и тромбоцитов путем активации PAR-1. Активация PAR связана с секрецией провоспалительного цитокина интерлейкина-6, который индуцирует синтез СРБ в печени [19-20].
Большинство пациентов после ПАК (67 %) имели целевые значения MHO 2,0-3,0 на фоне регулярной терапии оральными антикоагулянтами. Однако содержание фрагментов протромбина 1+2 в плазме крови у пациентов с целевым уровнем MHO (2,0-3,0) было повышено (119 ± 21,1 нг/л), что может указывать на неадекватную гипокоагуляцию в условиях активации тромбоцитарного звена гемостаза и воспалительных реакций.
Таким образом, тромбинемия может оказывать негативное влияние на процессы регресса гипертрофии миокарда у пациентов с АС в послеоперационном периоде, а также способствовать увеличению риска тромботических осложнений. Поэтому жесткий контроль антикоагупянтной терапии с достижением стабильных целевых значений гипокоагуляции чрезвычайно важен у пациентов с протезированным клапаном сердца. Однако ограниченное число пациентов в исследуемой выборке диктует необходимость дальнейших исследований, подтверждающих наличие связи тромбинемии и ГЛЖ у пациентов с АС.
Литература
1. Вавилова T.B., Головина О.Г., Зайнулина М.С. и др. Гемостаз, Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / Под ред. H.H. Петрищева, J1.II. Папа-ян. — СПб. : Изд-во СПБГМУ, 1999. — 121 е.: ил.
2. Goldsmith I.R., Blarrn A.D.. Patel R.L., Lip G.Y. Plasma fibrinogen, soluble P-selectin, and von Willebrand factor in aortic valve disease:
Группы Показатели До операции и = 34 После операции п = 24
Гемоглобин, г/л 143,1 ±2,9 138,1 ±2,9
Эритроциты* 1 09/л 4,53 ± 0,07 4,5 ± 0,09
Лейкоциты* 107л 6,2 ± 0,24 5,7 ± 0,25
Тромбоциты* 10Ч/л 193,7 ±7,2 196,2 ± 8,9
Гематокрит, % 0,39 ±0,01 0,41 ±0,01
Р-селектин, иг/мл 97,7 ± 9,7 123,0 ± 11,7
Холестерн и, ммол ь/л 5,4 ± 0,1 5,3 ± 0,2
СРБ, мг/л 3,5 ± 0,42 3,8 ± 0,35
Фрагменты протромбина 1+2, нг/мл 572,1 ± 77,1 189,6 ±40,02**
Примечание: СРБ — С-реактивный белок; достоверность различий показателей до и после операции: ** р < 0.01.
evidence for abnormal haemorhcology, platelet activation, and endothelial dysfunction // Heart. — 2000. — Vol. 83. № 5. — P. 577-578.
3. Ghaisas N.K.. Foley J.В., O'Briain D.S. et al. Adhesion molecules in ncnrheumatic aortic valve disease: endothelial expression, serum levels and effects of valve replacement //J. Am. Coll. Cardiol. 2000. Vol. 36, №7,—P. 2257-2262.
4. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. Пер. с англ. // Под ред. 10.В. Наточина. — СПб. : «Невский Диалект», 2000. 448 е.: ил.
5. Patterson С'., Stouffer Ci., Madamanehi N.. Runge М. New Tricks for old dogs: nonthrombotic effects of thrombin in vessel wall biology // Circ. Res. 2001. — Vol. 88, № 10. P. 987-997.
6. Major CD.. Santulli R.J., Derian C.K.. Andrade-Gordon P. Extracellular mediators in atherosclerosis and thrombosis lessons from thrombin re-ccptorknockout mice//Artcrioseler. thromb. vase. biol. 2003. Vol. 23. №6,—P. 931-939.
7. Steinberg S.F. The cardiovascular actions of protease-activated receptors // Mol. Pharmacol. — 2005. — Vol. 67, № I. — P. 2-11.
X. Пегрищсв H.I I. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. — СПб.: Изд-во СГ16ГМУ, 2003. 184 с.
9. Esmon С.. Fukudome К., Mather Т. et al. Inflammation, sepsis, and coagulation // Haematologica. — 1999. — Vol. 84. № 3. — P. 254-259.
10. Sabri A.. Muske G.. Zhang H. et al. Signaling properties and functions of two distinct cardiomyocyte protease-activated receptors// Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. № 10. — P. 1054-1061.
11. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method// Circulation. — 1977. — Vol. 55, № 4. P. 613 618.
12. Skowasch D„ Sehrcmpf S., Preusse C. et al. Tissue resident С reactive protein in degenerative aortic valves: correlation with serum С reactive protein concentrations and modification by statins // Heart. 2006. — Vol. 92. № 4. — P. 495-498.
13. Scnsky P., Loubani M., Real R. et al. Does the type of prosthesis influence early left ventricular mass regression after aortic valve replacement? Assessment with magnetic resonance imaging// Am. Heart J. 2003. — Vol. 146, № 4. — P. 746.
14. Sharma U„ Barenbrug P., Pokharel S. et al. Systematic review of the outcome of aortic valve replacement in patients with aorlic stenosis// Arm.Thorac. Surg. — 2004. — Vol. 78, № I. — P. 90-95.
15. Raza S.L.., Nehring L.C., Shapiro S.D., Cornelius L..A. Protein-ase-aetivaled receptor-1 regulation of macrophage elastase (MMP 12) secretion by serine proteinases// J. Biol. C'hem. 2000. Vol. 275, №52. — P. 41243-41250.
16. Levi M., van dcr Poll Т., Biillcr I I.R. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. Review: current perspective// Circulation. 2004. Vol. 109, № 22. — P. 2698-2704.
17. Gibbs C.R., Blann A.D.. Robert D.S., Lip G.Y. Abnormalities of hemorheological, endothelial, and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and (3-blocker therapy //Circulation. -2001. Vol. 103, № 13. - P. 1746 1751.
IX. C'eli A., Pellegrini G„ Lorcnzet R. et al. P-selectin induces the expression of tissue factor on monocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1994. — Vol. 91. № 19. — P. 8767 8771.
19. S/mitko P.E., Wang C.-H., Weisel R.D. et al. Biomarkcrs of vascular disease linking inflammation to endothelial activation. Part II // Circulation. — 2003. — Vol. 108. № 17. - P. 2041 2048.
20. Cleator J.H., Zhu W.Q., Vaughan D.E. et al. Differential regulation of endothelial exocytosis of P-selectin and von Willebrand factor by protease-activated receptors and cAMP// Blood. 2006. Vol. 107. № 7. — P. 2736-2744.
21. Струкова C.M. Роль тромбоцитов и сериновых протсаз в сопряжении свертывающей системы крови и воспаления // Биохимия (Москва). 2004. — Вып. 69. № 10. — С. 1067- 1081.
22. Moshal К., Tyagi N„ Henderson В.. Ovechkin A. Protease-activated receptor and endothelial-myocyte uncoupling in chronic heart failure// Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2005. Vol. 288, № 6. — P. 2770-2777.
23. Opie L.H. Cellular basis for therapeutic choices in heart failure // Circulation. — 2004. — Vol. 110. № 17. — P. 2559 2561.
24. Ossovskaya V.S., Bunnell N.W. Protease-activated receptors: Contribution to physiology and disease // Physiol. Rev. — 2004. Vol. 84, №2. —P. 579-621.
25. Sabri A., Short J.. Guo J.. Steinberg S.F. Protease-activated receptor-1-mediated DNA synthesis in cardiac fibroblast is via epidermal growth factor receptor transactivation: distinct PAR I signaling pathways in cardiac fibroblasts and cardiomyocytes // Circ. Res. — 2002. Vol. 91. №6. P. 532 539.
26. Jiang T., Kuznetsov V., Pak E. et al. Thrombin receptor actions in neonatal rat ventricular myocytes// Circ. Res. 1996. Vol. 78, №4. P. 553- 563.
