Значение статуса гена KRAS в определении злокачественного потенциала и клиническом течении опухолей толстой кишки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

поволжский онкологический

ВЕСТНИК

1'2011

© А.В. Беляева, Е.Н. Суспицын, Г.А. Янус, Е.Н. Имянитов, А.В. Гуляев, А.Б. Моисеенко, 2011

УДК 616.345-006.6-033.2+575.224.22

значение статуса гена kras в определении злокачественного потенциала и клиническом течении опухолей толстой кишки

А.В. Беляева, Е.Н. суспицын, Г.А. Янус, Е.Н. имянитов, А.В. Гуляев, А.Б. Моисеенко

ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург

Рак толстой кишки по показателям заболеваемости и смертности населения занимает одно из ведущих мест в структуре онкологических заболеваний в России и большинстве развитых стран мира. Одной из наиболее значимых соматических мутаций в опухолях толстой кишки является мутация в гене КВДБ. Она является ранним событием в канцерогенезе рака толстой кишки, предваряющим нерегулируемую клеточную пролиферацию и злокачественную трансформацию. Однако, по данным международных исследований, связь мутации в гене КВДБ с распространением опухолевого процесса остается до конца не подтвержденной.

Целью исследования было оценить роль мутации в гене КВДБ в развитии и метастазировании злокачественных опухолей толстой кишки.

Были проанализированы клинические данные о 208 больных КРР, получавших лечение в НИИ онкологии в 2005—2006 гг. Материалом исследования служили 137 образцов опухолевой ткани из первичной опухоли и/или местных рецидивов и отдаленных метастазов, залитые в парафиновые блоки, от 135 больных. Из них больных раком ободочной кишки было 36 человек, больных раком прямой кишки — 99. Все опухолевые образцы были подвергнуты микродиссекции, затем по стандартному протоколу произведено выделение ДНК из парафиновых срезов. На основании результатов отклонения температурных кривых плавления ДНК были отобраны образцы для проведения ПЦР и секвенирования полученного материала.

В результате проведенного исследования мутации в гене КВДБ были обнаружены у 48 больных. 44 мутации обнаружены в 12-м и 13-м кодонах, 3 мутации в 61-м кодоне и одна — в 146-м кодоне. Таким образом, частота мутаций в гене КВДБ у больных раком толстой кишки составляет (35,6±4,1)%.

При анализе распределения больных по полу отмечено незначительное преобладание женщин среди общего числа больных. При этом у женщин почти

половина всех опухолей содержали данную мутацию, в то время как у мужчин мутацию КВДБ содержали менее трети опухолей.

Средний возраст больных составил (62,63±11,70) года. При анализе распределения мутаций по возрастным группам отмечено постепенное нарастание частоты мутаций от 40 к 80 годам. Это подтверждает теорию накопления мутаций с возрастом и их решающую роль в развитии злокачественной трансформации.

Было сопоставлено наличие мутации в гене КВДБ с наличием злокачественных новообразований у кровных родственников пациентов. Было обнаружено, что у тех больных, у которых была обнаружена мутация в опухоли, отягощенный онкологический семейный анамнез отмечен значительно реже, чем у больных с так называемым диким типом гена (29,2 и 43,7% соответственно, p<0,05).

Проведено сопоставление мутации в гене КВДБ с наличием синхронных полипов в толстой кишке. У больных с мутацией в опухоли синхронные полипы толстой кишки встречались достоверно чаще, чем среди больных с диким типом гена в опухоли (16,7 и 6,9% соответственно, p<0,05).

При анализе частоты мутации в зависимости от локализации опухоли было обнаружено, что у больных раком ободочной кишки она составила 22,2%, у больных раком прямой кишки — почти в 2 раза больше (40,4%). При этом было отмечено значительное нарастание частоты мутаций от верхнеампуляр-ного к нижнеампулярному отделу прямой кишки. Все эти данные свидетельствуют, что в разных отделах толстой кишки развитие злокачественной опухоли обусловлено различными причинами, что необходимо учитывать при выделении групп риска развития рака и лечения уже развившейся опухоли.

Метастазы в регионарных лимфатических узлах отмечены у трети больных (34,73%). У больных с

поволжский онкологический

ВЕСТНИК

мутацией они были выявлены в 46,2% случаев, без мутации — в 29,3% случаев (p<0,05). При сравнении распределения больных по стадиям в группах с мутацией в гене KRAS и без мутации отмечено, что удельный вес больных со II стадией заболевания составил 26,8% в группе с мутациями против 42,5% в группе без мутаций; доля больных с III стадией, напротив, составила 34,1% против 16,3% соответственно (p<0,01).

На основании проведенных исследований было обнаружено, что статус гена KRAS определяет развитие и лимфогенное метастазирование злокачественных опухолей толстой кишки. Значительно более частое сочетание злокачественной опухоли и синхронных полипов толстой кишки у больных с

Г2011

мутацией в гене КВДБ, вероятно, свидетельствует о том, что у таких больных эпителий толстой кишки представляет собой «опухолевое поле». Риск развития метахронных опухолей толстой кишки у этой группы больных существенно повышен, что необходимо учитывать в разработке стандартов динамического наблюдения этих больных.

Обнаруженная тенденция ассоциации мутации с частотой обнаружения метастазов в регионарных лимфатических узлах свидетельствует о более агрессивном течении заболевания с КВДБ-мутацией в клетках опухоли. На этом основании мутация КВДБ, несомненно, должна учитываться при планировании комплексного лечения больных раком толстой кишки.

© Л.М. Берштейн, А.Б. Моисеенко, Е.В. Напольская, В.М. Мерабишвили, Т.Е. Порошина, 2011

УДК 616.379-008.64-06:[616.348+616.351]-006.6-07

диабет и предиабет как маркерные компоненты скрининга колоректального рака

Л.М. Берштейн, А.Б. Моисеенко, Е.В. Напольская, В.М. Мерабишвили, т.Е. порошина

ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздравсоцразвития РФ, Санкт-Петербург

Из результатов эпидемиологических исследований, проведенных на протяжении нескольких последних десятилетий, следует, что лица, страдающие сахарным диабетом, в большей степени, чем популяция в целом, предрасположены к развитию по крайней мере ряда злокачественных новообразований. На начальном этапе взаимоотношения между заболеваемостью сахарным диабетом и раком исследовались, главным образом, в работах, проводившихся по типу «случай-контроль». Позднее все чаще стали появляться проспективные когортные исследования. Однако разработки, проводившиеся на популяционном уровне с привлечением данных канцер-регистров и регистров заболеваемости сахарным диабетом, остаются достаточно редкими, что в условиях современной эпидемии диабета можно считать определенным пробелом. Задача первого раздела настоящей работы состояла в том, чтобы изучить материалы, имеющиеся в распоряжении По-пуляционного ракового регистра Санкт-Петербурга (руководитель — проф. В.М. Мерабишвили) и Город-

ского регистра больных сахарным диабетом (руководитель — канд. мед. наук И.А. Карпова), и оценить, какова по этим данным структура онкологической заболеваемости у больных диабетом, обращая, в частности, внимание на частоту выявления коло-ректальных карцином.

В разработку было включено 15813 больных сахарным диабетом (СД) в возрасте от 18 до 92 лет. Регистрация онкологических заболеваний (по году их выявления) основывалась на использовании кодов Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МБК-10). При установлении типа диабета (СД1 или СД11) использовались сведения, поступающие в регистр диабета от эндокринологов соответствующих районов города.

В ходе проведенного популяционного анализа среди 15813 больных сахарным диабетом было выявлено 860 онкологических больных (или 5,4% от всей группы больных СД), среди них 651 женщина и 209 мужчин (соотношение 3,11:1). Рассмотрение особенностей структуры онкологической заболе-