CC BY
17
Excellence (UK). NICE Guideline. 2019. No. 128. PMID: 31211538. ISBN-13:978-1-4731-3386-0.
6. Whelton P. K. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive
Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018. Vol. 71. P. 1269-1324.
DOI: https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000000075
Crana Hagmm^a go pegaKmï 11.11.2019
♦
УДК 616-006.04-076-097.3-079.4 https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2020.1.200405
ЗНАЧЕННЯ СЕРОЗНИХ 1НТРАЕШТЕЛ1АЛЬНИХ КАРЦИНОМ МАТКОВИХ ТРУБ ДЛЯ ВИНИКНЕННЯ "HIGH-GRADE" СЕРОЗНИХ КАРЦИНОМ ЯеЧНИКШ ТА / АБО ПЕРИТОНЕАЛЬНИХ СЕРОЗНИХ КАРЦИНОМ НЕВ1ДОМО1 ПЕРВИННО1 ЛОКАЛ1ЗАЦП
ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ УкраХни» кафедра nатологiчноi анатома i судовоХ медицини (зав. - д. мед. н., доц. О.А. Алексеенко) вул. В. Вернадського, 9, Днтро, УкраХна
SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» Department of Pathological Anatomy and Forensic Medicine V. Vernadsky str., 9, Dnipro, 49044, Ukraine e-mail: alexandra.poslavskaya@gmail. com
Цитування: Медичш перспективы. 2020. Т. 25, № 1. С. 79-87 Cited: Medicniperspektivi. 2020;25(1):79-87
Ключовi слова: "high-grade" серозт карциноми яечниюв, раки без eidoMoi первинно1 локал1зацИ, р53, ImageJ Ключевые слова: "high-grade " серозные карциномы яичников, раки без известной первичной локализации, р53, ImageJ
Key words: "high-grade" serous ovarian carcinomas, cancers without known primary localization, p53, ImageJ
Реферат. Значение серозных интраэпителиальных карцином маточных труб в возникновении "highgrade" серозных карцином яичников и / или перитонеальных серозных карцином неизвестной первичной локализации. Шпонька И.С., Пославская А.В., Савченко О.А. Исследования последних десятилетий серозных аденокарцином малого таза женщин ставили перед собой цель различить две диагностические единицы: "low-grade" и "high-grade" карцином. Предшественником "low-grade" варианта (тип I) считается пограничная серозная опухоль / атипичная пролиферирующая серозная опухоль (serous borderline tumor / atypical proliferative serous tumor - 8442/1), что по Международной классификации онкологических болезней (International Classification of Diseases for Oncology ICD-O 2013) репродуктивной системы женщин относится к неспецифическим, пограничным опухолям и опухолям с непредсказуемым клиническим поведением. Предшественниками "high-grade" варианта (тип II) рассматриваются серозные тубулярные интраэпителиальные карциномы (in situ) или "high-grade" серозные инвазивные карциномы маточных труб, так как они имеют
I.C. Шпонька, О. В. Пославська, O.A. Савченко
20/ Том XXV/1
79
идентичные для "high-grade" серозной карциномы яичников мутацию ТР53, аберрантную экспрессию протеина р53, высокую пролиферативную активность и значительную геномную нестабильность. К тому же, согласно канцерогенезу "high-grade" серозной карциномы яичника с метастазами в брюшину, она также может быть трактована как "pelvic high-grade serous carcinoma". В работе проведен ретроспективный анализ гистологических, морфометрических и иммуногистохимических характеристик биопсийного материала 31 женщины от 28 до 76лет (среднее 57,32±11,54; медиана 57), распределенного на 3 группы. Группа 1: 14 наблюдений эпителия маточных труб (8 труб без патологических изменений (подгруппа 1а) и 6 с признаками интраэпителиальной неоплазии (подгруппа 1б); группа 2: 12 случаев серозных аденокарцином яичника варианта "high-grade"; группа 3: 6 метастатических перитонеальных карцином серозного типа без известного первичного источника. Иммунофенотипы групп показали однородность в экспрессии маркеров СК7 (+, +/-), СК20 (-), WT-1 (+), СА125 (+, +/-), со сродством к дистальным фрагментам маточных труб. Экспрессия р53 во всех группах с признаками карцином (по сравнению с контрольной подгруппой 1а без атипии) разделилась на два варианта - отрицательные образцы и образцы со сверхэкспрессией, где среди средних значений р53 статистически достоверной разницы обнаружено не было (p>0,05), что, возможно, является единным путём канцерогенеза. Морфометрическое исследование выявило достоверную разницу в показателях площади ядер между группой 3 и всеми первыми тремя группами (1а, 1б, 2), что говорит о сходстве яичниковых и трубных неоплазий и эпителия маточной трубы. Количество интрануклеарних реакций с ER и PGR прогрессивно уменьшалось от группы 1 к группе 3, с увеличением случаев с ER (+/-) / PGR (+/- или -) до 50% в группе 3, что значительно осложняло диагностический поиск для карцином неизвестной первичной локализации. Экспрессия HER-2-new обнаружила возможную амплификацию (градации 2 + / 3 +) только в группе 2 на уровне 16,67% и в группе 3 на уровне 33,33%.
Abstract. Importance of serous intraepithelial ovarian tubal carcinomas in the occurrence of "high-grade" serous carcinomas and / or peritoneal serous carcinomas of unknown primary origin. Shponka I.S., Poslavska O.V., Savchenko O.A. Studies of the recent decades on serous pelvic adenocarcinomas in women have set the goal of distinguishing between two diagnostic units: "low-grade" and "high-grade" carcinomas. The predecessor of the "low-grade" variant (type I) is considered to be a borderline serous tumor / atypical proliferative serous tumor (8442/1), which according to the International Classification of Diseases for Oncology ICD-O 2013 of the female reproductive system refers to non-specific, borderline tumors and tumors with unpredictable clinical behavior. The predecessors of the "high-grade" variant (type II) are serous tubular intraepithelial carcinomas (in situ) or "highgrade" serous invasive tubal carcinomas, since they have the TP53 mutation identical to "high-grade" ovarian carcinoma, an aberrant p53 protein expression, high proliferative activity, and significant genomic instability. In addition, according to the carcinogenesis of "high-grade" serous ovarian carcinoma with metastases to the peritoneum, it can also be interpreted as "pelvic high-grade serous carcinoma". A retrospective analysis of the histological, morphometric and immunohistochemical characteristics of the biopsy material of 31 women aged from 28 to 76 years (mean 57.32±11.54; median 57), divided into 3 groups, was carried out. Group 1: 14 observations of the tubal epithelium (8 tubes without pathological changes (subgroup 1a) and 6 with signs of intraepithelial neoplasia (subgroup 1b); group 2: 12 cases of serous adenocarcinoma of the ovary of the "high-grade" variant; group 3: 6 metastatic peritoneal serous carcinoma without a known primary site. Results. Group immunophenotypes showed uniformity in the expression of markers CK7 (+, +/-), CK20 (-), WT-1 (+), CA125 (+, +/-), with an affinity to distal uterine tube fragments. The expression of p53 in all groups with signs of carcinomas (compared with the control subgroup 1a without atypia) was divided into two options - negative samples and samples with overexpression, where no statistically significant difference was found (p>0.05), which is possibly a single way of carcinogenesis. The morphometric study revealed a significant difference in the area of the nuclei between group 3 and the first three groups (1a, 1b, 2), which indicates the similarity of ovarian and tubal neoplasias and uterine tube epithelium. The number of intranuclear reactions with ER and PGR progressively decreased from group 1 to group 3, with an increase in cases with ER (+/-) / PGR (+/- or -) to 50% in group 3, which greatly complicated the diagnostic search for unknown carcinomas of primary localization. HER-2-new expression revealed a possible amplification (gradation 2 + / 3 +) only in group 2 at the level of 16.67% and in group 3 at the level of33.33%.
Статистично бшьшють метастатичних сероз-них карцином у жшок мають зв'язок з яеч-никами, довго вважалось, що вони первинш i з'являються в яечниках з подальшим с^мким розповсюдженням у черевнш порожниш [8]. Але останш дослщження серозних аденокарцином (АК) малого таза жшок поставили перед собою мету розрiзнення двох дiагностичних одиниць: "low-grade" та "high-grade" карцином. Таким чином, було розроблено дуалютичну модель
походження еmтелiальних пухлин яечниюв, з розподшенням серозних карцином на 2 категори: тип I та тип II [8, 10, 14]. За даними лггератури, тип I е "low-grade" серозною аденокарциномою яечника (АКЯ), що мютить високу частоту мута-цш гешв KRAS та / або BRAF, але не мае мутацш онкогена-супресора ТР53 [8, 13, 14]. У свою чергу, тип II, що вщповщно мае за аналог "high-grade" серозну карциному, характеризуеть-ся високим рiвнем генетично! нестабшьност iз
залученням мутацп ТР53. Bipor^HO мають мюце й pi3Hi шляхи канцерогенезу цих двох типiв серозних карцином яечниюв [3, 13, 18].
Попередником "low-grade" ваpiанта вва-жаеться погранична серозна пухлина / атипова пролiферуюча серозна пухлина (serous borderline tumor / atypical proliferative serous tumor - 8442/1), що за Мiжнаpoднoю класифшащею онколо-пчних хвороб (International Classification of Diseases for Oncology ICD-O 2013) репродук-тивно! системи жшок належить до неспеци-фiчних, пограничних пухлин та пухлин з непе-редбачуваною клiнiчнoю пoведiнкoю [5, 8, 15]. Нешвазивна серозна пухлина демонструе достатню кiлькiсть мiкpoпапiляpних патеpнiв i частiше асо-цiйoвана iз синхронним та / або метасинхронним швазивним процесом. Доказом цього е те, що погранична серозна пухлина / атипова пролiфе-руюча серозна пухлина та "low-grade" серозна АК мають пoдiбнi мутацп гешв KRAS та / або BRAF та невелик хромосомш порушення [9, 11, 17].
На вiдмiну вiд попереднього типу, "highgrade" серозна карцинома (тип II) показуе мута-щю ТР53 та генетичну нестабшьшсть. За статистикою, цей агресивний процес часто дiагнoс-тують у розповсюдженому сташ. Хоча "low-grade" серозний ваpiант карциноми може piдкo прогресувати в "high-grade", бшьшють з них розвиваються за сво!м шляхом [4, 5].
Таким чином, зпдно з канцерогенезом "highgrade" серозно! карциноми яечника з метастазами в очеревину, вона може бути трактована як "pelvic high-grade serous carcinomas", i, за останшми pекoмендацiями, вс вищезазначенi лoкалiзацi! виявлення "high-grade" серозно! АК об'еднують через немoжливiсть визначення головного первинного джерела або припущення виник-нення !х з трубно! iнтpаепiтелiальнo! неоплазп [5].
Мета роботи полягала в пopiвняннi псто-лoгiчних, морфометричних та iмунoгiстoлo-пчних характеристик епiтелiю труби з ознаками iнтpаепiтелiальнol неоплази, серозно! аденокар-циноми яечника ваpiанта "high-grade" та метаста-тично! перитонеально! карциноми серозного типу без первинного вщомого джерела для виявлення можливо! спopiдненoстi !х фенотишв.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
У робот проведено ретроспективний аналiз пстолопчних, iмунoгiстoлoгiчних та морфометричних характеристик бюпсшного та тсля-oпеpацiйнoгo матеpiалу 31 жшки вiд 28 до 76 роюв (середне 57,32±11,54; медiана 57), що були poзпoдiленi на три групи. Група 1: 14 спосте-режень епiтелiю маткових труб (8 труб без патолопчних змш (пiд група 1а) та 6 з ознаками
iнтрaепiтелiaльноï неоплазiï (пiдгрупа 1б); група 2: 12 випадюв серозних АКЯ BapiaHTa "highgrade" (10 з них мали дослщжеш MaTKOBi труби з групи 1); група 3: 6 метастатичних перитонеаль-них АК серозного типу без вщомого первинного джерела. Блоки та скельця дослщжуваного мaтерiaлу були взят з aрхiвiв онкологiчного вщ-дшення та вiддiлення зaгaльноï пaтологiï КЗ «Дшпропетровське обласне пaтологоaнaтомiч-ного бюро», м. Дшпро, у перiод за 2015-2018рр.
Для морфометричного методу була викорис-тана камера мiкроскопa Zeiss Primo Star -Axiocam ERC 5 s з лiцензовaним програмним забезпеченням ZEN 2 blue edition, шформативш поля зору були зaфiксовaнi у формат jpg й обробленi в прогрaмi ImageJ з визначенням периметра, площi та круглостi ядер та ядерноï реaкцiï згiдно з методикою, описаною в поперед-нiх публшащях [1, 2]. Iмуногiстохiмiчне до-слщження проводилось згiдно з протоколами компани TermoScientific (TS), (США) на бaзi морфологiчного вiддiлу лшувально^агностич-ного центру ТОВ «Аптеки медично1' академи» (м. Дншро) за перюд 2015-2018 рр. У зрiзaх зав-товшки 4 мкм використовували систему вiзуa-лiзaцiï Lab Vision Quanto (TS, США) з виявлен-ням бiлкового ланцюга за допомогою DAB Quanto Chromogen (TS, США). Характеристики моноклональних антитш, що були використaнi, зaнесенi в таблицю 1.
Оцiнкa маркера р53 вiдбувaлaсь за критерieм 5%, а саме: штрануклеарна експресiя р53 менше нiж 5% вважалась негативною, у дiaпaзонi 5-60% мала характер «нормально!», 60% i бшьше у вшгщщ «блокв» - нaдекспресieю [5, 7]. Пози-тивнi реaкцiï маркера Her-2-new на мембраш клiтини оцiнювaлaсь за шкалою, що була розроблена для випадюв iз aмплiфiкaщeю гена Her-2, де 0 i 1+ (до 10% i бшьше 10% клггин, вщповщно, iз слабким зафарбовуванням), не мають aмплiфiкaцiï, та 2+ i 3+ (бшьше 10% клггин iз помiрним та iнтенсивним зафарбовуванням мембран вщповщно) - вiрогiдно мають амптфшащю цього гена. Оцiнкa штранук-леарних реaкцiй WT-1, ER, PGR ощнювалась як вiдсоток позитивно зафарбованих коричневих ядер на 100 клгтин при збiльшеннi 400.
Статистичний aнaлiз даних проводили в Microsoft Excel з розрахунком мшмального, максимального, медiaни, середнього арифметич-ного та стандартного вщхилення. Статистичну знaчущiсть вiдмiнностi кшькосп спостережень у групах було перевiрено за допомогою тесту Фiшерa, статистичну значущють вiдмiнностi се-реднiх показниюв було перевiрено за допомогою
20/ Том XXV/1
81
t Kpm-epiro b nporpaMi R version 3.4.1 (2017-06-30) - "Single Candle" Copyright (C) 2017; The R Foundation for Statistical Computing Platform:
x86_64-w64-mingw32/x64 (64-bit). Значення p<0,05 було прийнято статистично значущим [2].
Таблиця 1
Первинн1 моноклональш антит1ла
Первинн1 антипла
Клон (розведення)
Локал1зац1я реакцц
СА125
Cytokeratin 7 (СК7)
Cytokeratin 20 (СК20)
WT-1
ER
PGR
р53
HER-2/neu
Ab-1 (1:10) RCK105 (1:100) Ks 20.8 (1:100) Ab-1 (1:500) Ab-1/sp-1 (1:200) YR85 (1:200) Ab-3 (1:100) Ab-1 (1:100)
Мембрана Цитоплазма Цитоплазма Ядро Ядро Ядро Ядро Мембрана
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
При порiвнюваннi iмунофенотипiв груп дослщження виявилось, що спiввiдношення дiагностичних цитокератишв Cytokeratin 7 (СК7) та Cytokeratin 20 (СК20) було для Bcix випадюв досить однаковим: СК7 (+ або +/-) але СК20 строго (-) (рис. 1 a, b, c). Неоднорщне зменшення експресн СК7, що розцшювалось як (+/-), виявилось у тдгрут 1а (до 53% клггин) дисталь-них фрагментiв 3 спостережень МТ (незафар-бованi келихоподiбнi клiтини, а також частково свiтлi епiтелiальнi клiтини трубного типу), у грут 2 серозних "high-grade" АКЯ (до 62% кль тин) та в грут 3 метастатичних перитонеальних АК серозного типу без вщомого первинного джерела (до 59% кттин).
Стосовно маркера серозних АКЯ WT-1 (рис. 1 d, e, f), треба вiдмiтити, що його позитивний статус був вибраний критерieм для вщбору випадкiв у грут 2 i 3, i тому ретельно дослщжувався в тдгрупах 1а i б, як вiрогiдних джерелах по-ходження. Мала мiсце рiзниця експресн WT-1 дистальних та проксимальних дiлянок МТ з перевагою вщсотка позитивних iнтрануклеарних реакцiй у дистальних вщдшах. Треба вiдмiтити, що 3 труби з 8 (37,5%) тдгрут 1а та 2 труби iз 6 (33,33%) тдгрупи 1б мали негативш WT-1 реакцл в дистальних та проксимальних фрагментах.
Дiагностичний муцин 16 типу, що вщомий як СА125 i притаманний АКЯ, мав також неодно-рiдний характер мембранного зафарбовування в тдгрупах 1а i б фрагменпв МТ зi зниженням кшькост зафарбованих клiтин у проксимальних фрагментах, школи до повного зникнення (3 випадки), та в грут 3 - метастатичних перито-
неальних карцином - фрагментарне мембранне зафарбовування папшярних структур, але в грут 2 АКЯ експресiя СА125 мала стшкий (+) характер (рис. 1 g, h, i).
Також у робот був дослщжений прогно-стичний маркер р53 (рис. 1 j, k, l), що визначався для отримання даних про мутащю гена ТР53 через наявшсть аберантно! експресн (вище 60% -надекспресiя, або нижче 5% - вщсутшсть експресн) i розглядався як шлях канцерогенезу серозних пухлин "high-grade" типу [5, 6, 11]. За норму брали показники експресн р53 спостережень маткових труб тдгрут 1а (без атипн), що коливались у межах 7,04±1,26 серед !х проксимальних та дистальних фрагменпв.
Експресiя р53 в тдгрут 1б (iнтраепiтелiальна неоплазiя матково! труби) виявилась у двох варiантах - негативнi зразки 4 з 6 (66,67%) (<5% зафарбованих кл^ин), та з надекспреаею в 2 з 6 (33,33%), коливання в межах 67,78±13,51, з кшь-кiсною перевагою в дистальних фрагментах (фiмбрiях) (рис. 1 j). Експреая р53 в грут 2 серед серозних АКЯ мала також розподш на негативш зразки: 5 iз 12 (41,67%) та зразки з надекспреаею 7 з 12 (58,33%), коливання показниюв у межах 73,24±8,93 (рис. 1 k). Експресiя р53 в грут 3 серед метастатичних перитонеальних карцином серозного типу без вщомого первинного джерела вщповщно продемонструвала негативнi зразки: 4 з 6 (66,67%) та зразки з надекспреаею 2 з 6 (33,33%), де коливання показниюв були в межах 65,93±4,74 (рис. 1 l). Статистично вiрогiдноl рiз-ницi мiж надекспрешею р53 в дослiджуваних групах знайдено не було (p>0,05).
Рис. 1. lMyH0ricT0xÏMÏ4He дослщження, (*400). Ештелш матково'1 труби з ознаками штраештелiальноï неоплазп (a, d, g, j). Серозна "high-grade" аденокарцинома яечника (АКЯ) (b, e, h, k). Метастатична перитонеальна серозна карцинома без вщомого первинного джерела (c, f, i, l). Цитоплазматична реакщя з СК7 (a, b, c). 1нтрануклеарна експрейя WT-1 (d, e, f). Мембранна експрейя СА 125 (g, h, i). 1нтрануклеарна експресiя p53 (j, k, l)
20/ Том XXV/1
83
Мшрофотографи зрiзiв дослiджуваних груп метрiв та «коефщенту круглосп» !х ядер для пiдлягали також морфометричному аналiзу в пiдтвердження подiбностi (табл. 2). програмi ImageJ з визначенням площин, пери-
Таблиця 2
Показники морфометричного дослщження спостережень епiтелiю труби без та з ознаками ¡нтраештел1ально1 неоплазн, серозноУ аденокарциноми яечника вар1анта "high-grade" та метастатичноУ перитонеальноУ карциноми серозного типу без первинного вщомого джерела в программ ImageJ, x±SD
Типи пухлин
Коефщкнт «круглосп» (параметр ImageJ) X±SD
Група (1а) Еттелш матково'1 труби без атипи 8
Група (1б) Трубна iнтраепiтелiальна неоплаз1я 6
Група (2) Серозна "high-grade" АК яечника 12
Група (3) Метастатична перитонеальна карцинома
серозного типу: (CA125+,CK7+,CK20-,WT-1+) 6
24,488±4,768 25,881±6,664 28,912±8,090
37,987±4,972
р(1а, 1б)>0,05, р(1а, 2)>0,05, р(1а, 3)<0,05, р(1б, 2)>0,05, р(1б, 3)<0,05, p(2,3)<0,05
19,224±2,107 19,623±2,607 21,257±2,558
23,504±1,766 Bei p>0,05
0,705±0,158 0,691±0,095 0,681±0,145
0,767±0,104 Bei p>0,05
Прим1тки: x±SD - середне значения ± стандартне вщхилення, статистично вiрогiдна рiзниця вважалась при p<0,05, АК - аденокарцинома.
Анатзуючи морфометричнi показники до-слiджених груп у таблиц 2, чiтко простежуеться тенденцiя збiльшення ядер клiтин «зверху вниз» вiд епiтелiю матково! труби без атипи до метастатично! перитонеально! карциноми серозного типу, подiбноl до "high-grade" АКЯ. Але статистично вiрогiдну рiзницю було знайдено лише в показниках пло1щ мiж перитонеальною карциномою (група 3) i вшма першими трьома пiдгрупами (1а, 1б, 2), що говорить про подiб-нiсть яечникових та трубних неоплазш з епiтелiем матково! труби (табл. 2).
Особливосп гормональних статусiв (кшьюсть естрогенових рецепторiв та прогестеронових ре-цепторiв за вiдсотком iнтрануклеарних реакцш) дослiджуваних груп мали продемонструвати подiбнiсть неопластичних процесiв (рис. 2). Зпдно з дiаграмою (рис. 2), кшьюсть естрогенових рецепторiв (ER) та прогестеронових рецеп-торiв (PGR) прогресивно зменшувались вiд грути 1 до грути 3, зi збiльшенням випадюв ER (+/-) та PGR (+/- або -) АК до 50% в грут 3, що значно ускладнювало дiагностичний пошук для карцином невщомо! первинно! локалiзацi!.
Аналiз 1ГХ експресн епiдермального фактора росту HER-2-new, що також був представлений на рис. 2, показав вщсутшсть HER-2-new у тдгрутах 1а i 1б. У грут 2 серед АКЯ позитивш
1ГХ реакци з маркером HER2/neu в 2 з 12 випадюв (16,67%) показав р1вень до 2+/3+. У грут 3 серед метастатичних перитонеальних карцином серозного типу без первинного вщомого джерела ми отримали 2 з 6 (33%) позитивних HER2 2+/3+ спостереження, тобто вщносно в два рази бшьше, шж у грут 2.
Базуючись на традицшнш модел1 канцерогенезу раку яечника, поверхневий мезотелш яечника е найбшьш в1ропдним джерелом серозних неоплазш, здебшьшого як наслщок трубних метапластичних змш ештелда (Мюллер1в тип метаплази), що виникае внаслщок мутацш через поди овуляторног травми. Але досить в1рогщ-ним виявляеться альтернативне джерело виник-нення серозно! карциноми з тубулярного еште-л1ю, що базуеться на значному зниженш ризику при сальшнгоофоректоми матер1ал1в у жшок з BRCA мутаци. До того ж, первинна карцинома фаллошево! труби е дуже рщкою, пор1вняно з карциномами яечниюв [6-7].
На шдстав1 повного видалення яечниюв та фаллотевих труп у жшок з високим ризиком розвитку АКЯ, профшактично видалеш сальшн-гоофоректом1чш фрагменти тканин виявили маленью не1нвазивш та швазивт карциноми часп-ше у фаллотевих трубах, шж яечниках [6, 10, 14].
р
100 80 60 40 20 0
Еттелш м/т без
атипц (1а) 1нтраеттел1альна
неоплаз1я м/т (1б) Серозна АКЯ
"high-grade" (2) Перитонеальна серозна АК (3)
ER
HER-2-new
□ HER-2-new
□ PGR
BER
Рис. 2. Пор1вняння гормонального статусу (естрогенов1 рецептори - ER, прогестеронов! рецептори - PGR) та статусу за ешдермальним фактором росту HER-2-new ештел1ю труби без та з ознаками штраештел1альноТ неоплазп, серозноТ аденокарциноми яечника вар1анта "high-grade" та метастатичноТ перитонеальноТ карциноми серозного типу без первинного в1домого джерела, %
Епiтелiальнi пухлини видалених фаллопieвих труб пстолопчно були серозними тубулярними iнтраепiтелiальними карциномами (in situ) або "high-grade" серозними швазивними карциномами. I головне, вони мали iдентичнi до "highgrade" серозно! карциноми яечниюв мутацiю ТР53, аберантну експресiю протешу р53, високу пролiферативну активнiсть та значну геномну нестабiльнiсть [5, 10, 18].
Подiбнi дослiдження також показали, що серознi тубулярнi iнтраепiтелiальнi карциноми (in situ) були знайдеш в 60% жшок з "high-grade" серозними швазивними карциномами яечниюв або очеревини. Фаллопiевi труби були облтеро-ваш пухлиною до 20% випадкiв. Знайдення подiбностi мутаци ТР53 для Са in situ та дисемшованих варiантiв розглядаеться як клону-вання процесу, до того ж порiвняння довжини теломер Са in situ та клггин, асоцшованих з яечниками пухлин, наочно демонструе, що перше е попередником другого [6, 12].
Можливють полiв змiненого первинного або метапластичного ештелда трубного типу може також бути результатом мультифокальних ушкоджень, тому що в 15-30% випадюв "highgrade" серозних iнвазивних карцином яечниюв або очеревини труби виявляються нормальними без iнтраепiтелiальних або швазивних карцином, незважаючи на прискiпливе пстолопчне
дослiдження. У таких випадках яечниковий поверхневий еттелш або еттелш кортикальних iнклюзивних кiст (К1К) може бути вiрогiдним джерелом раку. К1К мають бути висланi плоскими, подiбними до поверхневого мезотелiуму яечникiв клiтинами, але бiльшiсть з них мають кл^ини гiстологiчно та iмуно-гiстохiмiчно подiбнi до трубного епiтелiю, що можливо iмплантувався туди з труби тд час овуляцп [5, 15, 18].
Хоча, "high-grade" екстраматковi серознi карциноми можуть виникати з фаллотевих труб, яечниюв або рiдко з очеревини, часто джерело не може бути встановлено через дисемшащю хвороби, в чому i полягае актуальнiсть до-слiдження ще! дiагностично! проблеми. Загальна характеристика серозних карцином цих локал> зацiй показуе однакову епiдемiологiю та ктшчну поведiнку[4].
ВИСНОВКИ
1. Таким чином, iмунофенотипи груп до-слщження (епiтелiю труби без та з ознаками iнтраепiтелiально! неоплази, серозно! аденокарциноми яечника варiанта "high-grade" та метаста-тично! перитонеально! карциноми серозного типу без первинного вщомого джерела) виявили однорщшсть в експресi! маркерiв СК7 (+, +/-), СК20 (-), WT-1 (+), СА125 (+, +/-), з бшьшою
20/ Том XXV/1
85
спорщнешстю карцином до дистальних фраг-ментiв маткових труб ^лянка фiмбрiй).
2. Експресiя р53 в ушх групах з ознаками карцином (порiвняно з контрольною пiдгрупою 1а без атипи) виявилась у двох варiантах -негативнi зразки (група 1б мала 66,67%, група 2 - 41,67%, група 3 - 66,67%) та зразки з надекспреаею (33,33%; 58,33%; 33,33% вщпо-вщно), де серед середшх значень надекспреси р53 в дослiджуваних групах статистично вiрогiдно! рiзницi знайдено не було (p>0,05), що, можливо, е ланками единого шляху канцерогенезу.
3. Морфометричне дослiдження виявило тен-денщю збiльшення ядер клiтин вiд тдгрупи 1а до групи 3. Статистично вiрогiдну рiзницю було знайдено в показниках площi мiж групою 3 i всiма першими трьома шдгрупами (1а, 1б, 2), що говорить про подiбнiсть яечникових та трубних неоплазш до епiтелiю матково! труби.
4. Кшьюсть iнтрануклеарних реакцiй з ER та PGR прогресивно зменшувалась вiд групи 1 до
групи 3, зi збiльшенням випадкiв з ER (+/-) / PGR (+/- або -) до 50% в груш 3, що значно усклад-нювало дiагностичний пошук для карцином невщомо! первинно! локалiзацi!.
5. Експрешя HER-2-new виявила можливу амплiфiкацiю (градацп 2+/3+) тiльки в групi 2 з АКЯ на рiвнi 16,67% та в груш 3 з метаста-тичними перитонеальними серозними АК на рiвнi 33,33%, що вщносно в два рази бшьше, шж у групi первинних ракiв яечниюв.
До^дження виконано в рамках науково-досл1дног роботи кафедри патолог1чног ана-томп i судовог медицини ДЗ «Днтропетровсъка медична академiя МОЗ Украгни» «Морфологiчнi та молекулярно-генетичш критерп дiагностики та прогнозу перебiгу передпухлинних статв та новоутворенъ рiзних локалiзацiй» (номер дер-жавног реестрацИ 0119U100027, термт вико-нання 2019-2022).
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Пославська О. В. Визначення лшшних розмь р1в та площ окремих морфолопчних об'ектш на м1крофотограф1ях за допомогою програми ImageJ. Морфологiя. 2016. Т. 10, № 3. С. 377-381. DOI: https://doi.Org/10.26641/1997-9665.2016.3.377-381
2. Пославська О. В., Шпонька I. С., Гриценко П. О., Алексеенко О. А. Морфометричний анал1з панцггокератин-негативних неопластичних уш-коджень л1мфатичних вузл1в ши!. Медичш перспективи. 2018. Т. 23, № 1. С. 30-37. DOI: https://doi.Org/10.26641/2307-0404.2018.1.124915
3. A Comprehensive Review of Ovarian Serous Carcinoma / Y. Hatano et al. Adv Anat Pathol. 2019. Vol. 26. P. 329-339.
DOI: https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000243
4. A survival analysis comparing women with ovarian low-grade serous carcinoma to those with high-grade histology / M. Chen et al. OncoTargets and Therapy. 2014. Vol. 7. P. 1891-1899.
DOI: https://doi.org/10.2147/0TT.S67812
5. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum / J. S. Berek et al Int J Gynecol Obstet. 2018. Vol. 143, No. 2. P. 59-78. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.12614
6. Current strategies for the targeted treatment of high-grade serous epithelial ovarian cancer and relevance of BRCA mutational status / A. Gadducci et al. Journal of Ovarian Research. 2019. Vol. 12, No. 9. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0484-6
7. Cytologic studies of the fallopian tube in patients undergoing salpingo-oophorectomy / H. Chen, et al. Cancer Cell Int. 2016. Vol. 16, No. 78. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1186/s12935-016-0354-x
8. Fallopian Tube Lesions in Women at High Risk for Ovarian Cancer: A Multicenter Study / K. Visvanathan et al.
Cancer Prev Res. 2018. Vol. 11, No. 11. P. 697-706. DOI: https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-18-0009
9. Gershenson D. M. Low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Annals of Oncology. 2016. Vol. 27, No. 1. P. i45-i49.
DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw085
10. High-grade serous ovarian cancer arises from fallopian tube in a mouse model / J. Kim et al. PNAS. 2012. Vol. 109, No. 10. P. 3921-3926. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1117135109
11. High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints / M.-A. Lisio et al. Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, No. 952. P. 1-33. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20040952
12. High grade serous ovarian carcinomas originate in the fallopian tube / S. I. Labidi-Galy et al. Nature communications. 2017. Vol. 8, No. 1093. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-00962-1
13. Hirst J., Crow J., Godwin A. Ovarian Cancer Genetics: Subtypes and Risk Factors. Ovarian Cancer -From Pathogenesis to Treatment. 2018. P. 3-38. DOI: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.72705
14. PDK1 is Expressed in Ovarian Serous Carcinoma and Correlates with Improved Survival in High-grade Tumors / P. Lohneis et al. Anticancer Research. 2015. Vol. 35. P. 6329-6334.
15. Prat J. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int. Journal of Gynecology and Obstetrics. 2014. Vol. 124. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2013.10.001
16. Proteome profiling of low grade serous ovarian cancer / H. B. Z. Fakhar et al Journal of Ovarian Research. 2019. Vol. 12, No. 64. P. 1-14.
DOI: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0535-z
17. The Role of the Fallopian Tube in Ovarian Cancer / A. A. Tone et al. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2012. Vol. 10, No. 5. P. 296-306.
18. Tubal Origin of (Ovarian) Low-Grade Serous Carcinoma: A Gene Expression Profile Study / Y. Wang et al. Journal of Oncology. 2019. Vol. 2019. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/8659754
REFERENCES
1. Poslavskaya OV. [Determination of linear dimensions and square square surfaces areas of morphological objects on micrographs using ImageJ software]. Morphologia. 2016;10(3):377-81. Ukrainian. doi: https://doi.org/10.26641/1997-9665.2016.3.377-381
2. Poslavska OV, Shponka IS, Gritsenko PO, Alek-seenko OA. [Morphometric analysis of pancytokeratin-negative neoplastic damages of the lymphatic nodes of the neck]. Medicni perspektivi. 2018;23(1):30-37. Ukrainian. doi: https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.L124915
3. Hatano Y, Hatano K, Tamada M, et al. A Comprehensive Review of Ovarian Serous Carcinoma. Adv Anat Pathol. 2019;26:329-39. doi: https://doi.org/10.1097/PAP.0000000000000243
4. Chen M, Jin Y, Bi Y, et al. A survival analysis comparing women with ovarian low-grade serous carcinoma to those with high-grade histology. OncoTargets and Therapy. 2014;7:1891-9.
doi: https://doi.org/10.2147/OTT.S67812
5. Berek JS, Kehoe ST, Kumar L, Friedlander M. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynecol Obstet. 2018;143(2):59-78. doi: https://doi.org/10.1002/ijgo.12614
6. Gadducci A, Guarneri V, Peccatori FA, et al. Current strategies for the targeted treatment of high-grade serous epithelial ovarian cancer and relevance of BRCA mu-tational status. Journal of Ovarian Research. 2019;12(9):1-9. doi: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0484-6
7. Chen H, Klein R, Arnold S, et al. Cytologic studies of the fallopian tube in patients undergoing salpingo-oophorectomy. Cancer Cell Int. 2016;16(78):1-8. doi: https://doi.org/10.1186/s12935-016-0354-x
8. Visvanathan K, Shaw P, May BJ, et al. Fallopian Tube Lesions in Women at High Risk for Ovarian Cancer: A Multicenter Study. Cancer Prev Res. 2018;11(11):697-706. doi: https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-18-0009
9. Gershenson D. Low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Annals of Oncology. 2016;27(1):i45-i49. doi: https://doi.org/10.1093/annonc/mdw085
10. Kim J, Coffey DM, Creighton CJ, et al. Highgrade serous ovarian cancer arises from fallopian tube in a mouse model. PNAS. 2012;109(10):3921-6. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1117135109
11. Lisio M-A, Fu L, Goyeneche A, et al. HighGrade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(952):1-33.
doi: https://doi.org/10.3390/ijms20040952
12. Labidi-Galy SI, Papp E, Hallberg D, et al. High grade serous ovarian carcinomas originate in the fallopian tube. Nature communications. 2017;8(1093):1-11. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-017-00962-1
13. Hirst J, Crow J, Godwin A. Ovarian Cancer Genetics: Subtypes and Risk Factors. Ovarian Cancer Genetics: Subtypes and Risk Factors. 2018;3-38. doi: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.72705
14. Lohneis P, Darb-Esfahani S, Dietel M, et al. PDK1 is Expressed in Ovarian Serous Carcinoma and Correlates with Improved Survival in High-grade Tumors. Anticancer research. 2015;35:6329-34.
15. Prat J. Staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2014;124:1-5. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2013.10.001
16. Haniyeh Bashi Zadeh Fakhar, Hakimeh Zali, Mostafa Rezaie-Tavirani, et al. Proteome profiling of low grade serous ovarian cancer. Journal of Ovarian Research. 2019;12(64):1-14.
doi: https://doi.org/10.1186/s13048-019-0535-z
17. Tone AA, Salvador S, Finlayson SJ, et al. The Role of the Fallopian Tube in Ovarian Cancer. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2012;10(5):296-306.
18. Wang Y, Hong S, Mu J, et al. Tubal Origin of (Ovarian) Low-Grade Serous Carcinoma: A Gene Expression Profile Study. Journal of Oncology. 2019;1-9. doi: https://doi.org/10.1155/2019/8659754
Crana Hagmm^a go pegaKmi' 31.10.2019
♦
20/ TOM XXV/1
87
