CC BY
25А.В. Шабунин, А.С. Аметов, М.М. Тавобипов, Е.Ю. Пашкова, А.А. Карпов, А.В. Ланцынова, Э.Н. Венгерова, А.И. Попивцева, В.Б. Румер
Тотальная дуоденопанкреатэктомия:
роль мультидисциплинарного командного подхода
в успешном лечении
ОБЗОРЫ
М.А. Ливзан, Д.С. Бордин, О.В. Гаус, М.А. Лисовский, С.И. Мозговой, А.В. Кононов
Классификация хронического гастрита: исторический экскурс и современное состояние вопроса
О.В. Гаус, М.А. Ливзан, Д.А. Гаврипенко
Факторы риска развития СРК: что необходимо учитывать?
С.М. Захаренко
Полифакториальные эффекты Lactobacillus paracasei DG в регуляции микробно-тканевого комплекса
***
147 Alexey V. Shabunin, Alexandr S. Ametov,
Mikhail M. Tavobilov, Evgeniya Yu. Pashkova, Alexey A. Karpov, Aysa V. Lantsynova, Elina N. Vengerova, Anastasiya I. Polivtseva, Veronica B. Rumer
Total duodenopancreatectomy: the role of a multidisciplinary team approach in successful treatment
REVIEWS
153 Maria A. Livzan, Dmitry S. Bordin, Olga V. Gaus,
Maksim A. Lisovskiy, Sergei I. Mozgovoi, Alexei V. Kononov
Classification of chronic gastritis: historical digression and current state of the issue
159 Olga V. Gaus, Maria A. Livzan, Darya A. Gavrilenko
Risk factors for irritable bowel syndrome
168 Sergey M. Zakharenko
Multifactorial effects of Lactobacillus paracasei DG
in the regulation of the microbial-tissue complex ***
М.В. Путилина 176
Фиксированная комбинация нестероидного противовоспалительного препарата и миорелаксанта как основа рациональной терапии болевых синдромов
А.И. Тарзиманова, А.Ю. Исаева 181
Новые возможности антиаритмической терапии фибрилляции предсердий
Marina V. Putilina
Fixed combination of non-steroidal anti-inflammatory drug and muscle relaxant as the basis for rational therapy of pain syndromes
Aida I. Tarzimanova, Alena Iu. Isaeva
New possibilities of antiarrhythmic therapy of atrial fibrillation
КОНСЕНСУС
CONSENSUS
О.М. Драпкина, А.И. Мартынов, Г.П. Арутюнов, И.Г. Бакулин, М.А. Ливзан, И.В. Маев, И.В. Егоров
Резолюция Форума экспертов «Новые терапевтические горизонты НАЖБП»
186 Oksana M. Drapkina, Anatoly I. Martynov,
Gregory P. Arutyunov, Igor G. Bakulin, Maria A. Livzan, Igor V. Maev, Ilia V. Egorov
Resolution of the Expert Forum "New therapeutic horizons of NAFLD"
ИСТОРИЯ МЕДИЦИНЫ
HISTORY OF MEDICINE
В.И. Бородулин, Е.Н. Банзелюк, А.В. Тополянский
О выборе пути развития отечественной клинической медицины на рубеже XIX-XX столетий и еще раз об основоположниках научной терапии в России. А.А. Остроумов и В.П. Образцов
194 Vladimir I. Borodulin, Egor N. Banzelyuk, Aleksey V. Topolyanskiy
About the choice of the path of development of domestic clinical medicine at the turn of the XIX-XX centuries and once again about the founders of scientific therapy in Russia. A.A. Ostroumov and V.P. Obraztsov
■ ■■ Электронное приложение.
Published online.
| (cc)]by-nc-sa 4.0 ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
Значение повышенной проницаемости кишечника в патогенезе внутренних
А.И. Парфеновн
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Аннотация
В процессе эволюции в желудочно-кишечном тракте сформировалась система барьеров от попадания в кровь бактериальных и пищевых антигенов. Причинами повышенной проницаемости кишечника (ППК) могут быть дисбаланс микробиоты, длительное применение антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, стресс, диета, богатая фруктозой, глюкозой, сахарозой и длинноцепо-чечными жирными кислотами. Появление ППК может иметь первостепенное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Уменьшению ППК способствует диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов, пре- и пробиотики, полифенолы, витамины, короткоцепочечные жирные кислоты, пищевые волокна, глютамин. Установлено, что цитопротектор ребамипид укрепляет барьерную функцию на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, что отражено в практических рекомендациях по его применению при заболеваниях, сопровождающихся ППК. Изучение этого направления будет способствовать появлению новой стратегии лечения внутренних болезней.
Ключевые слова: синдром повышенной проницаемости кишечника, микрофлора, эпителиоциты, межэпителиальные соединения, аутоиммунные заболевания, пробиотики, ребамипид
Для цитирования: Парфенов А.И. Значение повышенной проницаемости кишечника в патогенезе внутренних болезней. Терапевтический архив. 2024;96(2):85-90. DOI: 10.26442/00403660.2024.02.202587 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.
_EDITORIAL ARTICLE
The value of increased intestinal permeability in the pathogenesis of internal diseases
Asfold I. ParfenovH
Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia Abstract
In the process of evolution in the gastrointestinal tract, a system of protection against bacterial and food antigens from getting into the blood was formed. The causes of increased intestinal permeability (IIP) can be microbiota imbalance, use of antibiotics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, stress, diet rich in fructose, glucose, sucrose and long-chain fatty acids. The appearance of IIP may be of paramount importance in the pathogenesis of autoimmune diseases. A diet low in fermentable oligodimonosaccharides and polyols, pre- and probiotics, polyphenols, vitamins, short-chain fatty acids, dietary fiber, glutamine contributes to the reduction of IIP. It has been established that the cytoprotector rebamipide strengthens the barrier function throughout the gastrointestinal tract, which is reflected in practical recommendations for its use in diseases accompanied by IIP. The study of this direction will contribute to the emergence of a new strategy for the treatment of internal diseases.
Keywords: leaky gut syndrome, microflora, epitheliocytes, interepithelial junctions, autoimmune diseases, probiotics, rebamipide
For citation: Parfenov AI. The value of increased intestinal permeability in the pathogenesis of internal diseases. Terapevticheskii Arkhiv (Ter.
Arkh.). 2024;96(2):85-90. DOI: 10.26442/00403660.2024.02.202587
болезней
Введение
Усвоение пищевых веществ в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) связано с опасностью проникновения во внутреннюю среду антигенов и токсинов. Поэтому в процессе эволюции сформировалось несколько уровней защиты. Они включают симбионтную микрофлору, над-эпителиальный слой слизи, эпителиоциты (энтероциты), межэпителиальные соединения (МЭС) и кишечную иммунную систему.
Симбионтная микрофлора
Симбионтная микрофлора располагается на внешней стороне апикальной мембраны эпителиоцитов (мукозная микрофлора - ММФ). Она создает биопленки, выстилающие поверхность слизистой оболочки кишечника (СОК), и предотвращает колонизацию чужих микроорганизмов. Продукты метаболизма ММФ - короткоцепочечные жир-
ные кислоты (КЖК) - служат источником энергии для эпи-телиоцитов. ММФ синтезирует лизоцим, желчные кислоты и конкурирует с чужеродной микробиотой в борьбе за рецепторы и пищевые субстраты [1].
Надэпителиальный слой слизи
Надэпителиальный слой состоит из гликопротеидов, прочно связан с СОК и содержит гибнущие эпителиоциты, секреторный иммуноглобулин (с^) А и лизоцим.
Эпителиоциты
Апикальная поверхность эпителиоцитов (щеточная каемка) образована протоплазматическими выростами -микроворсинками [2]. Они увеличивают площадь поверхности тонкой кишки в 10-20 раз и, помимо барьерной функции, обеспечивают высокую эффективность мембранного пищеварения и всасывания [3].
Информация об авторе / Information about the author
нПарфенов Асфольд Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. отд. HAsfold I. Parfenov. E-mail: [email protected];
патологии кишечника. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9782-4860 ORCID: 0000-0002-9782-4860
Эпителиоциты (энтероциты) дифференцируются в процессе перемещения вдоль ворсинки и спустя 3-6 сут отслаиваются на вершине в зоне экструзии [2, 4].
Внешняя поверхность мембраны эпителиоцитов покрыта гликокаликсом - молекулярным «ситом», разделяющим молекулы по величине и заряду. Гликокаликс является важнейшим компонентом щеточной каемки. Благодаря ему апикальная мембрана недоступна воздействию высокомолекулярных токсичных веществ [5].
Межэпителиальные соединения
Апикальные поверхности эпителиоцитов плотно контактируют между собой посредством МЭС, которые состоят из непрерывных цепочек белковых молекул zonula occludens (ZO, белок плотного соединения), окклюдинов, клаудинов и цингулина. Указанные белки плотных контактов (БПК) «сшивают» мембраны соседних клеток, изолируя их от внешней среды [6]. Динамические структуры БПК легко адаптируются к различным факторам внешней и внутренней среды. На молекулярном уровне они обеспечивают селективный отбор частиц и растворенных веществ для прохождения через МЭС [7].
Целостность межклеточных контактов обеспечивают микроворсинки. Связываясь друг с другом, они стабилизируют внутреннюю поверхность кишки. В эпителиоцитах имеются также циркулярные пояса, состоящие из актина и миозина, которые способны сокращаться и изменять таким образом проницаемость СОК. В норме через полупроницаемый плотный барьер способны проникать молекулы диаметром не более 6-7 нм, то есть электролиты и другие неорганические ионы. При интенсивном водно-электролитном транспорте межклеточные пространства способны расширяться или суживаться. Триггером взаимодействия между клетками является Е-кадгерин, находящийся в зоне МЭС. Изменение последних осуществляют упомянутые выше БПК и циркулярные пояса, состоящие из актиновых филаментов. Регуляция осуществляется с помощью медиаторов - кальмодулина, циклического аденозинмонофосфа-та и фосфоинозитола [4]. На плотность МЭС влияет зону-лин (ZO) - белок, похожий на токсин холерного вибриона, способный увеличивать проницаемость кишечного барьера. Связываясь с рецепторами МЭС, он расширяет межклеточные соединения, повышая тем самым проницаемость кишки. Поэтому концентрация ZO в сыворотке крови и кале может служить лабораторным маркером проницаемости СОК [4-7].
Следующую линию защиты на внешней поверхности щеточной каемки эпителиоцитов составляют иммунная кишечная система, густая сеть капилляров и энзиматиче-ский барьер - молекулярный пищеварительно-транспорт-ный комплекс, расщепляющий олигомеры (в том числе антигены) с последующим всасыванием образующихся мономеров [8].
Кишечная иммунная система
Иммунная система кишечника представлена клетками врожденного и адаптивного иммунитета [39]: межэпителиальными лимфоцитами, скоплениями лимфоидной ткани в тонкой кишке, пейеровыми бляшками, изолированными лимфоидными фолликулами, М-клетками [40], клетками Панета. Клетки Панета представляют собой подтип специализированных эпителиальных клеток, расположенных в криптах тонкой кишки, которые способны секретировать антимикробные продукты. Кишечные М-клетки участвуют в иммунологическом надзоре за СОК, вызывая индукцию
плазматических клеток, секретирующих IgA. М-клетки и клетки Панета обеспечивают первую линию защиты от антигенов и патогенов и способствуют иммунитету хозяина посредством секреции цитокинов и антимикробных продуктов, таких как дефензины [41]. Клетки Панета играют противомикробную роль посредством секреции лизоцима, дефензина и других иммунорегуляторных белков [42, 43]. В пейеровых бляшках происходит индукция IgA-позитив-ных плазматических клеток в ответ на антигены и патогены, а также активируется передача сигналов распознавания иммунными клетками [44].
Энзиматический барьер
Нормальная деятельность пищеварительно-транспорт-ного конвейера, описанная А.М. Уголевым [8], предполагает исключение поступления белковых макромолекул из просвета кишки в кровь. Так, cIgA-антитела образуют с антигенами невсасывающиеся иммунные комплексы, которые в последующем подвергаются расщеплению до аминокислот. При повышенной проницаемости кишечника (ППК) появляется гиперчувствительность к пищевым белкам, приводящая в дальнейшем к аутоиммунным нарушениям.
Синдром ППК
Нарушение кишечного барьера ведет к развитию синдрома ППК, получившего за рубежом название «синдром дырявой кишки» [9, 10].
Причины ППК
Дисбактериоз. Около 90% микробиоты здорового человека составляют протеобактерии Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes. Появление дисбиоза связано с ростом Proteobacteriaphylum, Escherichia, Vibrio, Yersinia, Helicobacter и Salmonella и уменьшением Clostridium IV и XIVa групп, Bacteroides, Bifidobacterium или Faecalibacterium prausnitzii [11]. Дисбаланс микрофлоры ведет к качественному и количественному нарушению ММФ, снижению синтеза КЖК и повреждению МЭС [12].
Антибиотики. Длительное применение антибиотиков, особенно макролидов, приводит к уменьшению численности актинобактерий и увеличению количества бактероидов и протеобактерий [13]. Клинические проявления антибиотикоассоциированного нарушения микробиома кишечника характеризуются гиперсекрецией воды, электролитов и белка в просвет кишки и другими симптомами, свойственными ППК [14].
Другие лекарства. Известно, что кортикостерон уменьшает плотность МЭС и вызывает транслокацию бактерий в печень и селезенку у экспериментальных животных при стрессе [15]. Ключевую роль в этом процессе играет корти-котропин-рилизинг-фактор - полипептид, контролирующий гормональные, симпатические и поведенческие реакции на стрессы. Клинические исследования подтверждают участие кортизола в патогенезе ППК при стрессе [16]. ППК вызывают также нестероидные противовоспалительные препараты [17] и ингибиторы протонной помпы [18].
Пищевые продукты. Питание оказывает доминирующее влияние на целостность кишечного барьера. Длинно-цепочечные жирные кислоты, фруктоза, глюкоза, сахароза снижают плотность МЭС, повышают их проницаемость и способствуют формированию синдрома ППК [19]. Подтверждением служит значительная распространенность заболеваний, связанных с ППК, в странах, где преобладает диета, богатая жирами и рафинированными углеводами [20].
В то же время некоторые олигосахариды, содержащиеся в пищевых волокнах (ПВ), уменьшают проницаемость, поддерживая рост полезной ММФ [19]. Образующиеся при ферментации ПВ бутират, пропионат и другие КЖК являются ключевыми факторами в укреплении барьерной функции кишечника [21]. Полезная диета должна содержать больше ПВ и меньше продуктов, богатых сахаром, фруктозой и жирами, содержащими а-линоленовую кислоту [19].
Болезни, связанные с ППК
Повреждение барьерной функции ЖКТ может иметь первостепенное значение в патогенезе аутоиммунных и иммуновоспалительных заболеваний. К ним относится значительная часть болезней кишечника, печени, сахарный диабет (СД), ожирение и др. [21].
Синдром раздраженного кишечника
В настоящее время патогенез синдрома раздраженного кишечника (СРК) связывают с повышением проницаемости эпителиального барьера, причиной которого является субклиническое воспаление толстой кишки, нарушающее экспрессию БПК окклюдина, клаудина-1 и ZO-1, участвующих в обеспечении МЭС [22]. C. Martínez и соавт. обнаружили у больных с СРК c диареей связь микроповреждений СОК с упомянутыми выше БПК эпителия, активностью тучных клеток и проницаемостью кишки [23]. Связь патогенеза СРК с ППК подтверждают и другие авторы [24].
Болезнь Крона и язвенный колит
У пациентов с активной фазой язвенного колита в СОК снижен уровень клаудина-1, 4, 7 и окклюдина, но повышен уровень клаудина-2. При болезни Крона снижены уровни клаудина-3, 5 и 8, а уровень клаудина-2 повышен [25]. Тем не менее остается неясным вопрос, являются ли изменения плотных контактов у больных с воспалительными заболеваниями кишечника генетически детерминированными или появляются в процессе формирования воспаления [26].
Ожирение
Связь ожирения с ППК доказана в эксперименте на мышах. В отличие от диких особей, у животных с генетическим ожирением повышен уровень эндотоксинов плазмы и провоспалительных цитокинов - в-интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ-6, интерферона у и фактора некроза опухоли а (TNF-а), характерных для ППК [27]. Ожирение, вызванное высоким содержанием жиров в диете, объясняется популя-ционными изменениями кишечных бактерий, обусловленными снижением генов, ответственных за экспрессию БПК (ZO-1 и окклюдина) [27].
Неалкогольная жировая болезнь печени
и неалкогольный стеатогепатит
Изменения в составе кишечной микробиоты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени вызывают повышение липополисахаридов, провоспалительных ци-токинов в плазме, способствующее ППК [28]. В конечном итоге ППК у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом объясняется повышением ZO-1 в криптах СОК, избыточным ростом бактерий в тонкой кишке и нарушением целостностности МЭС [26].
Хроническая сердечная недостаточность
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью проницаемость тонкой кишки увеличена на 35% по
данным теста с лактулозой и маннитом, а толстой кишки -на 210% при использовании теста с сукралозой [29]. Повышение проницаемости авторы объясняют тяжестью заболевания, застоем крови, большим количеством патогенных бактерий в ЖКТ (Campylobacter, Salmonella, Candida), повышением уровня эндотоксинов, воспалительных цитокинов TNF, растворимого рецептора sTNF-R1 и С-реактивного белка в сыворотке крови. Изменение барьерной функции кишечника у пациентов с хронической сердечной недостаточностью может индуцировать транслокацию бактерий, запустить выработку провоспалительных цитокинов и тем самым способствовать ухудшению сердечной функции [29].
Целиакия
У пациентов с целиакией глиадин, присутствующий в злаках, проникает через эпителий тонкой кишки, вызывает выработку провоспалительных цитокинов, повышение ZO, расширение МЭС и ППК [30].
С.В. Быкова и соавт. исследовали проницаемость тонкой кишки у 71 больного целиакией. В качестве маркера использовали ZO и I-FABP (белок, связывающий жирные кислоты - Fatty-Acid-Binding Protein), отражающий степень повреждения энтероцитов. Авторы установили повышение концентрации ZO в кале по мере нарастания атрофии ворсинок, что указывало на нарушение функции МЭС. Исследование также показало повышение I-FABP в сыворотке крови больных в среднем до 725 пг/мл, в то время как в контрольной группе данный показатель - 263 пг/мл; р<0,0001. Обращало на себя внимание повышение уровня ZO и I-FABP по мере нарастания атрофии ворсинок, которое не достигало нормальных значений даже при строгом соблюдении аглютеновой диеты [31]. Таким образом, установленная авторами ППК у пациентов с целиакией сохранялась даже при восстановлении СОК.
Сахарный диабет 1-го типа
Q. Mu и соавт. установили, что у больных СД 1 повышен уровень ZO в кале и нарушена барьерная функция кишечника. По данным авторов, ППК выявлялась у пациентов еще до начала заболевания и сочеталась с микробной транслокацией [32].
Способы укрепления барьерной функции кишечника
Диета с низким содержанием ферментируемых
олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов
Е.В. Бауло и соавт. обнаружили, что диета с низким содержанием ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов способствует восстановлению активности диса-харидаз и ремиссии симптомов, связанных с нарушением мембранного пищеварения [33]. Положительный эффект объясняется снижением нагрузки на мембранные ферменты СОК, осуществляющих гидролиз короткоцепочечных углеводов и предупреждающих появление избыточного бактериального роста, ППК и связанных с ними секреторной диареи, метеоризма и болей в животе [34].
Пробиотики
Пробиотики - живые микроорганизмы, благотворно влияющие на здоровье человека. Доказано, что Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces могут участвовать в восстановлении барьерной функции кишечника [35], Lactobacillus plantarum MB452 увеличивают экспрессию генов МЭС в клетках Caco-2, а Lactobacillus rhamnosus GG пролонгируют выживание эпителиальных клеток [36]. Пробиотики следую-
щего поколения (Akkermansia, Bacteroides и Faecalibacterium) могут действовать как целевые и индивидуальные адъюван-ты в борьбе с хроническими заболеваниями [37].
Пробиотики уменьшают проницаемость кишки путем укрепления МЭС с помощью бутирата [38] и подавления провоспалительных цитокинов TNF-a и ИЛ-6 [39].
Bifidobacterim infantis обеспечивают распределение кла-удина-4 в апикальной мембране эпителия кишечника и индуцируют белок FOXP3 и ИЛ-10 в Т-лимфоцитах, ингиби-руют продукцию ИЛ-8 в незрелых энтероцитах [40].
Кишечная палочка Nissle 1917 повышает экспрессию мРНК, БПК (ZO-1, ZO-2 и клаудина-14) в клетках кишечного эпителия Caco-2 [41] и способствует поддержанию ремиссии у пациентов с язвенным колитом [42].
Лактобациллы повышают экспрессию и секрецию гли-канов, содержащихся в надэпителиальной слизи [43]. Еще одним положительным влиянием некоторых пробиотиков на эпителий является увеличение экспрессии и секреции дефензинов. Дефензины-a, экспрессируемые клетками Панета, и дефензины-ß, экспрессируемые клетками СОК, подавляют рост бактерий, грибков и некоторых вирусов, предотвращают попадание их в эпителий и тем самым способствуют целостности барьера [21].
Пробиотики повышают в собственной пластинке численность плазматических клеток, продуцирующих IgA, и способствуют продукции cIgA в СОК [44].
Пребиотики
Пребиотики - ингредиенты симбионтной кишечной микробиоты, состоящие из фруктоолигосахаридов и га-лактоолигосахаридов, ферментируемых кишечными бактериями в КЖК [45]. Так, Eubacterium rectale, Clostridium coccoides и Roseburia продуцируют бутират, который обеспечивает энергией синтез колоноцитов, участвует в продукции надэпителиального слоя слизи и поддержании иммунного гомеостаза [46].
Эти и другие свойства пре- и пробиотиков открывают новые возможности терапии синдрома ППК [47].
Полифенолы
Полифенолы - органические соединения, входящие в состав большинства растений, обладают антиоксидантны-ми свойствами. В ряде экспериментальных работ показано, что полифенолы укрепляют целостность МЭС, увеличивают секрецию слизи и уменьшают проницаемость кишечного барьера. Так, берберин и куркумин участвуют в регуляции клаудинов, окклюдина и ZO-1 в клетках Caco-2 [48, 49]. Поэтому диета, богатая берберином и куркумином, может оказаться полезной при ожирении, СД 2 и других заболеваниях, ассоциированных с ППК.
Витамины
Витамины A и D укрепляют МЭС, повышая функции БПК ZO-1, окклюдина и клаудинов, улучшают состав микробиоты и функцию иммунной системы кишечника [50, 51].
Пищевые волокна и короткоцепочечные
жирные кислоты
Bifidobacterium и Lactobacillus ферментируют ПВ и производят КЖК - бутират, пропионат, ацетат, а также подавляют рост патогенных бактерий. КЖК обеспечивают энергией целостность эпителиального слоя кишечника, регуляцию парацеллюлярной проницаемости и МЭС [52].
Бутират участвует в укреплении МЭС и может найти применение в лечении болезней кишечника [53], так как
доказано его участие в регуляции экспрессии муцина бокаловидными клеткам СОК, модуляции хемотаксиса клеток иммунной системы [54].
Глютамин
Эта аминокислота имеет решающее значение в регуляции экспрессии БПК и обеспечении защиты от проникновения патогенов, аллергенов и токсинов. K. Balasubramanian и соавт. сообщили, что добавление глютамина уменьшает риск формирования фиброза кишки у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника [55]. J. Wang и соавт. установили, что глютамин в сочетании с пробиотиками уменьшает проницаемость СОК, снижает уровень кишечного эндотоксина, устраняет механическое повреждение кишечного барьера и уменьшает транслокацию кишечных бактерий [56].
Лекарственные препараты
Метформин
Недавно установлено, что метформин, используемый в качестве перорального средства лечения СД 2, укрепляет барьерную функцию кишечника, так как увеличивает экспрессию окклюдина и клаудина-1 [57, 58], а также синтез муцина бокаловидными клетками СОК [59, 60].
Ребамипид
Y. Yasuda-Onozawa и соавт. изучили в эксперименте влияние цитопротектора ребамипида на синтез муцина бокаловидными клетками СОК. Результаты показали, что ре-бамипид значительно увеличивает секрецию муцина, что подтвердило его цитопротективное влияние на ЖКТ [61]. В последующие годы цитопротективное влияние ребами-пида на СОК подтверждено многими авторами [62], в том числе и нами [63], и нашло отражение в практических рекомендациях по его применению при заболеваниях, сопровождающихся нарушением барьерной функции ЖКТ [64].
Заключение
ППК приводит к попаданию токсичных веществ в кровь и дисфункции органов и систем. Терапия синдрома ППК должна включать:
а) уменьшение в диете продуктов, повышающих проницаемость кишечника, т.е. жиров и сахаров;
б) расширение рациона продуктами, укрепляющими эпителиальный барьер и иммунную систему кишечника. К ним относятся пробиотики, пребиотики, КЖК, глютамин, полифенолы, витамины и ПВ;
в) применение ребамипида, обладающего способностью укреплять барьерную функцию ЖКТ.
Изучение этого направления будет способствовать развитию новой стратегии лечения внутренних болезней.
Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.
Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.
Author's contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.
Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Список сокращений
БПК - белки плотных контактов ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИЛ - интерлейкин
КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты ММФ - мукозная микрофлора МЭС - межэпителиальные соединения ПВ - пищевые волокна
ППК - повышенная проницаемость кишечника СД - сахарный диабет
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Рыбальченко О.В., Бондаренко В.М. Образование биопленок симбионтными представителями микробиоты кишечника как форма существования бактерий. Вестник СПбГУ. Cерия 11. Медицина. 2013;11(1):179-86 [Rybalchenko OV, Bondarenko VM. Biofilm formation by symbiotic representatives of intestinal microbiota as a form of bacteria. Vestnik of Saint-Petersburg University. Series 11. Medicine. 2013;11(1):179-86 (in Russian)].
2. Crawley SW, Mooseker MS, Tyska MJ. Shaping the intestinal brush border. J Cell Biol. 2014;207(4):441-51. D0I:10.1083/jcb.201407015
3. Ensari A, Marsh MN. Exploring the villus. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018;11(3):181-90.
4. Coch RA, Leube RE. Intermediate Filaments and Polarization in the Intestinal Epithelium. Cells. 2016;5(3):32. D0I:10.3390/cells5030032
5. Pardo-Camacho C, Ganda Mall JP, Martinez C, et al. Mucosal Plasma Cell Activation and Proximity to Nerve Fibres Are Associated with Glycocalyx Reduction in Diarrhoea-Predominant Irritable Bowel Syndrome: Jejunal Barrier Alterations Underlying Clinical Manifestations. Cells. 2022;11(13):2046. D0I:10.3390/cells11132046
6. Konig J, Wells J, Cani PD, et al. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin Transl Gastroenterol. 2016;7(10):e196. D0I:10.1038/ctg.2016.54
7. Oshima T, Miwa H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases. J Gastroenterol. 2016;51(8):768-78. D0I:10.1007/s00535-016-1207-z
8. Уголев А.М. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций: элементы современного функционализма. Л.: Наука, 1985 [Ugolev AM. Evoliutsiia pishchevareniia i printsipy evoliutsii funktsii: elementy sovremennogo funktsionalizma. Leningrad: Nauka, 1985 (in Russian)].
9. Camilleri M.Leaky gut: mechanisms,measurement and clinical implications in humans. Gut. 2019;68(8):1516-26. D0I:10.1136/gutjnl-2019-318427
10. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н., и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758 [Simanenkov VI, Maev IV, Tkacheva 0N, et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention.2021;20(1):2758 (in Russian)]. D0I:10.15829/1728-8800-2021-2758
11. Carding S, Verbeke K, Vipond DT, et al. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis. 2015;26:26191. D0I:10.3402/mehd.v26.26191
12. Cappello F, Rappa F, Canepa F, et al. Probiotics can cure oral aphthous-like ulcers in inflammatory bowel disease patients: A review of the literature and a working hypothesis. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5026. D0I:10.3390/ijms20205026
13. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Кулагина М.Г., Бродов Л.Е. Острые кишечные инфекции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012 [Iushchuk ND, Martynov IuV, Kulagina MG, Brodov LE. 0strye kishechnye infektsii. Moscow: GE0TAR-Media, 2012 (in Russian)].
14. Mekonnen SA, Merenstein D, Fraser CM, Marco ML. Molecular mechanisms of probiotic prevention of antibiotic-associated diarrhea. Curr Opin Biotechnol. 2020;61:226-34. D0I:10.1016/j .copbio.2020.01.005
15. Karl JP, Margolis LM, Madslien EH, et al. Changes in intestinal microbiota composition and metabolism coincide with increased intestinal permeability in young adults under prolonged physiological stress. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2017;312(6):G559-71. D0I:10.1152/ajpgi.00066.2017
СОК - слизистая оболочка кишечника СРК - синдром раздраженного кишечника cIg - секреторный иммуноглобулин
FODMAP - fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols
I-FABP (Fatty-Acid-Binding Protein) - белок, связывающий жирные кислоты
TNF - фактор некроза опухоли ZO (zonula occludens) - зонулин
16. Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, et al. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015;9:392. D01:10.3389/fncel.2015.00392
17. Tai FWD, McAlindon ME. NSAIDs and the small bowel. Curr Opin Gastroenterol. 2018;34(3):175-82. D0I:10.1097/M0G.0000000000000427
18. Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Intestinal Barrier in Human Health and Disease. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(23):12836. D0I:10.3390/ijerph182312836
19. Binienda A, Twardowska A, Makaro A, Salaga M. Dietary Carbohydrates and Lipids in the Pathogenesis of Leaky Gut Syndrome: An Overview. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8368. D0I:10.3390/ijms21218368
20. Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, et al. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY(3-36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, 0besity, and After RYGB. Physiol Rev. 2017;97(1):411-63. D0I:10.1152/physrev.00031.2014
21. Aleman RS, Moncada M, Aryana KJ. Leaky Gut and the Ingredients That Help Treat It: A Review. Molecules. 2023;28(2):619. D0I:10.3390/molecules28020619
22. Bertiaux-Vandaäle N, Youmba SB, Belmonte L, et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. Am J Gastroenterol. 2011;106(12):2165-73. D0I:10.1038/ajg.2011.257
23. Martinez C, Vicario M, Ramos L, et al. The jejunum of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome shows molecular alterations in the tight junction signaling pathway that are associated with mucosal pathobiology and clinical manifestations. Am J Gastroenterol. 2012;107(5):736-46. D0I:10.1038/ajg.2011.472
24. Fasano A. Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(10):1096-100. D0I:10.1016/j.cgh.2012.08.012
25. Hering NA, Fromm M, Schulzke JD. Determinants of colonic barrier function in inflammatory bowel disease and potential therapeutics. J Physiol. 2012;590(5):1035-44. D0I:10.1113/jphysiol.2011.224568
26. Lee B, Moon KM, Kim CY. Tight Junction in the Intestinal Epithelium: Its Association with Diseases and Regulation by Phytochemicals. J Immunol Res. 2018;2018:2645465. D0I:10.1155/2018/2645465
27. Lee JY, Wasinger VC, Yau YY, et al. Molecular Pathophysiology of Epithelial Barrier Dysfunction in Inflammatory Bowel Diseases. Proteomes. 2018;6(2):17. D0I:10.3390/proteomes6020017
28. Miele L, Valenza V, La Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49(6):1877-87. D0I:10.1002/hep.22848
29. Pasini E, Aquilani R, Testa C, et al. Pathogenic Gut Flora in Patients With Chronic Heart Failure. JACC Heart Fail. 2016;4(3):220-7. D0I:10.1016/j.jchf.2015.10.009
30. Fasano A. All disease begins in the (leaky) gut: role of zonulin-mediated gut permeability in the pathogenesis of some chronic inflammatory diseases. F1000Res. 2020;9:F1000 Faculty Rev-69. D0I:10.12688/f1000research.20510.1
31. Быкова С.В., Сабельникова Е.А., Новиков А.А., и др. Зонулин и I-FABP - маркеры повреждения энтероцитов при целиакии. Терапевтический архив. 2022;94(4):511-6 [Bykova SV, Sabelnikova EA, Novikov AA, et al. Zonulin and I-FABP are markers of enterocyte damage in celiac disease. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(4):511-6 (in Russian)]. D0I:10.26442/00403660.2022.04.201480
